Врожденные аномалии строения органов женской репродуктивной системы являются результатом повреждений на важнейших стадиях развития эмбриона. Аномалии м.б. вызваны генетической мутацией, эпигенетическими факторами, остановкой развития или аномальным гормональным воздействием. Нарушения варьируют от врожденного отсутствия влагалища и матки до боковых или вертикальных дефектов слияния мюллеровых протоков и наружных половых органов промежуточного типа.
Половая дифференциация является сложным процессом и требует нормальной и правильной гормональной регуляции, морфологического развития. Таким образом, новорожденные с аномалиями половых органов часто имеют множество др. пороков развития. Сопутствующие дефекты МВП особенно часты и связаны с одновременным развитием как репродуктивных, так и МВП (Hutson, 2014).
Урогенитальный тракт функционально делится на мочевыделительную и репродуктивную системы. Мочевыводящие органы включают почки, мочеточники, мочевой пузырь и уретру. Репродуктивными органами являются гонады, трансформированные в половые пути эмбриональные протоки и наружные половые органы. Как и большинство систем органов, женский урогенитальный тракт развивается из нескольких типов клеток, которые подвергаются пространственному росту и дифференциации. Они развиваются в относительно узкие временные интервалы и регулируются временными моделями экспрессии генов (Park, 2005).
Как мочевыделительная, так и репродуктивная системы развиваются из промежуточной мезодермы, которая простирается по всей длине эмбриона. В процессе первоначального формирования боковых складок у эмбриона развивается парный продольный гребень из мезодермы по сторонам от примитивной аорты. Он называется урогенитальным гребнем. Впоследствии урогенитальный гребень делится на нефрогенный и на генитальный гребень, также называемый половым гребнем (рис. 1).
Рисунок 1. Развитие мочеполового тракта эмбриона на раннем этапе: А — в развивающемся эмбрионе урогенитальный гребень образуется из целомической мезенхимы, латеральной к первичной аорте; В — на изображении эмбриона в поперечном сечении показано разделение урогенитальных гребней на генитальную часть (будущая гонада) и нефрогенную часть, которая содержит мезонефрос и мезонефральные (вольфовы) протоки. Мезонефрос является первичной почкой и соединен с клоакой мезонефральными протоками. Примордиальные клетки мигрируют вдоль брыжейки кишечной трубки, достигая генитального гребня. Парамезонефральные (мюллеровы) протоки развиваются латерально к мезонефральным протокам
С ~60-го дня беременности нефрогенные гребни развиваются в парные первичные почки (мезонефросы) и парные мезонефральные протоки, также называемые вольфовыми протоками. Эти мезонефральные протоки соединяют мезонефральные почки (предназначенные для выделения) с клоакой, которая является единым отверстием для мочевыводящих, половых и пищевых путей (рис. 2, А). Напомним, что эволюция почек проходит последовательно через пронефральную и мезонефральную стадии, достигая постоянной метанефральной формы.
Рисунок 2. Эмбриональное развитие мочеполового тракта у женщин (А-Е)
Зачаток мочеточника возникает из мезонефрального протока на ~5-й неделе жизни эмбриона. Он удлиняется, становится метанефральным протоком (мочеточником) и стимулирует дифференциацию конечной функциональной почки.
Парные парамезонефральные протоки, также называемые мюллеровыми протоками, развиваются из инвагинации целомического эпителия на ~6-й неделе и растут вдоль мезонефральных протоков (рис. 1, В и 2, Б). Мюллеровы протоки сливаются в каудальной части по средней линии и заканчиваются за клоакой (рис. 2, В). К 7-й неделе образуется уроректальная перегородка, которая разделяет клоаку на прямую кишку и урогенитальный синус (рис. 1, Г).
Урогенитальный синус подразделяют на три части:
1) краниальная, или везикулярная, часть, которая образует мочевой пузырь;
2) средняя, или тазовая, часть, которая образует женскую уретру; и
3) каудальная, или фаллическая, часть, которая приводит к образованию дистального влагалища и больших вестибулярных желез (бартолиновых) и парауретральных желез.
Во время дифференциации мочевого пузыря каудальная часть мезонефральных протоков встраивается в алантоис, в последующем представляя треугольник Льето стенки мочевого пузыря. Следовательно, каудальная часть метанефральных протоков (мочеточников) открывается в мочевой пузырь через симметричные устья (см. рис. 2, Г).
Тесная связь между мезонефральными (вольфовыми) и парамезонефральными (мюллеровыми) протоками имеет большое клиническое значение, так как нарушение в развитии любой из систем часто связано с аномалиями почек, мочеточников и половых путей. Напр., в 1984 г. Kenney и соавт. отметили, что до 50% женщин с пороками развития матки имеют сопутствующие аномалии МВП.
а) Половая дифференцировка гонад. Пол млекопитающих определяется генетически. Обладатель X- и Y-хромосом будет мужского пола, при наличии двух Х-хромосом развиваются особи женского пола. До 7 нед развития эмбрионы мужского и женского пола неотличимы друг от друга (табл. 1).
В течение этого индифферентного периода генитальный гребень формируется из целомического эпителия с подлежащей мезенхимой. Эпителий разрастается, а эпителиальные тяжи врастают в мезенхиму, создавая первичные половые тяжи. В эмбрионах с кариотипом 46,XX и 46,XY первичные половые клетки образуются в стенке желточного мешка как крупные многогранные клетки. Эти зародышевые клетки амебообразно мигрируют вдоль брыжейки кишечной трубки, заселяя недифференцированный генитальный гребень (см. рис. 1). Таким образом, основными клеточными компонентами индифферентных гонад являются первичные половые и соматические клетки.
На данный момент гонадные гены влияют на гендерное развитие эмбриона (рис. 3) (Taylor, 2000). Определение пола — это развитие индифферентной гонады в яичник или семенники. Пол определяется генетически при оплодотворении, когда X- или У-несущий сперматозоид проникает в Х-несущую яйцеклетку. У человека ген определения пола SRY является фактором развития яичек. При наличии SRY гонады обычно развиваются как семенники. Др. генами, важными для нормального развития гонад, являются SOX9, SF-1, DMRT1, GATA4, WT4, WT1, DAX1 и RSPO1 (Arboleda, 2014; Blaschko, 2012).
Рисунок 3. Развитие гонад и протоков в эмбрионах мужского (А) и женского (В) пола: SRY — ген определения пола на Y-хромосоме
Мутации в любом из этих генов могут привести к аномалиям детерминации пола. Кроме того, важную роль играют число копий, иначе — дозы того или иного гена в геноме и относительный уровень его экспрессии (Осаl, 2011).
У особей мужского пола клетки мезенхимы индифферентной гонады дифференцируются в клетки Сертоли, и эти клетки формируют семенные канатики (см. рис. 3, А). Семенные канатики развиваются в течение 6 нед и состоят из клеток Сертоли и плотно расположенных первичных половых клеток. В начале II триместра в канатиках образуется просвет, и они превращаются в семенные канальцы. Развитие специфической сосудистой системы имеет решающее значение для нормального развития яичек (Ross, 2005).
На этом раннем этапе развития клетки Сертоли начинают секретировать АМГ, также называемый ингибирующей субстанцией Мюллера. Этот гонадный гормон вызывает регрессию ипсилатеральной (расположенной на стороне гонады) парамезонефрической системы (мюллеров проток), и этот процесс завершается к 9-10-й неделе беременности (Marshall, 1978). АМГ также контролирует быстрый рост губернакулума, что необходимо для трансабдоминального этапа опускания яичек. Уровень АМГ в сыворотке крови остается повышенным у мальчиков в детстве, а затем снижается в период полового созревания, и у взрослых мужчин сохраняется низкий уровень АМГ.
В семенниках клетки Лейдига развиваются из мезенхимы генитального гребня и располагаются между семенными канатиками. Клетки Лейдига начинают выделять тестостерон к 8-й неделе беременности из-за стимуляции семенников ХГЧ. Тестостерон оказывает паракринное воздействие на ипсилатеральный мезонефральный (вольфов) проток, способствуя образованию придатка яичка, семявыводящего протока и семенных пузырьков. Кроме того, для развития мужского фенотипа большое значение имеет ДГТ. Тестостерон и ДГТ контролируют дифференциацию и рост внутренних протоков и наружных половых органов, а также мужскую дифференцировку ГМ.
В женском эмбрионе индифферентная гонада без влияния гена SRY превращается в яичник. Пути, регулирующие детерминацию развития гонад по женскому полу, до конца не изучены, но гены WNT4, WT1, FoXl2 и DAX1 играют важную роль (Arboleda, 2014; MacLaughlin, 2004). Развитие яичников задерживается на ~2 нед по отношению к срокам дифференцировки гонады в яичко. Развитие в первую очередь характеризуется отсутствием семенных канатиков в гонаде.
Первичные зародышевые тяжи дегенерируют, а мезотелий генитального гребня образует вторичные зародышевые тяжи (см. рис. 3, В). Эти вторичные тяжи становятся гранулезными клетками, которые объединяются, образуя фолликулярные структуры, окружающие первичные половые клетки (оогонии), трансформируемые по мере окружения гранулезными клетками в ооциты I порядка.
Ооциты I порядка и окружающие гранулезные клетки начинают взаимодействовать, когда ФСГ стимулирует рост примордиальных фолликулов. Медуллярная часть гонады регрессирует, и образуется сеть яичника в воротах яичников.
Первичные половые клетки, несущие две X-хромосомы, подвергаются асимметричному митозу во время их первоначальной миграции в женский половой тяж. Их количество достигает пика 5-7 млн на 20-й неделе беременности. В это время в яичнике плода наблюдаются зрелая организация стромы и формирование примордиальных фолликулов, содержащих ооциты I порядка. В течение III триместра начинается мейоз ооцита I порядка, который останавливается на фазе мейоза I до тех пор, пока не придет пора овуляции после менархе. Атрезия фолликулов начинается в утробе матери, что приводит к уменьшению количества яйцеклеток при рождении.
б) Развитие протоков. Половая дифференциация мезонефральных (вольфовых) и парамезонефральных (мюллеровых) протоков начинается на 7-й неделе вследствие влияния гонадных гормонов (тестостерона и АМГ) и др. факторов. У мужского пола АМГ вызывает регрессию парамезонефральных протоков, а тестостерон — образование придатка яичка, семявыводящего протока и семенного пузырька из мезо-нефральных протоков.
У женщин отсутствие АМГ приводит к сохранению мюллеровых протоков. Эти протоки растут каудально вместе с мезонефральными протоками. При удлинении парамезонефральных протоков, содержащие гомеобокс гены 9-13-й групп (Нох) играют роль в определении развития эмбриона вдоль длинной оси развивающегося протока. Напр., НохА9 является одним из таких генов, высокие уровни которого экспрессируются в области, которая станет маточной трубой (Park, 2005). НохАЮ и НохАП экспрессируются в развивающейся и в зрелой матке. Эти и др. детерминантные гены яичников играют важную роль в морфогенезе гонадного и репродуктивного пути, однако эти механизмы еще не до конца изучены (Masse, 2009; Taylor, 2000).
Во время их удлинения как мезонефральная, так и парамезонефральная протоковые системы погружаются в перитонеальные складки, которые впоследствии приводят к появлению широких связок матки. На ~10-й неделе беременности и во время каудальной миграции две дистальные части мюллеровых протоков сужаются по средней линии и сливаются еще до достижения урогенитального синуса. Сросшиеся протоки образуют трубку, которая носит название «маточно-влагалищный канал». Затем этот канал впадает в урогенитальный синус в месте мюллеровых бугорков (см. рис. 2, Д).
К 12-й неделе мезонефральные протоки регрессируют от недостатка тестостерона. Тело и шейка матки дифференцируются, а стенка матки утолщается. Изначально на верхнем полюсе матки располагается толстая перегородка по средней линии, которая рассасывается, создавая полость матки. Рассасывание перегородки обычно завершается к 20-й неделе беременности. Разделенные краниальные части мюллеровых протоков становятся маточными трубами (см. рис. 2, Е). Любая аномалия латерального слияния двух мюллеровых протоков или неспособность реабсорбировать перегородку между ними приводит к образованию двурогой матки или в/маточной перегородки по средней линии.
Большинство исследователей предполагают, что влагалище развивается под воздействием мюллеровых протоков и стимуляции эстрогеном. Влагалище образуется частично из мюллеровых протоков и частично из урогенитального синуса (Masse, 2009). В частности, верхние 2/3 влагалища происходят из сросшихся мюллеровых протоков. Дистальная треть влагалища развивается из двусторонних синовагинальных луковиц, которые являются краниальными выпячиваниями урогенитального синуса.
Во время развития влагалища мюллеровы протоки достигают урогенитального синуса в области мюллерова бугорка (рис. 4, А). Клетки в синовагинальных луковицах размножаются краниально, удлиняя влагалище и создавая твердую вагинальную пластинку (рис. 4, Б). В II триместре эти клетки подвергаются десквамации и лизису, что приводит к полной канализации просвета влагалища (рис. 4, В).
Рисунок 4. Развитие нижнего отдела репродуктивного тракта женщины: А — сросшиеся мюллеровы протоки соединяются с урогенитальным синусом в области мюллерова бугорка; Б — из урогенитального синуса краниально начинают оформляться две синовагинальные луковицы, создавая вагинальную пластинку (В); Г — удлинение вагинальной пластинки и канализация приводят к развитию нижнего отдела влагалища. Верхний отдел влагалища развивается из каудальной части сросшихся мюллеровых протоков
Девственная плева — это перегородка, которая остается между расширенными, канализированными, сросшимися синовагинальными луковицами и урогенитальным синусом (см. рис. 4, В). Девственная плева обычно перфорируется незадолго до или после рождения. Если разрыва мембраны не происходит, то остается неперфорированная девственная плева.
в) Наружные половые органы. Развитие наружных половых органов на раннем этапе не отличается у обоих полов. К 6-й неделе беременности вокруг клоакальной мембраны развиваются три внешних выступа. Это левая и правая клоакальные складки, которые соединяются вентрально, образуя половой бугорок (рис. 5, А). При разделении клоакальной мембраны на анальную и урогенитальную зоны клоакальные складки также делятся на уретральные и анальные складки. Латеральнее уретральных складок возникают утолщения — половые валики.
Рисунок 5. Развитие наружных половых органов: А — индифферентная стадия; В — вирилизация наружных половых органов; С — феминизация
Между уретральными складками урогенитальный синус выходит на поверхность увеличивающегося полового бугорка, образуя мочеполовую бороздку. К 7-й неделе урогенитальная мембрана разрывается, и амниотическая жидкость попадает в урогенитальный синус.
Половой бугорок удлиняется, образуя фаллос у мужчин и клитор у женщин. Тем не менее до 12-й недели невозможно визуально различать мужские и женские наружные половые органы. У мужского плода ДГТ образуется локально при снижении концентрации тестостерона 5α-редуктазой. ДГТ способствует удлинению аногенитальной области, увеличению фаллоса, слиянию лабиоскротальных складок, которые формируют мошонку. Морфоген ежика Соника (SHH*) — ген, который регулирует тубуляризацию уретры у плода мужского пола на 14-й неделе беременности (Shehata, 2011).
P.S. * Sonic Hedgehog (SHH, «сверхзвуковой ёжик») — семейство генов и соответствующих им белков, управляющих эмбриональным развитием нервной системы и скелетной системы организма, а также выполняющих ряд др. физиол. функций.
В частности, экспрессия ДГТ и SHH способствует слиянию уретральных складок и формированию уретры полового члена (рис. 5, В). У женского плода, в связи с отсутствием ДГТ, не происходит удлинения аногенитального расстояния и слияния лабиоскротальных и уретральных складок (рис. 5, C).
Половой бугорок растет в каудальном направлении, превращаясь в клитор, а дистальная часть урогенитального синуса становится преддверием влагалища. Большие половые губы развиваются из лабиоскротальных складок, а малые половые губы — из уретральных складок.
Видео эмбриогенез половой системы (раннее эмбриональное развитие)
