а) Пременопауза. Пременопауза — период прогрессирующего снижения гормональной функции яичников у женщин репродуктивного возраста, от регулярных менструальных циклов до последней менструации, старения яичников и т.д. С достижениями медицины средняя продолжительность жизни возросла, и большинство здоровых женщин теперь могут рассчитывать на то, что в период менопаузы проживут не менее 1/3 своей жизни.
Средняя продолжительность жизни женщин в 2014 г. составила ~81 год (Arias, 2019). К 2050 г. ~47 млн женщин будут в возрасте от 45 до 64 лет (Census Bureau U.S., 2017). Важно отметить, что в периоды пременопаузы и постменопаузы возникают вопросы, связанные с качеством жизни, профилактикой и лечением заболеваний.
б) Определения. Менопауза — период длительностью 1 год с момента последней менструации. Постменопауза наступает после этого момента. Средний возраст женщин, переживающих последний менструальный период — пременопаузу, составляет 51,5 года, но прекращение менструации от недостаточности яичников может произойти в любом возрасте.
Прекращение менструации <40 лет, называемое преждевременной недостаточностью яичников, связано с повышенным уровнем ФСГ, его референсные значения описаны в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше). Менопаузальный переход, часто называемый пременопаузой или климактерическим, относится к поздним репродуктивным годам, обычно от 40 до 50 лет (Harlow, 2012; Santoro, 2005).
Характерно, что перименопауза начинается с нарушения менструального цикла и длится до 1 года после постоянного прекращения менструации. Это репродуктивное старение, с потерей фолликулярной активности яичников, развивается в широком возрастном диапазоне (от 42 до 58 лет). В ходе многоэтнического исследования женщин Study of Women Across the Nation (SWAN) было выявлено, что средний возраст начала перименопаузы составляет 47 лет, а ее продолжительность — от 4 до 8 лет.
Период перименопаузы длился дольше у женщин с более ранним началом перехода и у курящих (Paramsothy, 2017).
Поскольку хронологический возраст является недостоверным показателем, была предложена классификация стадий репродуктивного старения. Первая классификация разработана в 2001 г. и обновлена в 2012 г. на семинаре «Стадии репродуктивного старения женщины +10» (STRAW, Stages of Reproductive Aging Workshop — классификация стадий репродуктивного старения) (Harlow, 2012). Критерии стадий являются ориентировочными.
Напр., женщина может проходить не все стадии или последовательность стадий м.б. другой. Кроме того, стадии могут начинаться в различном возрасте и иметь разную продолжительность.
В системе STRAW основным ориентиром является последняя самостоятельная менструация (рис. 1). До последней менструации выделяют пять этапов. Еще два этапа следуют после. Стадия +1а — первый год после последней менструации, стадия +1b — период со 2-го по 5-й год постменопаузы, а стадия +2 относится к последующим более поздним годам периода постменопаузы, когда уровень эстрогена продолжает снижаться.
Рисунок 1. Стадии репродуктивного старения: Δ — изменение; АМГ — антимюллеров гормон; АФ — число антральных фолликулов
P.S. * КР М3 РФ «Менопауза и климактерическое состояние у женщины», 2021 г.
в) Факторы влияния. Хирургические вмешательства, экологические и генетические факторы могут оказать влияние на овариальное старение. Курение приближает возраст менопаузы на ~2 года (Gold, 2001; Paramsothy, 2017). XT, лучевая терапия ОМТ, гистерэктомия, хирургия яичников и аутоиммунные заболевания также могут привести к наступлению менопаузы в более раннем возрасте.
В период перименопаузы колебания уровня женских репродуктивных гормонов приводят к физическим и психологическим симптомам (табл. 1) (Dennerstein, 1993; Santoro, 2016а). Диета, физические упражнения, репродуктивный анамнез, социально-экономический статус, ИМТ, настроение, климат и индивидуальные или культурные особенности могут объяснить разнообразие симптомов (O'Neil, 2011).
г) Физиологические изменения:
1. Яичник. Физиол. изменения, наблюдаемые при перименопаузе, связаны с истощением существующего резерва фолликулов яичников и прекращением выработки репродуктивных гормонов. Старение яичников — процесс, который начинается в утробе матери. С рождения примордиальные фолликулы непрерывно активируются, созревают, а затем регрессируют. Развитие фолликулов продолжается постоянно и не зависит от стимуляции гипофиза.
Более быстрое истощение фолликулов яичников происходит начиная с 30 и до 40 лет и продолжается до того момента, когда яичник практически лишен фолликулов (рис. 2, 3). Процесс истощения фолликулярного запаса, не зависящий от менструального цикла, является основной причиной, которая приводит к потере активности яичников и к менопаузе. В одном исследовании провели количественное гист. исследование эндометрия и яичников женщин в возрасте от 44 до 55 лет в период перименопаузы, прошедших гистерэктомию по доброкачественным показаниям (Richardson, 1987).
Рисунок 2. Трансвагинальное ультразвуковое исследование яичника в пред- и постменопаузе: А — в целом яичники в период пременопаузы имеют больший объем и содержат множественные мелкие гипоэхогенные фолликулы, гладкостенные кисты; В — для сравнения: яичники в период постменопаузы имеют меньший объем и лишены фолликулярных структур
Рисунок 3. Микроскопические различия между репродуктивным яичником и яичником в период менопаузы: А — репродуктивный период яичника. Обратите внимание на преобладание примордиальных фолликулов; В — изображение примордиальных фолликулов высокой четкости; С — в менопаузальном яичнике видно обилие атрезированных фолликулов и персистирующих атретических тел
Женщины с регулярным менструальным циклом имели в среднем 1700 фолликулов в яичнике, тогда как у женщин с нерегулярным циклом было в среднем 180 фолликулов.
- Овариальный резерв. Во время перименопаузы сокращающийся запас фолликулов приводит к низкому уровню ингибина В, АМГ, а также к небольшому количеству антральных фолликулов, выявленных при УЗИ. Тем не менее ни один из этих ДК не является эффективным инструментом для диагностики менопаузы. При этом уровень АМГ — наиболее подходящий метод оценки овариального резерва у женщин с бесплодием (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2019b).
АМГ представляет собой гликопротеин, выделяемый фолликулами яичника, и косвенно отражает овариальный резерв. Концентрация АМГ не изменяется в течение цикла у женщин репродуктивного возраста и коррелирует с количеством антральных фолликулов в ранней фазе. Уровень АМГ заметно и постепенно снижается в период перименопаузы (Hale, 2007; Kushnir, 2017). Примерно за 5 лет до наступления менопаузы его уровень часто сильно снижается или даже не определяется (Bertone-Johnson, 2018; Broer, 2014).
2. Гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система. Низкий овариальный резерв приводит к характерным изменениям в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе. В репродуктивный период ГнРГ синтезируется в преоп-тических ядрах гипоталамуса. Поступая в гипофиз, он связывается с рецепторами ГнРГ, что приводит к увеличению продукции ЛГ и высвобождению ФСГ. Гонадотропины, в свою очередь, стимулируют выработку яичниками эстрогена, прогестерона и ингибина В.
Эстроген и прогестерон оказывают положительную и отрицательную обратную связь на выработку гонадотропина гипофизом, а также на амплитуду и частоту высвобождения ГнРГ. Ингибин, вырабатываемый клетками гранулозы, также играет решающую роль в снижении продукции ФСГ из гипофиза. Эта строго регулируемая эндокринная система приводит к регулярным, овуляторным менструальным циклам.
В начале перименопаузы (стадия 2-я), обычно >40 лет, уровень ФСГ несколько повышается, стимулируя рост фолликулов, что повышает общий уровень эстрогена (Jain, 2005; Klein, 1996). Этот рост ФСГ объясняется снижением секреции ингибина В яичниками, а не уменьшением выработки эстрадиола (E2). У женщин в перименопаузе производство эстрадиола колеблется в зависимости от уровня ФСГ и может достигать концентраций даже выше, чем у женщин в возрасте <35 лет.
Как правило, уровень эстрадиола значительно не падает до конца перименопаузы. Несмотря на продолжающиеся регулярные менструации, уровень прогестерона во время ранней перименопаузы ниже, чем у женщин среднего репродуктивного возраста (Santoro, 2016а). Уровень тестостерона значительно не изменяется в период перименопаузы. Тем не менее продукция глобулина, связывающего половые гормоны, снижается после менопаузы и может привести к относительно более высоким уровням эстрогена и тестостерона.
В конце перименопаузы у женщин наблюдаются нарушение фолликулогенеза и более высокие показатели ановуляции по сравнению с женщинами в среднем репродуктивном возрасте. Кроме того, в этот период уменьшение фолликулярного запаса яичников ускоряется, пока в итоге в конце перименопаузы запас фолликулов не будет истощен совсем. Эти изменения, включая ранее описанное повышение уровня ФСГ, отражают снижение способности фолликулов к секреции ингибина В (Reyes, 1977; Santoro, 1996).
На стадии + 1а, в первый год после последней менструации, производство прогестерона яичниками прекращается. Уровень эстрогена колеблется и постепенно снижается. При недостаточности яичников в период менопаузы (стадия + 1b) продуцирование стероидных гормонов яичников прекращается, снижается ингибирующее влияние эстрогенов на гипоталамо-гипофизарную систему по механизму обратной связи. В результате ГнРГ высвобождается с высокой частотой и амплитудой. В свою очередь, уровень ФСГ и ЛГ становится в 4 раза выше, чем в репродуктивный период (Klein, 1996).
На стадии +2, которая отражает поздний период постменопаузы, превращение андрогенов в эстрогены происходит преимущественно в жировой ткани.
3. Эндометрий. Гист. изменения в эндометрии непосредственно отражают уровень общего эстрогена и прогестерона и, т.о., могут резко измениться в зависимости от стадии перименопаузы. Во время раннего периода перименопаузы эндометрий может отражать овуляторные циклы, которые превалируют в течение этого времени. На более поздних стадиях перименопаузы, когда ановуляция является обычным явлением, эндометрий оказывает эстрогенное действие без прогестерона.
Соответственно, пролиферативные изменения эндометрия часто обнаруживаются при исследовании образцов биопсии эндометрия. После менопаузы эндометрий атрофируется из-за отсутствия стимуляции эстрогена.
4. Нарушения менструального цикла. Физиол. изменения, описанные в предыдущих разделах статьи, приводят к нерегулярным менструациям и, наконец, к аменорее (см. рис. 1). В ранний период перименопаузы (стадия 2-я) менструальные циклы женщины остаются регулярными, но продолжительность цикла может меняться на >7 сут, или женщина может заметить, что менструация не наступила. Как правило, продолжительность цикла становится короче.
Поздняя фаза перименопаузы (стадия 1-я) характеризуется отсутствием >2 менструальных циклов и, по крайней мере, одним межменструальным интервалом ≥60 сут. из-за нарастания темпов ановуляции. Уровень эстрогена снижается во время ановуляторного цикла. Наиболее серьезные гормональные изменения происходят в течение этого времени, и клинические проявления усиливаются при длительной аменорее (Santoro, 2016а).
Многие женщины в возрасте >40 лет не считают себя способными к деторождению и прекращают контрацепцию, но все равно имеют случайные овуляционные циклы в этот период. Женщина может прекратить контрацепцию в возрасте 55 лет. Некоторые женщины >55 лет все еще могут иметь менструации. Тем не менее овуляция происходит редко, яйцеклетки низкого качества и редко являются жизнеспособными (Gebbie, 2010).
Во время перименопаузы распространенными явлениями служат аномальные маточные кровотечения, и в 1981 г. Treloar обнаружил, что нерегулярные менструации наблюдаются у >50% всех обследованных женщин. В 2014 г. Paramsothy сообщил, что причиной 14% всех госпитализаций в период с 1998 по 2005 г. среди женщин в возрасте от 45 до 54 лет было аномальное маточное кровотечение. Ановуляция является наиболее распространенной причиной маточных кровотечений в период перименопаузы.
Однако поскольку этот временной интервал до менопаузы характеризуется относительно высоким уровнем эстрогена и относительно низкой выработкой прогестерона, женщины в перименопаузе имеют более высокий риск развития гиперплазии эндометрия или карциномы. Также более распространенными становятся симптомы, связанные с эстрогензависимой патологией, включая полипы эндометрия, лейомиому матки и аденомиоз.
У всех женщин, независимо от менопаузального статуса, необходимо определить этиологию аномальных маточных кровотечений, как описано в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше). Как отмечалось ранее, у любой женщины в перименопаузе с аномальными маточными кровотечениями необходимо исключить рак эндометрия. Общая распространенность рака эндометрия составляет 0,1% среди этой группы женщин в год. Однако у женщин с аномальными маточными кровотечениями в перименопаузе риск возрастает до 10% (Lidor, 1986). Т.о., для исключения рака проводится биопсия эндометрия.
Хотя рак эндометрия является самым тяжелым заболеванием в данном случае, биопсия эндометрия часто помогает выявить доброкачественные образования эндометрия, которые появляются из-за действия эстрогена без прогестерона. У женщин в пременопаузе это является результатом ановуляции. У женщин в постменопаузе обычно происходит экстрагонадный синтез эндогенного эстрогена. Это происходит вследствие увеличения трансформации андрогенов надпочечников в эстроген с помощью фермента ароматазы из жировой ткани.
Кроме того, более низкий уровень глобулина, связывающего половые гормоны, приводит к более высокому уровню свободного и, следовательно, биодоступного эстрогена (Моеп, 2004). Реже введение свободного эстрогена или эстрогенпродуцирующая опухоль яичников также могут привести к подобным эффектам у женщин в постменопаузе.
5. Уровень стероидов надпочечников. С возрастом выработка надпочечниками ДГЭА-С снижается. У женщин в возрасте от 20 до 30 лет концентрация ДГЭА-С достигает пика при среднем уровне 6,2 мкмоль/л, а затем неуклонно снижается. У женщин в возрасте от 70 до 80 лет уровень ДГЭА-С снижается на 74% до уровня 1,6 мкмоль/л. Уровни др. гормонов надпочечников также с возрастом снижаются (Burger, 2000; Labrie, 1997). Уровни андростендиона и прегненолона также снижаются.
Яичники способствуют выработке этих гормонов в репродуктивном периоде, но после менопаузы только надпочечники продолжают синтез этих гормонов.
Burger и соавт. в 2000 г. обследовали 172 женщины в период перименопаузы в рамках проекта «Здоровье женщин среднего возраста в Мельбурне». Анализируя уровень гормонов у этих женщин, они не наблюдали никакой связи между последним менструальным циклом женщины и снижением уровня ДГЭА-С. С возрастом, независимо от менопаузального статуса, уровень ДГЭА-С снижался.
6. Центральная терморегуляция. Из многих симптомов менопаузы, которые могут повлиять на качество жизни, наиболее частыми являются те, которые связаны с нарушением терморегуляции. Kronenberg в 1990 г. сгруппировал все опубликованные эпидемиологические исследования и определил, что вазомоторные нарушения (симптомы), также называемые приливами, приливами жара и ночной потливостью, развивались у 11-60% женщин во время перименопаузы. В Массачусетском исследовании женского здоровья заболеваемость возросла с 10% в период пременопаузы до 50% после прекращения менструации (McKinlay, 1992).
Приливы начинаются в среднем за 2 года до последнего менструального цикла, и 85% женщин, которые испытывают их, будут продолжать испытывать их в течение более 1 года. Из этих женщин от 25 до 50% будут испытывать приливы в течение 5 лет и >15% могут испытывать их >15 лет (Kronenberg, 1990). По данным последних исследований продолжительности симптомов менопаузы, женщины могут испытывать приливы в среднем в течение 7 лет. Афроамер. женщины переживают самую большую продолжительность (10 лет) по сравнению с латиноамериканками (9 лет), белыми (7 лет) и азиатками (5 лет) (Avis, 2015).
В исследовании SWAN были выявлены четыре варианта развития начала и продолжительности приливов: раннее начало, позднее начало, низкая частота и высокая частота. У пациенток с ранней манифестацией и высокой частотой проявлений начало приливов наблюдалось до последней менструации и длилось до 14 лет (продолжительность периода наблюдения) (Tepper, 2016).
- Вазомоторные симптомы. Терморегуляторные и ССС-изменения, которые сопровождают прилив жара, хорошо изучены. Продолжительность прилива жара обычно составляет от 1 до 5 мин, а температура кожи повышается из-за периферической вазодилатации (Kronenberg, 1990). Это изменение особенно заметно в пальцах рук и ног, где температура кожи может повыситься на 10-15 °C. Большинство женщин чувствуют внезапное ощущение жара в верхней половине туловища и голове. Потоотделение начинается преимущественно в верхней части тела, и оно соответствует времени увеличения проводимости кожи (рис. 4).
Рисунок 4. Физиологические изменения во время прилива (средние значения): А — температура тела; В — дыхательный коэффициент; С — температура кожи; D — электрическая активность кожи груди. Время 0 — это начало реакции электрической активности кожи грудной клетки
В 90% случаев приливов у женщин наблюдается потливость (Freedman, 2001).
Во время приливов отмечается повышение АД как в период бодрствования, так и во сне (Gerber, 2007). ЧСС повышается на 7-15 в минуту примерно в то же время, что и периферическая вазодилатация и потливость. ЧСС и усиление кожного кровотока обычно достигают пика в течение 3 мин после начала прилива. Одновременно с потливостью и периферической вазодилатацией скорость обмена в-в также значительно повышается. Приливы жара также могут сопровождаться сердцебиением, тревогой, раздражительностью и паникой.
Начиная с 5 до 9 мин после начала прилива, ТТ снижается от 0,1 до 0,9 °C из-за увеличения периферической вазодилатации (Molnar, 1981). При существенной потере тепла и потливости женщина может испытывать озноб. Температура кожи постепенно возвращается в норму, это иногда занимает >30 мин.
- Патофизиология вазомоторных симптомов. Хотя основные физиол. причины, приводящие к приливам, не до конца изучены, вероятной причиной является дисфункция центра терморегуляции гипоталамуса. Этот центр регулирует потоотделение и вазодилатацию с целью контроля теплопередачи. При воздействии более высоких температур центр активирует механизм теплоотдачи. Это поддерживает ТТ в нормальном диапазоне, называемом терморегуляторной зоной. Считается, что женщины, испытывающие более тяжелые вазомоторные симптомы, имеют более ограниченную зону терморегуляции, чем бессимптомные пациентки. У таких женщин минимальные изменения ТТ вызывают дрожь или прилив жара.
Разл. гормоны и нейромедиаторы регулируют частоту приливов. При этом эстрогены играют жизненно важную роль. Хотя четкой корреляции не существует, именно симптомы провоцируют снижение эстрогена или резкие изменения его уровня, а не хронически низкая концентрация эстрогена (Erlik, 1982; Overlie, 2002). Эта гипотеза подтверждается тем, что женщины с дисгенезией гонад (синдром Тернера), у которых наблюдается пониженный уровень эстрогена, испытывают приливы только в том случае, если сначала принимают ЛП с эстрогеном, а затем отменяют лечение.
Кроме того, считается, что изменение концентрации нейромедиаторов приводит к сужению зоны терморегуляции и увеличению потоотделения (Freedman, 1998, 2014). Норадреналин считается основным нейромедиатором, ответственным за снижение заданной терморегуляции и запуск механизмов теплопотери, связанных с приливами (Rapkin, 2007). Уровень метаболитов норадреналина в плазме повышается до и во время приливов. Кроме того, инъекции норэпинефрина («Норадреналина») могут повысить ТТ и вызвать реакцию потери тепла (Freedman, 1990). ЛП, снижающие уровень норадреналина, такие как клонидин, могут снижать степень выраженности вазомоторных нарушений (Laufer, 1982).
Известно, что эстрогены регулируют адренергические рецепторы во многих тканях. Freedman и соавт. в 2001 г. предположили, что снижение уровня эстрогена, связанное с менопаузой, снижает уровень гипоталамических а2-адренорецепторов. В свою очередь, снижение уровня пресинаптических а2-адренорецепторов приводит к более высокому уровню норадреналина, тем самым вызывая вазомоторные симптомы.
Серотонин представляет собой еще один нейромедиатор, участвующий в механизме возникновения вазомоторных симптомов (Slopien, 2003). Отмена эстрогена связана со снижением уровня серотонина в крови, за которым следует активация серотониновых рецепторов в гипоталамусе. Активация специфических серотониновых рецепторов опосредует потерю тепла (Gonzales, 1993). Однако роль серотонина в центральных регуляторных связях является сложной, потому что связывание с некоторыми серотониновыми рецепторами может оказывать отрицательную обратную связь на др. типы этих рецепторов (Bachmann, 2005). Следовательно, эффект изменения активности серотонина зависит от типа активированного рецептора.
Также β-эндорфины и др. нейромедиаторы влияют на центр терморегуляции и приводят к более частым приливам у некоторых женщин (Pinkerton, 2009а). По данным новых исследований, предполагается наличие класса нейронов KNDy (кисспептин/нейрокинин В/динорфин) в дугообразном ядре гипоталамуса. Нейроны KNDy содержат рецепторы эстрогена и действуют в ответ на Е2 (Rance, 2013). По данным одного РКИ здоровых женщин, инфузия нейрокинина В индуцировала приливы (Jayasena, 2015). Кроме того, антагонисты нейрокинина В-рецепторов снижали частоту приливов на 45% во время испытания в течение 3 мес (Прага, 2017).
Генетические полиморфизмы, распространенность вазомоторных симптомов и их тяжесть также м.б. связаны. Некоторые полиморфизмы являются вариантами генов, кодирующих рецепторы эстрогенов α (Crandall, 2006; Malacara, 2004). Однонуклеотидные полиморфизмы участвуют в синтезе или метаболизме Е2 или в его преобразовании в более или менее мощные эстрогены. Совсем недавно была определена связь однонуклеотидных полиморфизмов в области гена тахикининового рецептора 3, который кодирует рецептор нейрокинина В (NK3R), с менопаузальными вазомоторными симптомами (Crandall, 2017).
Еще одним нейромедиатором является пептид, связанный с геном кальцитонина, который повышал температуру кожи у крыс после овариэктомии (Нау, 2009).
Т.о., исследования показывают, что снижение и колебания уровня эстрогена приводят к снижению концентраций ингибирующих пресинаптических α2-адренергических рецепторов и к увеличению гипоталамического выброса норадреналина и серотонина. Норадреналин и серотонин снижают заданную величину в терморегуляторном центре и запускают механизмы теплопотери в результате изменения ТТ. Сигнал KNDy-системы также может играть определенную роль, что может привести к появлению новых негормональных вариантов лечения.
- Факторы риска вазомоторных симптомов. С приливами связано несколько факторов риска. Это ранняя менопауза или менопауза из-за хирургического вмешательства, расовая или этническая принадлежность, ИМТ, сидячий образ жизни, курение и использование селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов или ингибиторов ароматазы. Др. факторы риска включают предменструальное дисфорическое расстройство, беспокойство, восприимчивость к стрессу и депрессию (Avis, 2015; Gold, 2006; Guthrie, 2005). Кроме того, женщины, подвергающиеся воздействию высоких температур окружающей среды, могут испытывать более частые и сильные приливы (Randolph, 2005).
Что касается хирургической менопаузы, вероятность приливов в течение первого года после оофорэктомии составляет 90%. Симптомы м.б. более резкими и тяжелыми, чем при естественной менопаузе. Как гистерэктомия, так и односторонняя оофорэктомия приводят к более ранней менопаузе.
Среди расовых и этнических групп у афроамер. женщин приливы наступают чаще и более выражены, чем у белых, и чаще встречаются среди белых, чем среди азиатских женщин (Avis, 2015; Gold, 2001; Thurston, 2008). Расовые/этнические различия в вазомоторных симптомах сохраняются даже при рассмотрении др. факторов (Al-Sa.fi, 2014).
Влияние ИМТ на частоту приливов неизвестно. Некоторые исследования указывают на то, что на возникновение приливов влияет как ожирение, так и сидячий образ жизни (Da Fonseca, 2013; Hunter, 2012; Saccomani, 2017; Wilbur, 1998).
Приливы и проблемы со сном могут отражать ПТСР вследствие прошлого или продолжающегося насилия со стороны интимного партнера или сексуального насилия. В рамках исследования в 2016 г. с помощью стандартизированных опросников была проведена оценка показателей насилия со стороны интимного партнера и сексуальных посягательств в течение всей жизни, а также их последствий (Gibson, 2019). Показатели симптомов ПТСР, эмоционального насилия, физического насилия и сексуального насилия варьировали от 16 до 22%.
Из пострадавших женщин трудности со сном были зарегистрированы у 52%, приливы — у 40%, а ночная потливость — у 34% женщин. Также были распространены сексуальные проблемы. Сухость влагалища наблюдалась у 30%, а болезненный половой акт или вагинальное раздражение — в 15% случаев.
