а) Костная структура и метаболизм. Скелет состоит из двух типов костей. Кортикальная кость более плотная и является костью периферического скелета (рук и ног). Трабекулярная кость более пористая и является костью осевого скелета, которая включает в себя позвоночник, таз и проксимальную бедренную кость.
Пиковая костная масса зависит от генетических и эндокринных факторов, а возможность приобретения костной массы в молодые годы невелика. Почти вся костная масса в осевом скелете накапливается у женщин к позднему подростковому возрасту, поэтому годы сразу после менархе особенно важны (Sabatier, 1996; Theintz, 1992).
Прием ЛП кальция в препубертатном и пубертатном периоде у девочек улучшает накопление костной массы (Bonjour, 2001; Stear, 2003). Соответственно, профилактику остеопороза с силовыми физическими упражнениями и достаточным потреблением витамина D и кальция идеально начинать в подростковом возрасте (Recker, 1992).
После подросткового возраста резорбция костей обычно сочетается с образованием костей т.о., что при достижении скелетной зрелости достигается положительный костный баланс, как правило, в возрасте от 25 до 35 лет. После этого костная масса снижается медленными, стабильными темпами на 0,4% ежегодно.
Во время менопаузы, при отсутствии гормональной терапии, этот показатель возрастает до 2-5% в год в течение первых 5-10 лет, а затем замедляется до 1% в год. Последующий риск переломов от остеопороза будет зависеть от костной массы в момент наступления менопаузы и скорости потери костной ткани после менопаузы (Riis, 1996).
Нормальная кость — динамичная живая ткань, находящаяся в непрерывном процессе разрушения и восстановления. Процесс ремоделирования костей предполагает постоянную резорбцию кости, осуществляемую многоядерными гигантскими клетками, известными как остеокласты, и одновременный процесс костного образования, завершаемый остеобластами (рис. 1).
Рисунок 1. Ремоделирование кости: А — остеокласты резорбируют кость, разрушая матрикс, в то время как остеобласты синтезируют компоненты органического матрикса кости. Остеобласты, попавшие в матрикс, становятся остеоцитами. Другие подвергаются апоптозу или образуют новые клетки остеобласта. Остеобласты производят белки RANKL и остеопротегерин. Когда RANKL связывается с активатором лиганд-рецепторной системы, рецептор на поверхности клеток-предшественников остеокластов способствует развитию, активности и выживаемости этих клеток в качестве остеокластов. Это приводит к резорбции кости. Остеопротегерин служит противовесом. Остеопротегерин связывается с RANKL и т.о. препятствует связи RANKL с активатором лиганд-рецепторной системы, которая способствует развитию остеокласта. Благодаря этому механизму резорбция костной ткани ограничена; В — при гипоэстрогении увеличивается производство RANKL. Избыточный уровень RANKL, превосходящий уровень остеопротегерина и остеокласта, благоприятствует резорбции кости
Активированные остеокласты выделяют соляную кислоту и ферменты, разрушающие коллаген, на поверхность кости, что приводит к растворению минералов костей и деградации органического матрикса. Повышенная активность остеокласта при постменопаузальном остеопорозе опосредуется активатором лиганд-рецепторной системы (RANK). При этом RANK, лиганд-рецепторная система RANK и остеопротегерин являются тремя основными компонентами.
Из них лиганд-рецепторная система RANK экспрессируется остеобластами, когда RANK связывается с RANK-рецептором на остеокластах и предшественниках остеокластов (Bar-Shavit, 2007). Активация RANK способствует образованию, функционированию и выживанию остеокласта. Лиганд-рецепторная система RANK является общим регулятором активности остеокласта и в конечном счете резорбции костей.
Остеопротегерин также секретируется остеобластами и является естественным ингибитором лиганд-рецепторной системы RANK. Остеопротегерин блокирует лиганд-рецепторную систему RANK — выступает посредником активации RANK для балансировки ремоделирования костей (Kostenuik, 2005). Лиганд-рецепторная система RANK необходима для опосредованного влияния остеокласта на резорбцию костей.
Цитокины и некоторые гормоны стимулируют экспрессию лиганд-рецепторной системы RANK остеобластами и др. клетками. К негативным регуляторам этого процесса относится эстроген, который ограничивает экспрессию лиганд-рецепторной системы RANK от остеобластов. Другим является остеопротегерин, естественный ингибитор лиганд-рецепторной системы RANK, который изолирует и нейтрализует ее эффекты. Эстроген стимулирует экспрессию остеопротегерина.
У здоровых женщин в пременопаузе эстроген ограничивает экспрессию лиганд-рецепторной системы RANK в остеобластах. Остеопротегерин связывается с лиганд-рецепторной системой RANK, чтобы еще больше ограничить его доступность для стимуляции остеокластов. Оставшаяся лиганд-рецепторная система RANK связывается с предшественниками остеокластов, которые сливаются и образуют дифференцированные остеокласты для резорбции костей.
За этим следует появление остеобластов, приводящих к образованию костей. В целом резорбция и образование костной массы сбалансированы у женщин в пременопаузе.
У женщин в постменопаузе снижение уровня эстрогена приводит к большей экспрессии лиганд-рецепторной системы RANK, что может перегрузить естественную активность остеопротегерина. Затем следует резорбция костей, и остеобласты могут лишь частично заполнять полученные резорбционные полости, что вызывает хронический дисбаланс образования и резорбции и потерю костной ткани.
Таким образом, усиление лиганд-рецепторной системы RANK после наступления менопаузы приводит к чрезмерной резорбции костей и потенциально к постменопаузальному остеопорозу (Sambrook, 2006).
б) Остеопения и остеопороз:
1. Клиническая значимость. Остеопороз — заболевание скелета, которое нарушает структуру и прочность кости (обычно в трабекулярной кости), повышая риск переломов. Остеопения является предшественником остеопороза, и National Osteoporosis Foundation (Национальный фонд остеопороза) (2014) считает, что в настоящее время >10 млн американцев имеют остеопороз и еще 33,6 млн — остеопению шейки бедренной кости.
У 40-50% женщин в постменопаузе в течение жизни происходит перелом, связанный с остеопорозом. Остеопороз чаще встречается у белых женщин и латиноамериканок, за которыми следуют коренные американки, азиатки и афроамериканки (Barrett-Connor, 2005).
Чаще всего происходят патологические переломы позвонков, шейки бедра и запястий, а эпидемиологические исследования показали, что риск возникновения в течение жизни переломов этих областей у белых женщин >50 лет составляет 15% (Holroyd, 2008; Kanis, 1994). После перелома позвонка или ТБС женщины в постменопаузе подвергаются более высокому риску повторения переломов (Lindsay, 2001).
Переломы связаны с выраженной тяжестью заболевания и летальностью, а клинический перелом — с двукратным увеличением риска смертности. Общая смертность от перелома шейки бедра составляет -30%. Кроме того, только 40% тех, кто пережил перелом шейки бедра, способны вернуться к степени самообслуживания, которая была до травмы. Переломы позвонков связаны с острой и хронической болью, уменьшением высоты и их деформацией, в то время как переломы плечевой кости и дистального отдела костей предплечья м.б. связаны со значительной инвалидизацией.
Риск переломов увеличивается с возрастом (FitzGerald, 2014). Таким образом, врачи обучают пациентов по вопросам профилактики потери костной массы, проводят скрининг для раннего ее выявления и работают с пациентами для проведения эффективных способов лечения.
2. Патофизиология. Основная доля прочности кости определяется минеральной плотностью костной ткани, которая измеряется в граммах минерала на площадь и объем кости. Однако на качество, прочность кости и риск ее перелома также влияют скорость ремоделирования, размер и геометрия кости, микроархитектура, минерализация, накопленные повреждения и качество матрицы. В отличие от минеральной плотности костной ткани, эти параметры трудно точно оценить (Kiebzak, 2003).
Первичный остеопороз относится к потере костной массы, связанной со старением и постменопаузальным дефицитом эстрогена. Поскольку уровень эстрогена падает после менопаузы, регуляторный эффект этого гормона на резорбцию кости теряется. В результате резорбция костей ускоряется и обычно не уравновешивается компенсаторным образованием костной массы. Эта ускоренная потеря костной массы наиболее интенсивна в первые годы постменопаузы (Gallagher, 2002). Если остеопороз вызван др. заболеваниями или ЛС, используется термин «вторичный остеопороз» (Stein, 2003).
Количество костной массы в любой момент времени отражает баланс остеобластической (строительной) и остеокластической (резорбирующей) активности (Canalis, 2007). Как отмечалось ранее, и старение, и потеря эстрогена приводят к большей активности остеокластов. Кроме того, недостаточное количество кальция в рационе или нарушение всасывания кальция в кишке снижает уровень ионизированного кальция в сыворотке крови. Это приводит к секреции ПТГ, который мобилизует кальций из костей путем стимуляции активности остеокластов.
Повышенный уровень ПТГ стимулирует выработку витамина D. В свою очередь, повышенные концентрации витамина D повышают уровень кальция в сыворотке крови несколькими способами: 1) стимуляция остеокластов для выведения кальция из костей; 2) повышенное всасывание кальция в кишке; 3) усиление почечной реабсорбции кальция и 4) снижение выработки ПТГ ПЩЖ.
У здоровых женщин в пременопаузе такая последовательность событий приводит к повышению уровня кальция в сыворотке крови, и уровень ПТГ возвращается к нормальным значениям. У женщин в период менопаузы дефицит эстрогена создает большую чувствительность кости к ПТГ. Т.о., при любом уровне ПТГ из кости удаляется большее количество кальция, что приводит к потере костной массы и микроархитектуры как в трабекулярных, так и в трубчатых костях.
3. Диагноз. Основным клиническим способом выявления потери костной массы является оценка минеральной плотности костной ткани с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии поясничных позвонков и шейки бедра (рис. 2) (Marshall, 1996). Поясничные позвонки состоят в основном из трабекулярных костей, которые имеют более высокую скорость ремоделирования, поэтому быструю потерю костной массы на раннем этапе можно определить путем оценки этого участка.
Рисунок 2. Двухэнергетическое рентгеновское абсорбциометрическое сканирование: А — заключение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, описывающее нормальную плотность шейки бедра; B — заключение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, описывающее остеопению тазобедренного сустава и остеопороз шейки бедра; C — заключение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, описывающее нормальную плотность тела позвонка; D — заключение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, описывающее остеопороз тела позвонков. СМК — содержание минералов в кости; МПК — минеральная плотность кости; CV (coefficient of variation) — коэффициент вариации; ACF (autocorrelation function) — автокорреляционная функция; BCF (bias correction factor) — поправочный коэффициент смещения; TH (total hip) — тазобедренное сочленение
Кортикальные кости имеют большую плотность и наиболее распространены в трубчатых костях аппендикулярного скелета. Большой вертел и шейка бедра содержат как кортикальную, так и трабекулярную кость, и эти места идеально подходят для оценки риска перелома шейки бедра у пожилых женщин (Miller, 2002). В качестве альтернативы у тех, кто ранее перенес операцию на позвоночнике или двустороннее эндопротезирование ТБС, измеряется минеральная плотность костной ткани лучевой кости.
Определены нормативные значения минеральной плотности костной ткани для пола, возраста и этнической принадлежности. В диагностических целях результаты тестирования минеральной плотности костной ткани регистрируются в виде Т-показателя. Он выражен в форме стандартного отклонения фактической плотности кости индивидуума того же пола по сравнению со ЗЛ при пиковой костной массе (от 25 до 30 лет).
Напр., Т-показатель 2,0 у женщины означает, что ее минеральная плотность костной ткани на два стандартных отклонения ниже средней пиковой костной массы у молодой женщины. Т-показатель используется для постановки диагноза остеопороза у женщин в постменопаузе. Определения приведены в табл. 6 (National Osteoporsis Foundation, 2014). Стандартным ДК постменопаузального остеопороза является Т-показатель, равный -2,5 или ниже, в поясничном отделе позвоночника, шейке бедра или в ТБС, методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (Cosman, 2014).
Четвертую категорию, тяжелый остеопороз, описывают у пациентов, у которых Т-показатель <2,5 и которые также перенесли патологический перелом. Этот перелом является результатом падения с высоты собственного роста или более низкой высоты и не связан с серьезной травмой.
Пациентам также назначается оценка Z-показателя, который представляет собой стандартное отклонение между показателями пациента и средними значениями минеральной плотности костной ткани для людей с одинаковым возрастом и МТ. Z-показатель является предпочтительным способом оценки результатов минеральной плотности костной ткани у женщин в пременопаузе, Z-показатель <2,0 требует диагностической оценки для исключения вторичного остеопороза (Faulkner, 1999). Таким образом, первичная диагностика любого пациента с остеопорозом должна включать проверку на наличие причин вторичного остеопороза (табл. 7).
Минеральная плотность костной ткани представляет собой наиболее легко поддающийся количественной оценке прогностический фактор риска патологического перелома для тех, кто его еще не перенес. Для каждого стандартного отклонения минеральной плотности костной ткани ниже базового уровня (либо средняя пиковая костная масса, либо среднее значение для популяции одного возраста и пола человека) риск перелома выше в ~2 раза (National Osteoporsis Foundation, 2002).
Признавая трудности в измерении качества костной массы, ВОЗ разработала инструмент оценки 10-летнего риска переломов (FRAX — Fracture Risk Assessment Tool) для человека в возрасте от 40 до 90 лет. Алгоритм применим только к пациентам, не получающим лекарственную терапию. Сервис FRAX доступен в режиме онлайн для нескольких стран/этнических групп на разных языках.
Этот онлайн-сервис включает в себя 11 факторов риска, в т.ч. предыдущие переломы, переломы бедра у родителей в анамнезе, пол, ИМТ, этническую принадлежность, курение, употребление алкоголя, прием ГКС, РА и вторичный остеопороз. Они объединяются с показателем минеральной плотности костной ткани (исходным или Т-показателем) для расчета 10-летнего риска перелома. Этот сайт ВОЗ предлагает загружаемые диаграммы для расчета риска переломов с использованием минеральной плотности костной ткани или биометрических показателей (клинических ДК для минеральной плотности костной ткани).
Сервис FRAX выявляет пациентов, которым м.б. показана лекарственная терапия, и наиболее полезен для оценки людей с остеопенией. Один скрининг и алгоритм управления American College of Obstetricians and Gynecologists (2019a) включает значения вероятности FRAX (рис. 3).
Рисунок 3. Алгоритм скрининга и лечения. *Патологический перелом в анамнезе является показанием для лечения, независимо от результатов денситометрии костей. Другими словами, кто подвержен наибольшему риску, в идеале направляются к специалисту по остеопорозу (с разрешения American College of Obstetricians and Gynecologists, 2019a). FRAX (Fracture Risk Assessment Tool) — шкала оценки 10-летнего риска переломов
4. Профилактика. Наиболее важные прогностические факторы остеопоротического перелома перечислены в табл. 8. Факторы риска остеопоротического перелома являются дополнительными и рассматриваются в контексте среднего возраста и риска перелома, связанного с полом. Напр., 55-летняя женщина с низкой минеральной плотностью костной ткани подвержена значительно меньшему риску, чем 75-летняя женщина с таким же низким уровнем минеральной плотности костной ткани.
Аналогичным образом женщина с низким показателем минеральной плотности костной ткани и предшествующим патологическим переломом подвержена значительно большему риску, чем человек с таким же низким показателем минеральной плотности костной ткани и без патологического перелома в анамнезе. Любой ключевой фактор риска в идеале требует дальнейшей оценки и возможно активного вмешательства, такого как терапия кальцием и витамином D, в сочетании с силовыми упражнениями или фармакологической терапией (табл. 9) (National Osteoporosis Foundation, 2014).
- Немодифицируемые факторы. Возраст является основным фактором риска перелома. 10-летняя вероятность перелома предплечья, плечевой кости, позвонка или шейки бедра увеличивается в 8 раз в возрасте от 45 до 85 лет для женщин (Kanis, 2001). Остеопоротические переломы чаще всего встречаются у женщин >65 лет. Мед. вмешательства эффективны только для профилактики у населения со средним возрастом >65 лет. Однако большинство одобренных в настоящее время методов лечения остеопороза предотвращают или обращают вспять потерю костной массы, если они начаты в возрасте >50 лет.
Поэтому женщины с высоким риском потери костной массы или с патологическим переломом в анамнезе включаются в число тех, для кого рекомендуется измерение показателя минеральной плотности костной ткани.
Патологический перелом в анамнезе увеличивает риск повторного перелома от 1,5 до 9,5 раза, в зависимости от возраста, при оценке количества и места предшествующего перелома (Melton, 1999). Переломы позвоночника лучше всего изучены, такой перелом в анамнезе повышает риск повторного по крайней мере в 4 раза. В группе плацебо крупного клинического исследования у 20% тех, кто перенес перелом позвонка во время исследования, был повторный перелом в течение 1 года (Lindsay, 2001). Переломы позвонков также указывают на уязвимость др. участков скелета.
У лиц любой этнической принадлежности может развиться остеопороз, но данные III Национального обследования ЗО и питания (NHANES III — the Third National Health and Nutrition Examination Survey) показали, что самый высокий риск среди нелатиноамер, белых и азиатских женщин и самый низкий среди представительниц негроидной расы. Расовые и этнические различия имеют большое значение, т.к. частота переломов не всегда коррелирует с показателем минеральной плотности костной ткани между этническими группами.
Напр., китайско-американские женщины, как правило, имеют более низкий показатель минеральной плотности кости, чем белые амер. женщины, но более низкие показатели переломов шейки бедренной кости и предплечья (Walker, 2011). Постулируется, что большая плотность кортикальной ткани и более толстые трабекулы компенсируют меньшее количество трабекул в небольших костях. Таким образом, как показатель минеральной плотности костной ткани, так и микроархитектура, по-видимому, играют определенную роль в склонности к переломам (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2019a).
Генетическое влияние на остеопороз и показатель минеральной плотности костной ткани имеют большое значение, и наследственность, по оценкам, составляет от 50 до 80% колебаний показателя минеральной плотности костной ткани (Ralston, 2002; Sigurdsson, 2008). Исследование остеопоротических переломов выявило, что перелом шейки бедра у матери является прогностическим фактором аналогичного перелома в популяции пожилых женщин (Cummings, 1995).
- Модифицируемые факторы. Физические упражнения и профилактика падений являются первичными. Они обсуждаются вместе с др. профилактическими мерами ранее.
Терапия ГКС продолжительностью от 2 до 3 мес является основным фактором риска переломов и потери костной массы, особенно среди женщин в постменопаузе. Постоянная суточная доза преднизолона >5 мг служит порогом для оценки и клинического вмешательства для профилактики или лечения остеопороза, вызванного ГКС (National Osteoporosis Foundation, 2014). Другие ЛП, приводящие к потере костной массы, включают противосудорожные ЛС (фенитоин), антикоагулянты (гепарин натрия), медроксипрогестерон («Медроксипрогестерона ацетат»), ХТ-ЛП, антагонист ГнРГ, циклоспорин А, такролимус и ЛП лития.
Перенесшие рак МЖ подвержены более высокому риску потери костной массы. Причины включают раннюю менопаузу, вызванную хирургическим вмешательством или XT, или снижение уровня эстрогена, наблюдаемое при применении ингибиторов ароматазы.
- Скрининг остеопороза. После оценки факторов риска измерение показателя минеральной плотности костной ткани помогает подтвердить остеопороз и определить тяжесть заболевания. Измерение минеральной плотности костной ткани с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии должно проводиться у женщин в постменопаузе: 1) в возрасте >65 лет; 2) с одним или несколькими факторами риска развития остеопороза, или 3) у которых были патологические переломы (Camacho, 2016; Cosman, 2014; NAMS, 2010).
Скрининг проводится для женщин в период менопаузы, если у них есть определенный фактор риска, такой как патологический перелом в анамнезе, низкий ИМТ или ЛС, которые, как известно, усиливают потерю костной ткани. Многие переломы позвонков протекают бессимптомно, поэтому лучевая диагностика позвоночника рекомендуется женщинам в возрасте ≥70 лет с Т-показателем <1,0 или от 65 до 69 лет с показателем <1,5 (National Osteoporosis Foundation, 2014).
