СПКЯ — распространенная эндокринопатия, характеризующаяся нерегулярной овуляцией или ановуляцией, признаками избытка андрогенов и наличием множественных мелких кист в яичниках. Эти признаки и симптомы могут сильно варьировать у разных женщин, а также у отдельных людей с течением времени. Женщины с этим эндокринным расстройством более склонны к развитию ожирения, дислипидемии и инсулинорезистентности, что повышает долгосрочные риски для здоровья.
Именно поэтому женщины с СПКЯ сначала обращаются к разл. специалистам, в т.ч. педиатрам, гинекологам, терапевтам, эндокринологам или дерматологам.
а) Определение:
1. Синдром поликистозных яичников. В 2003 г. в Роттердаме (Нидерланды) на симпозиуме объединенной рабочей группы Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) и Амер. общества репродуктивной медицины (ASRM) было дано новое определение СПКЯ у взрослых (Роттердамская консенсусная группа по СПКЯ, 2004 г.). Как показано в табл. 1, для установления диагноза пациентки должны отвечать двум из трех ДК.
Однако поскольку др. причины, такие как врожденная гиперплазия надпочечников, андроген-секретирующие опухоли и гиперпролактинемия, также могут привести к нерегулярной овуляции и/или избытку андрогенов, их необходимо исключить. Т.о., СПКЯ в настоящее время является диагнозом исключения.
Спектр ДК, принятых Роттердамской группой, шире, чем тот, который ранее был принят на NIH в 1990 г. (Zawadzki, 1990). Важное отличие заключается в том, что определение СПКЯ на конференции NIH было выдвинуто без учета данных УЗИ яичников. ДК для определения СПКЯ были также выдвинуты третьей организацией — Обществом изучения избытка андрогенов и СПКЯ (Azziz, 2006).
Впоследствии на рабочем совещании NIH (2012) было подчеркнуто многообразие проявлений СПКЯ. На совещании было рекомендовано использовать Роттердамские ДК 2003 г. для выделения одного из четырех конкретных фенотипов пациенток (см. табл. 1).
Важно отметить, что эти же ДК не подходят для подростков. Руководящие принципы для определения ДК и пороговых значений содержатся ниже в соответствующих разделах данной статьи на сайте. Диагностика СПКЯ в подростковом возрасте затрудняется тем, что многие симптомы СПКЯ схожи с нормальными физиол. реакциями в период полового созревания. При наличии недостаточного количества ДК для точной диагностики СПКЯ у подростков рекомендуется динамическое наблюдение, т.к. диагноз м.б. верифицирован позднее (Carmina, 2010; Witchel, 2015).
2. Гипертекоз яичников и синдром тяжелой инсулинорезистентности и гиперандрогении в сочетании с черным акантозом. Гипертекоз яичников, часто считающийся более тяжелой формой СПКЯ, является редким заболеванием, характеризующимся наличием очагов лютеинизированных клеток, распространенных по всей строме яичников. У женщин с этим заболеванием наблюдаются более выраженная гиперандрогения и более тяжелая форма инсулинорезистентности (Nagamani, 1986, 1999).
Синдром HAIRAN (Hyperandrogenic-insulin resistantacanthosis nigricans) также редко встречается и характеризуется выраженной гиперандрогенией, тяжелой инсулинорезистентностью и черным акантозом (Barbieri, 1983). Оба состояния являются усиленными фенотипами СПКЯ, а их лечение такое же, как для СПКЯ.
б) Распространенность и этиология. СПКЯ является наиболее распространенным эндокринным расстройством среди женщин репродуктивного возраста, и, по данным общепопуляционных исследований, заболеваемость составляет 6-16% (Li, 2013; Lizneva, 2016). Хотя симптомы избытка андрогенов могут варьировать в зависимости от этнических групп, риску СПКЯ подвержены женщины всех рас и национальностей.
Основная причина СПКЯ неизвестна. Однако существует подозрение, что заболевание имеет генетическую основу, которая является как многофакторной, так и полигенной, т.к. синдром наблюдается у членов семьи и у родственников первой линии (Kahsar-Miller, 2001; Yildiz, 2003). Близнецовый метод исследования также позволяет предполагать, что СПКЯ — наследственное заболевание (Vink, 2006).
Некоторые эксперты предполагают АуД-тип наследования, с проявлением как у женщин, так и у мужчин. У женщин с СПКЯ родственники первой линии мужского пола имеют значительно более высокие показатели уровня циркулирующего дегидроэпиандростерон-сульфата, раннего облысения и инсулинорезистентности по сравнению с аналогичной контрольной группой (Legro, 2000, 2002). Др. метаболические изменения, характерные для СПКЯ, также встречаются с большей частотой у родственников мужского пола (Cannarella, 2018; Liu, 2014; Torchen, 2016).
В ходе полногеномных исследований у женщин с СПКЯ было выявлено несколько локусов риска (Day, 2018; Zhao, 2016). К предполагаемым генам относятся гены, участвующие в синтезе андрогенов, ожирении и инсулинорезистентности (Mykhalchenko, 2017). Кроме того, эпигенетическая модификация генетической восприимчивости в среде матери и плода может влиять на развитие СПКЯ у взрослых (Dumesic, 2014).
в) Патофизиология:
1. Гонадотропины. Ановуляция у женщин с СПКЯ характеризуется неправильной секрецией гонадотропина (рис. 1). В частности, измененная пульсирующая секреция ГнРГ приводит к приоритетной выработке ЛГ по сравнению с ФСГ (Hayes, 1998; Waldstreicher, 1988). В настоящее время неизвестно, является ли гипоталамическая дисфункция основной причиной СПКЯ или вторичной по отношению к аномальной обратной связи со стероидами.
Рисунок 1. Модель возникновения и развития синдрома поликистозных яичников. Изменения в пульсирующем высвобождении гонадотропин-рилизинг-гормона могут привести к относительному увеличению лютеинизирующего гормона по сравнению с биосинтезом и секрецией фолликулостимулирующего гормона. Лютеинизирующий гормон стимулирует выработку андрогенов яичниками, в то время как относительная нехватка фолликулостимулирующего гормона тормозит стимуляцию активности ароматазы в клетках гранулемы, тем самым уменьшая превращение андрогенов в активный эстроген — эстрадиол. Повышение уровня интрафолликулярных андрогенов приводит к фолликулярной атрезии. Повышенный уровень циркулирующих андрогенов способствует нарушению липидного профиля пациента и развитию гирсутизма и акне. Повышенное количество циркулирующих андрогенов также может вырабатываться надпочечниками. Повышенные андрогены сыворотки крови (в первую очередь андростендион) преобразуются на периферии в эстрогены (в первую очередь эстрон). Поскольку преобразование происходит в основном в стромальных клетках жировой ткани, у пациенток с синдромом поликистозных яичников и ожирением производство эстрогена увеличивается. Это преобразование приводит к хронической обратной связи гипоталамуса и гипофиза, в отличие от нормальных изменений обратной связи, наблюдаемых при росте фолликула и быстро меняющегося уровня эстрадиола. Стимуляция эндометрия исключительно эстрогеном может привести к гиперплазии эндометрия. Инсулинорезистентность вследствие генетических аномалий и/или увеличения жировой ткани способствует фолликулярной атрезии в яичниках, а также развитию акантокератодермии. Отсутствие развития фолликулов приводит к ановуляции и последующему нарушению овуляции или аменорее. Обращает на себя внимание, что этот синдром может развиться из первичной дисфункции любой из ряда систем органов. Напр., повышенная выработка андрогена яичниками м.б. вызвана либо аномалией ферментативной функции, либо нарушением гипоталамо-гипофизарной стимуляции лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. Общей чертой является развитие устойчивых нарушений менструального цикла, связанных с дисфункцией гормонального фона
В любом случае уровень ЛГ в сыворотке крови повышается, и его повышение выявляется у 50% больных женщин (van Santbrink, 1997). Аналогичным образом соотношение уровней ЛГ и ФСГ повышено и превышает 2:1 у 60% пациенток (Rebar, 1976).
2. Инсулинорезистентность. У женщин с СПКЯ также в большей степени наблюдается резистентность к инсулину и компенсаторной гиперинсулинемии, чем у здоровых женщин. Инсулинорезистентность определяется как нарушение метаболического ответа на заданное количество инсулина. Причиной пониженной чувствительности к инсулину, вероятно, является снижение связывания инсулина с рецептором (Dunaif, 1997). Установлено, что как худые, так и страдающие ожирением женщины с СПКЯ более устойчивы к инсулину по сравнению с аналогичной контрольной группой из здоровых пациенток (Dunaif, 1989, 1992).
Инсулинорезистентность связана с рядом заболеваний, включая СД-2, АГ, дислипидемию и ССЗ, поэтому СПКЯ приводит не только к краткосрочным последствиям, таким как нерегулярные менструации и гирсутизм, но и к потенциально долгосрочным последствиям для здоровья (табл. 2).
3. Андрогены. Как инсулин, так и ЛГ стимулируют выработку андрогенов текаклетками яичников (Dunaif, 1992). В результате этого происходит повышенная выработка тестостерона и андростендиона яичниками. В частности, у 70-80% женщин с СПКЯ отмечается повышенный уровень свободного тестостерона, а у 25-65% наблюдается повышенный уровень дегидроэпиандростерон-сульфата (Moran, 1994, 1999; O'Driscoll, 1994). В свою очередь, повышенный уровень андростендиона способствует повышению уровня эстрона за счет периферического преобразования андрогенов в эстрогены под действием ароматазы.
4. Глобулин, связывающий половые гормоны. У женщин с СПКЯ наблюдается снижение уровня глобулина, связывающего половые гормоны. Этот гликопротеин, вырабатываемый в печени, связывает большинство половых стероидов. Только ~1% этих стероидов являются не связанными, а, следовательно, свободными и биодоступными. Синтез глобулина, связывающего половые гормоны, подавляется инсулином и андрогенами, глюкокортикоидами, прогестинами и СТГ (Bergh, 1993).
Меньше циркулирующих андрогенов связывается из-за подавления выработки глобулина, связывающего половые гормоны, т.о., больше остается доступным для связывания с рецепторами органов-мишеней. Соответственно, у некоторых женщин с СПКЯ уровень общего тестостерона находится в нормальном диапазоне, но из-за повышенного уровня свободного тестостерона гиперандрогения будет клинически проявляться.
Помимо гиперандрогении, низкий уровень связывающего половые гормоны глобулина также вызван нарушением контроля уровня глюкозы и риском развития СД-2 (Ding, 2009). Эта связь до конца не изучена и может отражать роль связывающего половые гормоны глобулина в гомеостазе глюкозы. Напр., в 2010 г. Вельтман-Верхюльст измерила уровень связывающего половые гормоны глобулина у группы женщин с СПКЯ и обнаружила взаимосвязь между низким уровнем связывающего половые гормоны глобулина и последующим развитием гестационного СД.
5. Ановуляция. Точный механизм, приводящий к ановуляции, неизвестен. Во-первых, изменение пульсирующей секреции ГнРГ и нарушение секреции гонадотропина связаны с нарушением менструального цикла.
Кроме того, ановуляция м.б. результатом инсулинорезистентности, т.к. у значительного количества пациенток с ановуляцией при СПКЯ могут возобновиться овуляторные циклы при лечении метформином, сенсибилизатором инсулина (Nestler, 1998). Существует мнение, что женщины, страдающие СПКЯ, с нерегулярными овуляциями имеют более легкий фенотип дисфункции яичников и более благоприятный прогноз ответа на ЛП, стимулирующие овуляцию, чем пациентки с ановуляторной формой СПКЯ (Burgers, 2010).
Наконец, большая когорта антральных фолликулов и связанные с этим более высокие уровни андрогенов, наблюдаемые при СПКЯ, могут способствовать ановуляции. Это подтверждается тем фактом, что у некоторых пациенток, перенесших клиновидную резекцию яичников или лапароскопический дриллинг яичников, улучшилась регулярность менструального цикла. По данным одного исследования, у 67% пациенток с СПКЯ восстановился регулярный менструальный цикл после такой операции по сравнению с 8% до операции (Amer, 2002).
г) Признаки и симптомы. Симптомы СПКЯ могут включать нарушения менструального цикла, бесплодие, проявления избытка андрогенов или др. эндокринные дисфункции. Симптомы обычно проявляются в течение нескольких лет после полового созревания.
1. Менструальная дисфункция. При СПКЯ менструальная дисфункция может варьироваться от аменореи до олигоменореи и эпизодических тяжелых менструальных кровотечений, приводящих к сопутствующей ЖДА. В большинстве случаев аменорея и олигоменорея являются результатом ановуляции. А именно, нормальный менструальный цикл не начинается без овуляции и выработки эндогенного прогестерона желтым телом.
Вместо этого хроническое воздействие эстрогена приводит к постоянной митогенной стимуляции эндометрия. В свою очередь, нестабильность утолщенного эндометрия приводит к непредсказуемым кровотечениям.
Олигоменорея (<9 менструальных циклов за 1 год) или аменорея (отсутствие менструации в течение >3 мес подряд) при СПКЯ обычно начинается с менархе (ASRM, 2008). Если ежемесячные овуляторные менструальные циклы не устанавливаются к среднему подростковому возрасту, то впоследствии нарушения будут продолжаться. Примечательно, что у многих девочек после наступления менархе наблюдаются нерегулярные циклы из-за незрелости гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси.
Тем не менее при отсутствии менархе к 15 годам или в течение 3 лет после начала телархе требуется проведение обследования на предмет задержки полового созревания (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017). Т.о., при длительности интервалов между менструациями <20 сут или >45 сут у девочек >2 лет после наступления менархе или длительности интервалов >90 сут в любой период после менархе требуется проведение дальнейшего обследования (Witchel, 2015).
По мере старения женщин с СПКЯ с предшествующими нерегулярными менструациями может установиться регулярный менструальный цикл. Уменьшение когорты антральных фолликулов к 30-40 годам может привести к одновременному снижению производства андрогенов (Elting, 2000).
Наконец, аменорея м.б. следствием повышенного уровня андрогенов. В частности, андрогены могут противодействовать влиянию эстрогенов, что приводит к атрофии эндометрия. Т.о., заметно повышенный уровень андрогенов м.б. причиной аменореи и «тонкого» эндометрия.
2. Гиперандрогения. Это состояние обычно клинически проявляется наличием гирсутизма, акне и/или андрогенной алопеции. В отличие от этого, признаки вирилизации, такие как увеличение мышечной массы, снижение тембра голоса и клиторомегалия, не типичны для СПКЯ. Вирилизация свидетельствует о более высоком уровне андрогенов и должна стать поводом для проведения обследования на наличие андроген-продуцирующей опухоли яичника или надпочечников.
2.1 Гирсутизм. Гирсутизм у женщин проявляется наличием грубых, темных терминальных волос, распределенных по мужскому типу (рис. 2). Не следует путать гирсутизм с гипертрихозом, который характеризуется избыточным ростом пушковых волос, т.е. мягких, слегка пигментированных. Развитие гипертрихоза связано с приемом некоторых ЛС или наличием ЗНО.
Рисунок 2. А — гирсутизм на лице; В — оволосение лобка по мужскому типу
На долю СПКЯ обычно приходится 70-80% случаев гирсутизма, который, как правило, начинается в конце подросткового возраста или в 20-25 лет. Идиопатический гирсутизм является второй наиболее частой причиной (Azziz, 2003). Кроме того, разл. ЛП могут привести к гирсутизму, и их применение должно быть исследовано (табл. 3).
- Патофизиология гирсутизма. Повышенный уровень андрогенов играет важную роль в определении типа и распределения волос. В волосяном фолликуле тестостерон преобразуется ферментом 5α-редуктазой в ДГТ (рис. 3). Хотя и тестостерон, и ДГТ превращают короткие мягкие пушковые волосы в грубые терминальные волосы, ДГТ действует гораздо более выраженно, чем тестостерон.
Рисунок 3. Андрогенное воздействие на пилосебацейный комплекс. На некоторых волосистых участках андрогены стимулируют сальные железы, а фолликулы пушковых волос (А) превращаются в терминальные фолликулы (B), что приводит к гирсутизму. Под воздействием андрогенов терминальные волосы, которые ранее не зависели от андрогенов (C), возвращаются к форме пушковых волос, и это приводит к облысению (D)
Изменение необратимо, ему подвержены только волоски в областях, чувствительных к андрогену. Такими областями с избыточным ростом волос являются область над верхней губой, подбородок, бакенбарды, грудь и белая линия живота, образуя форму ромба.
Концентрация волосяных фолликулов на единицу площади не различается у мужчин и женщин, однако существуют расовые и этнические различия. У лиц средиземноморского происхождения концентрация волосяных фолликулов выше, чем у представителей североевропейской расы, и гораздо выше, чем у азиатов.
По этой причине азиаты с СПКЯ гораздо менее склонны к выраженному гирсутизму, чем др. этнические группы. Кроме того, существует выраженная тенденция к развитию наследственного гирсутизма. Она проистекает из генетических различий в активности 5α-редуктазы и чувствительности тканей-мишеней к андрогенам.
- Гирсутное число по шкале Ферримана-Голлвея. Для количественной оценки степени гирсутизма в исследовательских целях в 1961 г. была разработана шкала Ферримана-Голлвея, позже, в 1981 г., она была пересмотрена (Ferriman, 1961; Hatch, 1981). В рамках этой системы аномальное распределение волос оценивается на девяти участках тела по шкале от 0 до 4 (рис. 4). Больший балл соответствует большей густоте волос в пределах заданной области.
Рисунок 4. Шкала Ферримана-Голлвея для оценки гирсутизма
Многие исследователи для определения гирсутизма используют модифицированную шкалу ≥4-6 (Teede, 2019). Из-за более низкой концентрации фолликулов у дальневосточных азиатов Общество изучения избытка андрогенов и СПКЯ предлагает использовать пороговое значение ≥3 для этой группы (Escobar-Morreale, 2012).
Система подсчета баллов Ферримана-Голлвея является неудобной и поэтому нечасто применяется в клинических условиях. Тем не менее она м.б. полезна для оценки динамики лечения у отдельных пациенток. Кроме того, можно также использовать сокращенную шкалу, по которой проводится оценка только верхней и нижней части живота и подбородка (Cook, 2011). Кроме того, многие специалисты предпочитают более широкую классификацию и выделяют мягкую, умеренную или тяжелую степень гирсутизма в зависимости от расположения и густоты роста волос.
2.2 Акне. У подростков распространенным клиническим проявлением служат акне легкой или умеренной степени тяжести. Тем не менее непроходящее акне умеренной или тяжелой степени или с поздним началом м.б. признаком СПКЯ или др. причины избытка андрогенов (Homburg, 2004; Witchel, 2015). Распространенность акне у женщин с СПКЯ неизвестна, хотя, по данным одного исследования, 50% подростков с СПКЯ имеют акне умеренной степени тяжести (Dramusic, 1997).
Кроме того, повышение уровня андрогенов было зарегистрировано у 80% женщин с акне тяжелой степени, у 50% — с акне умеренной степени и у 33% — с легкой степенью акне (Bunker, 1989). У женщин с акне умеренной и тяжелой степени в ходе УЗИ была выявлена повышенная распространенность (от 52 до 83%) поликистозных яичников (Betti, 1990; Bunker, 1989).
Патогенез акне включает в себя четыре фактора: закупорку устья волосяного фолликула из-за гиперкератоза, гиперсекрецию кожного сала, размножение комменсальных Propionibacterium acnes и воспаление. Как и в волосяном фолликуле, под воздействием 5а-редуктазы тестостерон в сальных железах превращается в его более активный метаболит, ДГТ. У женщин с избытком андрогена чрезмерная стимуляция андрогенных рецепторов в пилосебацейном комплексе повышает выработку кожного сала, что в конечном счете приводит к воспалению и образованию акне (см. рис. 3).
Воспаление вызывает основной долгосрочной побочный эффект акне — образование рубцов. Соответственно, лечение направлено на минимизацию воспаления, снижение выработки кератина, колонизации Propionibacterium acnes и уровня андрогенов с целью минимизации выработки кожного сала.
2.3 Алопеция. Андрогенная алопеция является менее распространенной у женщин с СПКЯ. Волосы постепенно истончаются в теменной области, но сохраняются по лобной линии роста волос (Quinn, 2014). Из нескольких доступных методов оценки рекомендуется использовать визуальную шкалу Людвига (Teede, 2019). Согласно этой шкале, выделяют три степени поредения волос: от I степени, которая характеризуется заметным истончением волос, до III степени, для которой характерно полное облысение в лобно-теменной зоне (Gupta, 2016).
Патогенез алопеции предполагает избыток активности 5α-редуктазы в волосяном фолликуле, что приводит к повышению уровня ДГТ. Кроме того, у таких пациенток повышается экспрессия андрогенных рецепторов (Chen, 2002). Однако алопеция может развиваться и при др. серьезных заболеваниях. По этой причине важно провести обследование с целью исключения дисфункции ЩЖ, анемии или др. хронических заболеваний (Levy, 2013).
3. Другие эндокринные дисфункции:
3.1 Инсулинорезистентность. Трудно установить точную частоту инсулинорезистентности у женщин с СПКЯ из-за отсутствия простого метода определения чувствительности к инсулину во время приема. Хотя ожирение, как известно, усугубляет инсулинорезистентность, по данным одного исследования, как худые, так и страдающие ожирением женщины с СПКЯ имели более высокие показатели инсулинорезистентности и СД-2 по сравнению с аналогичной контрольной группой из пациенток без СПКЯ (рис. 5) (Dunaif, 1989, 1992).
Рисунок 5. Чувствительность к инсулину снижается у женщин с ожирением с синдромом поликистозных яичников
- Акантокератодермия. Для этого состояния характерно появление толстых серо-коричневых бархатистых бляшек на сгибах, таких как задняя часть шеи, подмышечные области, складки под МЖ, талия и пах (рис. 6) (Panidis, 1995). Акантокератодермия считается кожным маркером ин-сулинорезистентности и м.б. обнаружена при СПКЯ.
Рисунок 6. Акантокератодермия и множество небольших мягких бородавок на ножке в складках шеи. Оба симптома являются дерматологическими признаками инсулинорезистентности
Инсулинорезистентность приводит к гиперинсулине-мии, которая, вероятно, стимулирует рост кератиноцитов и кожного фибробласта, приводя к характерным кожным изменениям (Cruz, 1992). В одной группе из 237 женщин с СПКЯ акантокератодермия была обнаружена у 70% пациенток с метаболическим синдромом и у 45% без него (Kazemi, 2019). В др. исследовании женщин с СПКЯ частота акантокератодермии у женщин с ожирением была в >2 раза выше, чем у женщин с нормальной МТ (Reyes-Munoz, 2016).
В редких случаях наблюдается при генетических синдромах или ЗНО ЖКТ, таких как аденокарцинома желудка или ПЖЖ. Акантокератодермия, связанная с ЗНО, обычно имеет более острое начало, а поражение кожи является более обширным (Moore, 2008).
Лечение акантокератодермии направлено на снижение инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. Местное нанесение ретиноидов является дополнительным методом лечения первой линии (Patel, 2018).
- Нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет 2-го типа. Женщины с СПКЯ подвержены повышенному риску возникновения нарушения толерантности к глюкозе и СД-2. Основываясь на результатах перорального глюкозотолерантного теста у женщин с СПКЯ, страдающих ожирением, распространенность нарушения толерантности к глюкозе и СД составляет 30 и 7% соответственно (Legro, 1999). Даже после корректировки на ИМТ женщины с СПКЯ по-прежнему более склонны иметь СД (Lo, 2006).
Кроме того, у пациенток с СПКЯ наблюдалась β-клеточная дисфункция, не зависящая от ожирения (Dunaif, 1996). Аналогичные результаты получены в группах девочек-подростков с ожирением и нормальной МТ с СПКЯ {Flannery, 2013; Palmert, 2002).
3.2 Дислипидемия. При СПКЯ наблюдается классический атерогенный липопротеиновый профиль: повышенные уровни ЛПНП и триглицеридов, повышенное отношение общего ХС к ЛПВП, но пониженный уровень ЛПВП (Banaszewska, 2006; Wild, 2011). Независимо от уровня общего ХС, эти изменения повышают риск развития ССЗ у женщин с СПКЯ. Распространенность дислипидемии при СПКЯ 70% (Legro, 2001; Talbott, 1998).
3.3 Ожирение. По сравнению с аналогичной по возрасту контрольной группой женщины с СПКЯ чаще страдают ожирением, о чем свидетельствуют повышенный ИМТ и отношение окружности талии к окружности бедер (Talbott, 1995). Это отношение отражает картину андроидного, или центрального, ожирения, которая сама по себе является независимым фактором риска для ССЗ и прогностическим фактором инсулинорезистентности.
Как отмечалось ранее, инсулинорезистентность, вероятно, играет большую роль в патогенезе СПКЯ и часто усугубляется ожирением (Dunaif, 1989). Напр., ожирение может усугубить гиперандрогению за счет снижения уровня связывающего половые гормоны глобулина и тем самым повысить уровень биодоступного тестостерона (Lim, 2013). Т.о., ожирение может оказывать синергическое воздействие на СПКЯ и ухудшить овуляторную дисфункцию, гиперандрогению и акантокератодермию.
4. Обструктивное апноэ сна. У населения СОАС в целом связан с центральным ожирением {Peppard, 2000; Senaratna, 2017). По данным одного метаанализа, 35% женщин с СПКЯ имели СОАС, в основном женщины с ожирением {Kahal, 2019). Однако некоторые данные свидетельствуют, что развитию апноэ также могут способствовать некоторые метаболические изменения при СПКЯ {Gopal, 2002; Tasali, 2008; Vgontzas, 2001).
Напр., женщины с СПКЯ имеют значительно более высокий риск развития СОАС по сравнению с аналогичной контрольной группой пациенток с такой же МТ (Fogel, 2001).
5. Метаболический синдром и сердечнососудистые заболевания. Метаболический синдром характеризуется инсулино-резистентностью, ожирением, атерогенной дислипидемией и АГ. Он связан с высоким риском развития ССЗ и СД-2 {Schneider, 2006). Распространенность метаболического синдрома составляет 45% у женщин с СПКЯ по сравнению с 4% в аналогичной контрольной группе пациенток того же возраста (рис. 7) (Dokras, 2005).
Рисунок 7. А — женщины с синдромом поликистозных яичников имеют повышенный риск развития метаболического синдрома по сравнению с контрольной аналогичной по возрасту группой и с женщинами, которые приняли участие в III Национальном исследовании состояния здоровья и питания населения (NHANES III); В — у женщин с синдромом поликистозных яичников риск метаболического синдрома развивается раньше, чем у аналогичной контрольной группы или у женщин, которые приняли участие в NHANES III. В NHANES III представлены данные репрезентативной выборки неинституционального гражданского населения США в период с 1988 по 1994 г. (с разрешения Dokras, 2005). NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey) — Третье национальное исследование состояния здоровья и питания населения
СПКЯ имеет несколько схожих с метаболическим синдромом признаков эндокринных нарушений, хотя данные, подтверждающие повышение частоты заболеваемости ССЗ среди женщин с СПКЯ, отсутствуют (Legro, 1999; Rebuffe-Scrive, 1989; Talbott, 1998). Однако, по данным исследования небольшой группы женщин с СПКЯ, Dahlgren и соавт. в 1992 г. спрогнозировали RR развития ИМ в 7,4. Др. 10-летнее мониторинговое исследование показало, что отношение шансов составляет 6 для ССЗ у белых женщин с избыточной МТ, имеющих СПКЯ (Talbott, 1995).
Т.о., данные свидетельствуют, что у женщин с СПКЯ необходимо выявлять и лечить факторы ССЗ (Goodman, 2015; Teede, 2019).
6. Неоплазии эндометрия. У женщин с СПКЯ повышается в 3-4 раза риск развития рака эндометрия (Barry, 2014; Haoula, 2012; Gottschau, 2015). Гиперплазия и рак эндометрия являются долгосрочными рисками хронической ановуляции, а опухолевые изменения в эндометрии, вероятно, возникают из-за хронической стимуляции эндометрия исключительно эстрогеном. Кроме того, гиперандрогения, гиперинсулинемия и ожирение, которые приводят к снижению уровня связывающего половые гормоны глобулина и повышению уровня циркулирующего эстрогена, могут увеличивать этот риск.
Лишь немногие женщины, у которых развивается рак эндометрия, <40 лет, и большинство из этих женщин в пременопаузе страдают ожирением, или хронической ановуляцией, или и тем и другим (National Cancer Institute, 2019). Амер. коллегия акушеров и гинекологов в 2016 г. рекомендовала проводить обследование эндометрия всем женщинам >45 лет с аномальными маточными кровотечениями.
Кроме того, обследование также рекомендуется проводить женщинам <45 лет, которые ранее проходили терапию исключительно эстрогеном, напр., при ожирении или СПКЯ, пациенткам с неудачным исходом лечения и женщинам с длительными кровотечениями. Этапы обследования описаны в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
7. Бесплодие. Бесплодие или субфертильность является распространенным явлением у женщин с СПКЯ и результатом ановуляторных циклов. Более того, у женщин с бесплодием, обусловленным ановуляцией, распространенной причиной является СПКЯ. Обследование и лечение бесплодия у женщин с СПКЯ более подробно описаны в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
8. Осложнения при беременности. В случае наступления беременности при СПКЯ показатель вероятности выкидыша на ранних сроках выше (30-50%), чем среди населения в целом, который составляет 15% (Homburg, 1998; Regan, 1990; Sagle, 1988). Этиология ранних выкидышей у женщин с СПКЯ неясна. Ожирение, обычно сопутствующее СПКЯ, также может оказывать влияние. Напр., в одном крупном продольном исследовании у женщин с избыточной МТ и ожирением с СПКЯ наблюдалась более высокая частота выкидышей, в отличие от группы женщин с нормальной МТ с СПКЯ (Joham, 2014а).
Было также выдвинуто предположение, что инсулинорезистентность у женщин с СПКЯ повышает риск невынашивания беременности. Был исследован метформин — ЛП, снижающий уровень инсулина. Однако метаанализ 17 исследований не показал влияния метформина на снижение риска выкидыша у женщин с СПКЯ (Palomba, 2009).
К др. осложнениям беременности также относят более высокие риски гестационного СД, АГ, вызванной беременностью, и преждевременных родов (Bahri Khomami, 2019; Naver, 2014; Palomba, 2015). Риск гестационного СД сохраняется независимо от МТ, но повышается при большем ИМТ (Joham, 2014). Метформин был изучен как ЛП для снижения этих осложнений у пациенток с СПКЯ, но без СД. Однако, по данным одного исследования, было установлено, что лечение метформином во время беременности не было эффективным (Vanky, 2010).
Многие женщины с СПКЯ для зачатия используют ЛП для стимуляции овуляции или прибегают к помощи ЭКО. Это существенно повышает шансы развития многоплодной беременности, что, в свою очередь, приводит к повышению риска осложнений.
9. Психологическое здоровье. Женщины с СПКЯ могут сталкиваться с разл. психосоциальными проблемами, такими как тревога, депрессия, расстройство пищевого поведения и неприятие своего тела (Decks, 2011; Dokras, 2011, 2012; Lee, 2017). Пациенткам с диагнозом СПКЯ рекомендуется пройти скрининговое обследование на депрессию и тревожность (Dokras, 2018; Teede, 2019). Методы скрининга описаны в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше). Также рекомендуется пройти обследование при подозрении на расстройство пищевого поведения.
д) Диагностика. Др. потенциально серьезные заболевания могут иметь схожие с СПКЯ симптомы и должны быть исключены во время обследования пациентки (табл. 4). При жалобах на гирсутизм можно следовать алгоритму, который изображен на рис. 8.
1. Тиреотропный гормон и пролактин. Заболевания ЩЖ часто приводят к менструальной дисфункции. Т.о., в рамках обследования обычно измеряется уровень ТТГ в сыворотке крови. Лечение описано в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше). Гиперпролактинемия также является одной из распространенных причин нарушения менструального цикла, а иногда и аменореи. Повышенный уровень пролактина приводит к ановуляции вследствие ингибирования пульсирующей секреции ГнРГ. Перечень возможных причин гиперпролактинемии приведен в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
2. Тестостерон и дегидроэпиандростерон. Опухоли яичника или надпочечников являются редкой, но серьезной причиной избытка андрогена. Разл. новообразования яичников, как доброкачественные, так и злокачественные, могут вырабатывать тестостерон и приводить к вирилизации. К таким новообразованиям также относятся стромальные опухоли. Важно отметить, что резкое начало или внезапное ухудшение признаков вирилизации может свидетельствовать о гормонпродуцирующей опухоли яичников или надпочечников (рис. 9).
Рисунок 9. Женщина с вирилизацией, проявляющейся клиторомегалией
Возможные симптомы приведены в табл. 5. Гирсутизм можно количественно оценить с помощью шкалы Ферримана-Голлвея, а оценка клиторомегалии проводится с использованием клиторального индекса. Клиторальный индекс рассчитывается путем умножения значений длины (мм) и ширины (мм) клитора. Аномальными являются значения, превышающие 35 мм2 (Tagatz, 1979; Verkauf, 1992).
Измерение уровня тестостерона в сыворотке крови может помочь исключить опухоль яичников. Уровень свободного тестостерона является более чувствительным показателем гиперандрогении, чем уровень общего тестостерона. На данный момент анализ на уровень свободного тестостерона не имеет единого лабораторного стандарта. По этой причине для выявления возможной опухоли рекомендуется определять уровень общего тестостерона. Если показатель общего тестостерона превышает пороговое значение 200 нг/дл, требуется проведение обследования яичников на предмет их поражения (Derksen, 1994).
УЗИ ОМТ является предпочтительным методом исключения новообразований яичников при очень высоком уровне андрогенов. В качестве альтернативы можно также выполнить КТ или МРТ.
Дегидроэпиандростерон-сульфат синтезируется исключительно надпочечниками. То., уровни дегидроэпиан-дростерон-сульфата в сыворотке крови >700 мкг/дл указывают на наличие новообразования надпочечников. В этом случае рекомендуется проведение КТ или МРТ ОБП.
3. Гонадотропины. Обследование при аменорее обычно включает в себя измерение уровней ФСГ, ЛГ и эстрадиола, для исключения преждевременной недостаточности яичников и гипогонадотропного гипогонадизма (см. табл. 4). Хотя обычно уровень ЛГ превышает уровень ФСГ как минимум в 2 раза, такое соотношение наблюдается не у всех женщин с СПКЯ. В частности, у 1/3 женщин с диагнозом СПКЯ уровень ЛГ остается в нормальном диапазоне, это чаще встречается у пациенток с ожирением (Arroyo, 1997; Taylor, 1997).
Кроме того, на уровень ЛГ в сыворотке крови влияют время забора в течение менструального цикла, использование оральных противозачаточных таблеток и ИМТ.
4. 17α-Гидроксипрогестерон. Термин «врожденная гиперплазия надпочечников» описывает несколько АуР-нарушений, которые являются результатом полного или частичного дефицита фермента, участвующего в синтезе кортизола и альдостерона, обычно 21-гидроксилазы или реже 11-гидроксилазы. В результате этих дефектов предшественники переключаются в пути, что ведет к выработке андрогенов. Т.о., в зависимости от пораженного фермента симптомы врожденной гиперплазии надпочечников варьируют. Напр., у новорожденного могут наблюдаться наружные половые органы промежуточного типа и гипотензия, опасная для жизни.
Симптомы м.б. менее выраженными и не проявляться до подросткового или взрослого возраста. При врожденной гиперплазии надпочечников с поздней манифестацией дефицит фермента приводит к относительному дефициту кортизола. Для нормализации выработки кортизола повышается уровень АКТЕ В результате развиваются гиперплазия надпочечников и повышенный уровень андрогенов, поэтому симптомы врожденной гиперплазии надпочечников с поздним началом зависят от накопления предшественников С19-стероидов. Эти предшественники превращаются в дегидроэпиандростерон, андростендион и тестостерон. В этом случае преобладают признаки гиперандрогении.
При врожденной гиперплазии надпочечников с поздним началом чаще всего поражается 21-гидроксилаза, а дефицит приводит к накоплению ее субстрата, 17-гидроксипрогестерона. Анализ необходимо сдавать утром натощак. Если показатель 17-гидроксипрогестерона >200 нг/дл, требуется проведение теста стимуляции АКТЕ При проведении теста вводят 250 мкг синтетического АКТЕ в/в и измеряют уровень 17-гидроксипрогестерона в сыворотке крови через 1 ч.
АКТЕ который вводится во время тестирования, стимулирует преобразование ХС и синтез прегненолона. Если активность 21-гидроксилазы неэффективна, предшественники стероидов, включая прогестерон, 17-гидроксипреренолон и особенно 17-гидроксипрогестерон, накапливаются в коре надпочечников и в циркулирующей крови. У больных уровень 17-гидроксипрогестерона в сыворотке крови может во много раз превышать нормальные концентрации. Уровень >1000 нг/дл после введения синтетического АКТГ указывает на врожденную гиперплазию надпочечников с поздним началом.
5. Антимюллеров гормон. Поликистозный яичник обычно содержит в 2-3 раза больше растущих преантральных и антральных фолликулов, чем обычные яичники (Hughesdon, 1982). В клетках гранулезы этих фолликулов вырабатывается димерный гликопротеин — АМЕ Уровень АМГ в сыворотке крови соответствует количеству преантральных и антральных фолликулов. Неудивительно, что уровень АМГ в 2-3 раза выше у женщин с СПКЯ по сравнению с аналогичной контрольной группой из ЗЛ того же возраста (Cui, 2014: Homburg, 2013).
По этой причине некоторые специалисты считают АМГ потенциально полезным диагностическим маркером СПКЯ (Iliodromiti, 2013; Pigny, 2006). Тем не менее существует недостаточно данных об этом маркере как среди женщин с СПКЯ, так и у контрольной группы, и они требуют дальнейшего изучения, прежде чем его можно будет принять в качестве официального ДК (Dewailly, 2014а; Teede, 2019).
6. Кортизол. Синдром Кушинга является результатом длительного воздействия повышенного уровня эндогенных или экзогенных ГКС. Чаще всего этот синдром вызван введением экзогенных ГКС. Термин «болезнь Кушинга» чаще используется для случаев, связанных с увеличенной секрецией АКТГ опухолью гипофиза. Синдром Кушинга имеет множество симптомов при СПКЯ, таких как менструальная дисфункция, физические признаки избытка андрогенов, трункальное ожирение, дислипидемия и непереносимость глюкозы. Классически отмечаются также лунообразное лицо и фиолетовые стрии на животе.
Синдром Кушинга, вызванный неэкзогенными причинами, встречается редко. Показаний для проведения рутинного обследования всем женщинам с олигоменореей нет. Тем не менее пациенткам с типичными признаками синдрома Кушинга, такими как проксимальная мышечная слабость и легкое образование синяков, настоятельно рекомендуют пройти обследование (Nieman, 2008).
Первоначально проводятся лабораторные тесты, направленные на выявление избыточной выработки глюкокортикоидов, и три из них одобрены Обществом эндокринологов (Nieman, 2008). Одним из них является анализ на наличие свободного кортизола в суточной моче. Др. анализ — тест на подавление дексаметазона. 1 мг дексаметазона принимают в 23:00 внутрь, а в 8:00 следующего дня измеряют уровень кортизола в плазме крови.
У женщин с нормальным функционированием цикла обратной связи прием ГКС дексаметазона приводит к снижению секреции АКТГ и, исходя из этого, уменьшает выработку кортизола надпочечниками. Нормальные значения составляют <5 мкг/дл (Сгаро, 1979).
Однако при экзогенной или эктопической секреции кортизола уровень кортизола во время теста останется повышенным. Наконец, еще одним методом исследования является измерение кортизола в слюне в вечерние часы. Образцы слюны собирают между 23:00 и 0:00 два разных вечера. Лечение синдрома Кушинга зависит от основного источника избытка ГКС.
7. Оценка инсулинорезистентности и дислипидемии. У многих женщин с СПКЯ наблюдаются инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия. «Золотым стандартом» для оценки инсулинорезистентности является эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест. К сожалению, для проведения этого теста и в/в глюкозотолерантного теста требуются постановка в/в-катетера, проведение частого забора материала, в клинических условиях они являются трудоемкими и непрактичными.
Соответственно, для оценки инсулинорезистентности используются др. менее чувствительные суррогатные маркеры. К ним относятся: 1) 2-часовой пероральный глюкозотолерантный тест; 2) уровень инсулина в сыворотке крови натощак; 3) индекс инсулинорезистентности (НОМА IR) (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance — оценка модели гомеостаза резистентности к инсулину); 4) количественный индекс контроля чувствительности к инсулину (QUICKI) (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index — количественный индекс проверки чувствительности к инсулину) и 5) отношение глюкозы к инсулину в сыворотке крови.
Некоторые организации рекомендуют женщинам и подросткам с ожирением или избыточной МТ с диагнозом СПКЯ первоначально проводить скрининг на выявление СД, а затем периодически проводить контрольное обследование (American Diabetes Association, 2019; Goodman, 2015; Witchel, 2015). Нормальные и выходящие за пределы нормы пороговые значения приведены в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
Согласно руководящим принципам, одобренным ESHRE и ASRM, всем женщинам с СПКЯ рекомендуется проведение базового скрининга для оценки риска развития СД и последующего обследования каждые 1-3 года в зависимости от рисков.
Обследование включает измерение уровня глюкозы в сыворотке натощак, уровня HbА или проведение 2-часового перорального глюкозотолерантного теста. Двухчасовой пероральный глюкозотолерантный тест рекомендуется проводить в случае повышенного риска, при ожирении (ИМТ >25 кг/м2 или >23 у азиаток), наличии нарушения толерантности к глюкозе или АГ в анамнезе, принадлежности к азиатской этнической группе и наличии СД-2 в семейном анамнезе (Teede, 2019). У женщин с СПКЯ со временем может наблюдаться нарушение толерантности к глюкозе, при этом частота конверсии составляет ~2% в год для СД-2.
Это подтверждает важность периодической оценки толерантности к глюкозе с помощью 2-часового перорального глюкозотолерантного теста у женщин с СПКЯ (Legro, 1999, 2005).
Помимо оценки инсулинорезистентности, женщинам с избыточной МТ и ожирением с СПКЯ рекомендуется оценка липидного профиля натощак (Teede, 2019). Последующее обследование зависит от риска развития ССЗ. Некоторые специалисты рекомендуют сдавать липидограмму всем женщинам с СПКЯ (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2018; Wild, 2011). Оценка и лечение дислипидемии более подробно описаны в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
8. Ультразвуковое исследование. Гистологически поликистоз яичников проявляется наличием большого количества созревающих и атретических фолликулов, утолщением стромы коры и скоплением клеток в яичнике (Hughesdon, 1982). Многие из этих изменений тканей можно увидеть при проведении УЗИ, так, при подозрении на СПКЯ обычно рекомендуется проведение УЗИ ОМТ для оценки состояния яичников. Кроме того, УЗИ рекомендуется женщинам с СПКЯ, желающим сохранить фертильность, и женщинам с признаками вирилизации для исключения андрогенпродуцирующего рака яичников.
Поликистозная морфология яичников является одним из ДК СПКЯ (см. табл. 1). Ранее ультразвуковые ДК поликистозной морфологии яичников включали наличие >12 малых кист (диаметром от 2 до 9 мм) и/или увеличение объема яичников (>10 мл) (рис. 10). Благодаря улучшенному разрешению ультразвуковых изображений в последнее время было повышено пороговое значение числа фолликулов в яичнике в норме (Dewailly, 2011; Lujan, 2013).
Рисунок 10. Несколько небольших гипоэхогенных кист при трансвагинальном ультразвуковом исследовании
Согласно рекомендациям ESHRE и ASRM, в норме должно быть 20 фолликулов и/или объем яичников должен составлять >10 мл. Тот же объем яичников указан в рекомендациях Общества изучения избытка андрогенов и СПКЯ, но пороговое число фолликулов выше, а именно >25 (Dewailly, 2014b). Однако эти ДК не распространяются на женщин, принимающих КОК.
По данным исследований с использованием УЗИ, по меньшей мере у 23% молодых женщин наблюдаются признаки поликистозной морфологии яичников, однако у многих из них отсутствуют др. симптомы СПКЯ (Clayton, 1992; Polson, 1988). Кроме того, к поликистозной морфологии яичников часто могут привести и др. причины избытка андрогенов, такие как врожденная гиперплазия надпочечников, синдром Кушинга и терапия экзогенными андрогенными ЛП. По этой причине признаки поликистозной морфологии яичников, обнаруженные при УЗИ, не являются ДК для СПКЯ.
Важно отметить, что картина поликистозной морфологии яичников у подростков часто не является патологической и отражает нормальную физиологию (Hickey, 2011; Kristensen, 2010). Т.о., не рекомендуется использование УЗИ для оценки СПКЯ в течение 8 лет после наступления менархе (Teede, 2019).
е) Лечение. Выбор терапии для каждого симптома СПКЯ зависит от целей женщины и тяжести эндокринной дисфункции. Т.о., лечение женщины с ановуляцией, желающей зачать ребенка, будет значительно отличаться от лечения подростка с нарушением менструального цикла и акне. Пациентки часто обращаются за лечением при проявлении одного симптома и до посещения гинеколога могут обратиться к разл. специалистам, таким как дерматолог, диетолог, косметолог и эндокринолог.
1. Консервативное лечение. Женщины с диагнозом СПКЯ, с относительно регулярным циклом (от 8 до 12 менструаций в год) и легкой степенью гиперандрогении могут не проходить лечение. Однако в этом случае рекомендуется проведение периодического скрининга для исключения дислипидемии, СД и метаболического синдрома.
Основные рекомендации для женщин с ожирением и СПКЯ касаются изменения образа жизни и включают соблюдение диеты и ФН. Даже небольшое снижение МТ (5% МТ) у некоторых женщин может привести к нормализации овуляторных циклов. Это улучшение происходит в результате снижения уровня инсулина и андрогенов, причем снижение уровня андрогенов вызвано повышением уровня связывающего половые гормоны глобулина (Huber-Buchholz, 1999; Kiddy, 1992; Pasquali, 1989). Рекомендации по снижению МТ описаны в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
Диета является одним из важных элементов, и хорошо сбалансированная гипокалорийная диета приносит наибольшую пользу в лечении ожирения при СПКЯ. ФН приводит к снижению МТ, нормализации АД, а также уровней инсулина и липидов у женщин с СПКЯ (Benham, 2018; Harrison, 2011; Jaatinen, 1993; Kite, 2019). Кроме того, физические упражнения снижают риск развития ССЗ (Haqq, 2015; Vigorito, 2007).
2. Лечение олиго- и ановуляции:
- Гормональные препараты. У женщин с олиго- или ановуляцией обычно наблюдается <9 менструальных циклов в год, часто не наступает менструация в течение нескольких месяцев или наблюдается аменорея. Выделения м.б. очень скудными, или, наоборот, менструация м.б. длительной и обильной, что приводит к ЖДА.
К терапии первой линии при нарушениях менструального цикла относятся КОК, которые приводят к нормализации менструальных циклов, снижению уровня андрогенов и истончению эндометрия. В частности, КОК подавляют выработку гонадотропина, что приводит к снижению выработки андрогенов яичниками. Кроме того, эстрогенный компонент повышает уровень глобулина, связывающего половые гормоны, который связывает свободный андроген. Наконец, прогестиновый компонент — антагонист пролиферативного действия эстрогена, тем самым снижает риск гиперплазии эндометрия.
Специалисты рекомендуют выбирать КОК, содержащие прогестины, обладающие меньшими андрогенными св-ми. Тем не менее эффективность разл. КОК в снижении гирсутизма одинакова (Sobbrio, 1990). К альтернативным вариантам комбинированных гормональных контрацептивов относятся контрацептивный пластырь и вагинальное кольцо.
При наличии противопоказаний к комбинированной гормональной контрацепции каждые 1-3 мес рекомендуется индукция менструальноподобной реакции ЛП прогестерона. Рекомендованные схемы включают: медроксипрогестерон («Медроксипрогестерона ацетат») от 5 до 10 мг внутрь 1 р/сут в течение 12 сут или микронизированный прогестерон 200 мг внутрь QPM в течение 12 сут. Циклическая схема приема прогестинов не уменьшает симптомы акне или гирсутизма, а также не обеспечивает контрацепцию.
При необходимости контрацепции используют прогестиновые оральные контрацептивы, депо-медроксипрогестерона («Медроксипрогестерона ацетата»), прогестеронсодержащие п/к-имплантаты или ВМС.
- Сенсибилизатор инсулина. Метформин является бигуанидом, сенсибилизатором инсулина. ЛП одобрен FDA для контроля уровня глюкозы в крови при СД-2. Он часто используется вне показаний пациентами с СПКЯ для нормализации менструального цикла, снижения симптомов гиперандрогении и МТ.
Важно отметить, что для женщин с ожирением, страдающих СПКЯ, снижение МТ и физические упражнения являются терапией первой линии, это приводит к уменьшению многих краткосрочных и долгосрочных рисков СПКЯ, таких как бесплодие, ССЗ и СД. Таким образом, метформин обычно назначается пациентами с СПКЯ и нарушением толерантности к глюкозе, повышенным уровнем инсулина и акантокератодермией натощак. Метморфин также эффективен при наличии СД в семейном анамнезе.
Побочные эффекты могут включать вздутие живота, тошноту и диарею. Молочнокислый ацидоз развивается редко, обычно у пациенток с нарушенной функцией почек. Прием внутрь 500 мг ЛП пролонгированного действия 1 р/сут во время еды компенсирует побочные эффекты со стороны ЖКТ. Затем дозу можно медленно увеличивать каждые 1-2 нед, доведя до максСД 1500 мг или 2000 мг и разделяя между приемами пищи.
В случае ановуляторного бесплодия при СПКЯ терапией первой линии, рекомендованной ESRE/ASRM, является прием летрозола или кломифена («Кломифена цитрата») (ASRM, 2017; Teede, 2019). Метформин — ЛП второй линии. Добавление метформина к кломифену («Кломифена цитрату») м.б. показано женщинам при сочетании СПКЯ, резистентности к кломифену («Кломифена цитрату») и ановуляторного бесплодия. Метформин относится к ЛП категории В при беременности.
Тиазолидиндионы являются еще одним классом ЛП для пациенток с СД. Тем не менее из-за возможных серьезных побочных эффектов, таких как набор МТ и принадлежность к категории С, эти ЛП не рекомендуются при СПКЯ.
Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 составляют еще один класс ЛП для больных СД-2. По данным одного метаанализа, в котором проводилось сравнение эффективности агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 и метформина у женщин с СПКЯ, прием агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 привел к значительному снижению МТ и чувствительности к инсулину (Нап, 2019). Эти ЛП не рекомендуются к приему при беременности и наличии риска ее возникновения.
Еще одним классом ЛП для пациенток с СД-2 являются натрийзависимые котранспортеры глюкозы-2. Данные ЛП приводят к снижению МТ и уменьшению риска развития ССЗ у пациенток с СД. У женщин с СПКЯ эмпаглифлозин более эффективен для снижения МТ, чем метформин (Javed, 2019). Эти ЛП относятся к категории С и не рекомендуются к приему во время беременности и при риске ее наступления.
3. Гирсутизм. При лечении гирсутизма основной целью является снижение уровня андрогенов и прекращение преобразования пушковых волос в терминальные волосы. Во-первых, как было упомянуто ранее, КОК являются эффективными ЛС для установления регулярного цикла и снижения выработки андрогенов яичниками. Это терапия первой линии для женщин, которым подходит прием КОК. Тем не менее терапия не устранит уже имеющиеся волосы. Помимо этого, эффект м.б. заметен только через 6-12 мес лечения. По этой причине врачи должны информировать пациенток о возможных методах временного удаления волос, которые можно использовать в этот период.
- Удаление волос. Подходящими методами являются как депиляция, так и эпиляция. Помимо удаления волос, альтернативным вариантом является осветление.
Депиляция — удаление волос над поверхностью кожи. Бритье является наиболее распространенным методом. Бритье не усугубляет гирсутизм, вопреки мифу о том, что оно приводит к увеличению плотности волосяного фолликула. Альтернативным эффективным вариантом являются хим. депиляторы, которые содержат тиогликолят кальция. Они могут выпускаться в форме гелей, кремов, лосьонов, аэрозолей, шариковых форм. Они приводят к разрыву дисульфидных связей между белковыми цепями волос, в результате чего волосы разрушаются и легко отделяются от поверхности кожи.
Эпиляция удаляет весь стержень и корень волоса. К эпиляции относятся такие методы, как выщипывание волос, восковая эпиляция, эпиляция нитью, электролиз и лазерное удаление. Эпиляция нитью является быстрым методом удаления волосков и широко используется на Ближнем Востоке и в Индии. На арабском языке метод называли «кхите» (khite). Волоски зацепляют вытянутой скрученной хлопчатобумажной нитью и выдергивают.
Хотя восковая эпиляция и выщипывание волос являются эффективными методами временного удаления волос, «перманентная» эпиляция достигается термическим разрушением волосяного фолликула. При проведении процедуры электролиза специалист размещает под кожей тонкий электрод, электрический ток уничтожает отдельные фолликулы посредством вводимой иглы. Процедуру необходимо повторять в течение нескольких недель или месяцев, она м.б. болезненной и привести к образованию рубцов.
Альтернативным методом является лазерная эпиляция — метод удаления волос с разрушением волосяных фолликулов с помощью лазерных волн определенной длины. Во время этого процесса, который называется селективным фототермолизом, поглощают лазерный свет и нагреваются только ткани-мишени. Окружающие ткани не поглощают излучение и получают минимальное термальное поражение. По этой причине светлокожие женщины с темными волосами являются лучшими кандидатами для лазерного удаления из-за избирательного поглощения длины волны волосами.
Лазерная эпиляция может охватывать более широкую площадь поверхности, чем электроэпиляция, и поэтому требуется меньшее количество процедур. Болевые ощущения при лазерной эпиляции меньше, но этот метод дороже и может привести к депигментации.
Перед эпиляцией можно использовать местные анестетики. В частности, рекомендуется нанести крем лидокаин + прилокаин («Эмла»), содержащий 2,5% лидокаин и 2,5% прилокаин, толстым слоем на 5-10 мин и удалить непосредственно перед эпиляцией. Взрослым рекомендуется наносить полоску крема в 2,5 г на каждые 5x5 см кожи.
- Эфлорнитин гидрохлорид. Это средство группы антиметаболитов для местного применения наносится 2 р/сут на пораженные участки и является необратимым ингибитором орнитиндекарбоксилазы. Этот фермент необходим для деления и функционирования клеток волосяного фолликула, а его ингибирование приводит к замедлению роста волос. Следовательно, он не навсегда удаляет волосы, и использование этого средства не исключает проведения рутинных процедур по удалению волос.
Эфлорнитин гидрохлорид одобрен FDA для лечения гирсутизма лица у женщин. Изменения происходят через 4-8 нед использования. Тем не менее у ~ 1/3 пациенток наступили заметные улучшения через 24 нед использования эфлорнитина по сравнению с плацебо, и у 58% наблюдалось некоторое снижение проявления симптомов гирсутизма (Wolf, 2007). Потенциальными побочными эффектами являются жжение и эритема в области нанесения.
- Спиронолактон. Хотя спиронолактон не одобрен FDA по этим показаниям, он является основным антиандрогеном, который используется в настоящее время в США для лечения гирсутизма. Это конкурентный ингибитор связывания с андрогенным рецептором. Этот ЛП также непосредственно ингибирует 5α-редуктазу. Обычная доза составляет от 50 до 100 мг внутрь 2 р/сут.
Применение спиронолактона для лечения гирсутизма является эффективным, но несет серьезные риски (Brown, 2009; Moghetti, 2000; Venturoli, 1999). Во-первых, как антиандроген при приеме на ранних сроках беременности он несет теоретический риск развития аномалий внешних половых органов у плодов мужского пола, поэтому обычно используется в сочетании с КОК. Во-вторых, при использовании в качестве монотерапии часто вызывает межменструальные кровотечения. Наконец, спиронолактон также является калийсберегающим мочегонным ЛС.
Т.о., его не назначают для длительного приема в сочетании с ЛП, которые могут повысить уровень калия в крови, такими как калиевые добавки, иАПФ, НПВС, напр. индометацин, или др. калийсберегающие диуретики.
Флутамид является еще одним антиандрогеном, который используется для лечения рака предстательной железы. Он редко применяется при гирсутизме из-за его потенциальной гепатотоксичности. Как антиандроген, он также может оказывать тератогенное действие.
- Финастерид. Это ЛС — ингибитор 5а-редуктазы, блокирует преобразование тестостерона в ДГТ. В большинстве исследований при использовании дозы 5 мг/сут было обнаружено, что финастерид является слабоэффективным ЛС для лечения гирсутизма (Fruzzetti, 1994; Moghetti, 1994). Побочных эффектов мало, хотя наблюдалось снижение либидо. Как и в случае с др. антиандрогенами, существует риск тератогенного воздействия на плод мужского пола, поэтому во время приема ЛП должна использоваться эффективная контрацепция.
4. Акне. Лечение акне частично совпадает с лечением гирсутизма. Оно заключается в снижении уровня андрогенов. Т.о., терапия может включать прием КОК или спиронолактона. В дополнение или в качестве альтернативы м.б. использованы следующие методы лечения.
Легкую степень акне можно лечить бензоила пероксидом или ретиноидами в виде монотерапии. При необходимости бензоила пероксид можно сочетать с ретиноидами местного применения или местной антимикробной терапией. Для лечения умеренной и тяжелой степени акне может использоваться трехкомпонентная терапия вышеуказанными ЛС. Другими вариантами лечения являются пероральные ретиноиды или АБ (Zaenglein, 2016). По этой причине в случае акне умеренной и тяжелой степени рекомендуется консультация дерматолога.
Бензоила пероксид местного применения обладает бактерицидным эффектом к пропионобактериям акне, который заключается в генерации активной формы кислорода в фолликулах. Он также обладает некоторым комедолитическим и противовоспалительным св-вами. Это активный ингредиент во многих средствах против акне, отпускаемых без рецепта, но некоторые рецептурные ЛП также содержат бензоила пероксид с клиндамицином или эритромицином.
Местные ретиноиды регулируют фолликулярный кератиноцит и нормализуют процесс десквамации. Кроме того, эти ЛС также обладают противовоспалительными св-вами и тем самым нацелены на два фактора, провоцирующие юношеские угри. Из них наиболее часто используется третиноин. Адапален и тазаротен также являются эффективными ЛС (Gold, 2006; Leyden, 2006). Количество геля размером с горошину наносится на все лицо 1 раз в 3 сут перед сном. Постепенно доза увеличивается по мере переносимости. Третиноин может привести к усугублению течения акне в течение первых недель лечения.
Третиноин и адапален являются ЛП категории С и поэтому не рекомендуются к применению во время беременности или грудного вскармливания. Однако, по данным эпидемиологических исследований, связь между местными ретиноидами и врожденными дефектами в настоящее время не установлена (Jick, 1993; Loureiro, 2005). Тазарртен относится к категории X и не используется при беременности. Прием этого ЛП требует использования высокоэффективных методов контрацепции.
К местным АБ относятся эритромицин и клиндамицин, а к пероральным АБ, чаще всего используемым при акне, — доксициклин, миноциклин и эритромицин. Пероральные АБ более эффективны, чем АБ местного применения, но могут иметь разл. побочные эффекты, такие как повышенная чувствительность к солнцу и расстройство ЖКТ.
Изотретиноин внутрь используется для лечения акне тяжелой степени. Несмотря на свою эффективность, пероральный изотретиноин является тератогенным в I триместре беременности. Аномалии обычно затрагивают череп, лицо, сердце, ЦНС и тимус, поэтому изотретиноин можно принимать только при использовании высокоэффективных методов контрацепции.
5. Хирургическое лечение. Хотя клиновидная резекция яичников в настоящее время проводится редко, лапароскопический дриллинг яичников приводит к восстановлению овуляции у многих женщин с СПКЯ, устойчивым к лечению кломифеном («Кломифена цитратом») (Farquhar, 2012). В редких случаях женщины с признаками и симптомами гипертекоза яичников с сопутствующей тяжелой формой гиперандрогении, не желающие сохранять фертильность, делают выбор в пользу агонистов ГнРГ или удаления яичников.
