Одним из наиболее частых заболеваний, с которым сталкиваются гинекологи, является аменорея, распространенность которой составляет 3-4% среди женщин репродуктивного возраста (Bachmann, 1982). Аменорею подразделяют на первичную (ранее не было менструации) и вторичную (менструации прекратились). Эта классификация помогает определить возможную причину заболевания, хотя принципы диагностики и лечения как первичной, так и вторичной аменореи схожи (табл. 1, 2).
Аменорея является физиол. состоянием до начала полового созревания, во время беременности, лактации, а также в постменопаузе. В подростковом возрасте обследование м.б. рекомендовано в случаях, когда: 1) менструация не началась до 15 лет/в течение 3 лет после телархе; 2) менструация не началась до 14 лет при наличии признаков гирсутизма, чрезмерных ФН и расстройствах пищевого поведения (American College of Obstetrician and Gynecologists, 2017d).
Обследование проводится при вторичной аменорее длительностью 3 мес/при наличии <9 менструальных циклов в год (American Society for Reproductive Medicine, 2008; Klein, 2013). В некоторых случаях рекомендуется начать обследование, даже если эти критерии не соблюдены, напр. при наличии характерных признаков синдрома Шерешевского-Тернера, явной вирилизации и указания на выскабливание полости матки в анамнезе.
Обследование при задержке полового созревания можно провести и ранее указанного возраста, если отсутствие менструаций беспокоит пациентку/ее родителей.
- Нормальный менструальный цикл. При аменорее ДД следует проводить с учетом характеристик нормального менструального цикла. В норме овариальный цикл подразделяется на фолликулярную (преовуляторную) фазу, овуляцию и лютеиновую (постовуляторную) фазу. Изменения, происходящие в эндометрии, соответствуют пролиферативной (преовуляторной) и секреторной (постовуляторной) фазам цикла.
Для возникновения ежемесячного менструального кровотечения необходима правильная циклическая секреция половых стероидных гормонов, точная по времени и количеству. Во-первых, необходимо нормальное функционирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Гипоталамус должен пульсаторно секретировать ГнРГ в портальную систему гипофиза, т.е. с определенной частотой и амплитудой. ГнРГ стимулирует гонадотропные клетки передней доли гипофиза, что индуцирует синтез и секрецию гонадотропинов — ЛГ и ФСГ.
Гонадотропины попадают в кровоток, стимулируют развитие фолликулов и выработку половых стероидных гормонов в яичниках — эстрогенов, прогестерона и андрогенов. Эти гормоны, как правило, по механизму отрицательной обратной связи оказывают супрессивный эффект на гипофиз и гипоталамус. На фоне созревания фолликулов отмечается быстрое повышение уровня эстрогенов, которое, в свою очередь, стимулирует пиковую секрецию ЛГ, необходимую для возникновения овуляции.
После овуляции ЛГ стимулирует лютеинизацию гранулезных и текаклеток, окружающих зрелый ооцит, что приводит к формированию желтого тела. Оно продолжает вырабатывать эстрогены, а также синтезирует большое количество прогестерона. Под влиянием высоких уровней эстрогенов эндометрий пролиферирует и утолщается, тогда как под воздействием прогестерона подвергается секреторной трансформации. При наступлении беременности ХГЧ, выделяемый ранним плацентарным трофобластом, «поддерживает» желтое тело.
Схожий с ЛГ по своей структуре, ХГЧ связывается и передает сигнал через тот же рецептор, поддерживает функцию желтого тела на ранних этапах беременности. Если беременность не наступает, секреция прогестерона и эстрогена снижается, желтое тело регрессирует, а эндометрий отторгается. Продолжительность и объем кровотечения, возникающего при снижении уровня прогестерона, могут существенно варьировать у разных женщин, но относительно постоянны у одной и той же женщины в разных циклах.
При возникновении нарушений в столь тонкой системе, как гипоталамус-гипофиз-яичники, может возникнуть аменорея. Тем не менее менструации могут исчезнуть даже при нормальном ее функционировании, в частности при наличии анат. нарушений. Помимо гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси для возникновения менструального кровотечения необходима нормальная реакция эндометрия на гормональную стимуляцию, наличие и проходимость цервикального канала, влагалища и входа во влагалище.
а) Классификация. Для диагностики аменореи было разработано множество классификационных систем, и все они имеют как сильные, так и слабые стороны. Одна из наиболее признанных классификаций представлена в табл. 3. В ней этиологические факторы аменореи подразделяются на анат. и гормональные, с дальнейшим их делением на врожденную и приобретенную патологии.
Как описывалось выше, для нормального менструального цикла необходим определенный уровень половых гормонов. Недостаточность функции яичников (гипогонадизм) м.б. результатом снижения стимуляции яичников гонадотропинами (гипогонадотропный гипогонадизм)/нарушением функции самих яичников (гипергонадотропный гипогонадизм) (табл. 4). При некоторых состояниях уровни ЛГ и ФСГ остаются нормальными (эугонадотропная аменорея), тем не менее наблюдаются нарушения цикла.
б) Анатомические нарушения:
1. Наследственная патология. Анат. дефекты, вызывающие аменорею, можно разделить на наследственные и приобретенные, вызывающие нарушения оттока менструальной крови (на уровне матки, шейки матки, влагалища и входа во влагалища). Наследственные причины, как правило, обнаруживаются у подростков в период менархе. Аномалии развития ОМТ диагностируются у 15% женщин с первичной аменореей (American Society for Reproductive Medicine, 2008). На рис. 1 показаны разл. анат. нарушения, которые могут проявляться аменореей.
Рисунок 1. Анат. причины аменореи. Агенезия мюллеровых протоков приводит к отсутствию верхней части репродуктивного тракта — область, отмеченная пунктиром
Были разработаны разл. классификации ВПР половых органов, напр. наиболее признанной можно считать классификацию Амер. общества репродуктивной медицины (American Fertility Society, 1988). Кроме этого, все большую популярность приобретают классификации, разработанные Европейским обществом по вопросам репродукции человека и эмбриологии и Европейским обществом гинекологов-эндоскопистов (Grimbizis, 2013). Более подробно они рассматриваются в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
- Нарушение оттока менструальной крови. Аменорея м.б. вызвана заращением гимена (1:2000 женщин), полной поперечной вагинальной перегородкой (1:70 000 женщин) и изолированной вагинальной агенезией (Banerjee, 1998; Parazzini, 1990). Кроме того, в некоторых случаях у девочек, несмотря на нормальное строение, может отмечаться сращение половых губ, приводящее к обструкции. В большинстве случаев синехии лечатся на ранней стадии топическими эстрогенами и/или ручным разделением спаек.
Пациентки с нарушением оттока менструальной крови имеют кариотип 46ХХ, женские вторичные половые признаки и нормально функционирующие яичники. В этих случаях объем менструаций достаточный, однако их отток затруднен/невозможен. Важным клиническим признаком этого может служить наличие у пациенток ощущений, вызванных повышением уровня прогестерона во вторую фазу менструального цикла, напр. болезненность МЖ, повышение аппетита и изменения настроения.
При наследственной/приобретенной обструкции может происходить накопление крови в матке/половых путях, что часто приводит к циклическим болям в нижних отделах живота. При в/маточном скоплении жидкости (гидрометра), гноя (пиометра) и крови (гематометра) матка становится мягкой и увеличивается в размерах. По аналогии терминами «идротрахелос», «пиотрахелос» и «гематотрахелос» обозначают скопления соответствующих жидкостей в цервикальном канале, а гидрокольпос, пиокольпос и гематокольпос — во влагалище.
Эти состояния развиваются при обструкции дистальных отделов половых путей. Важно отметить, что при затруднении оттока могут наблюдаться ретроградные менструации, сопряженные с повышенным риском развития эндометриоза.
- Агенезия мюллеровых протоков. Во время эмбрионального развития мюллеровы протоки являются основой развития верхней части влагалища, шейки и тела матки, маточных труб. Агенезия мюллеровых протоков м.б. частичной/полной. Соответственно, аменорея м.б. результатом нарушения оттока менструальной крови/отсутствия матки. При полной агенезии мюллеровых протоков, часто называемой синдромом Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера, при осмотре обнаруживается лишь нижняя часть влагалища.
Распространенность этого синдрома составляет 1:5000 женщин и является второй по частоте причиной первичной аменореи, уступая только дисгенезии гонад (Aittomaki, 2001; American College of Obstetricians and Gynecologists, 2018b). В настоящее время проводятся исследования по выявлению генных мутаций, приводящих к этому синдрому (Fontana, 2017).
Важно не путать полную агенезию мюллеровых протоков с синдромом полной нечувствительности к андрогенам. Во втором случае пациентки имеют кариотип 46XY и функционирующие яички (Batista, 2018). В результате мутаций андрогенных рецепторов нарушается их связывание с тестостероном, а следовательно, нормальное развитие мужской МПС и формирование вторичных мужских половых признаков. Сравнение этих двух синдромов представлено в табл. 5 и описано в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
2. Приобретенные нарушения:
- Стеноз цервикального канала. Другие анат. нарушения матки, вызывающие аменорею, включают стеноз цервикального канала и обширные в/маточные синехии. Диагностические выскабливания, конизация шейки матки, электрохирургическая петлевая эксцизия, инфекции и новообразования могут привести к послеоперационному рубцеванию, стенозу и сужению цервикального канала. Др. причинами аменореи м.б. выраженные атрофические изменения/радиационное воздействие.
Стеноз внутреннего/наружного зева цервикального канала у женщин репродуктивного возраста может проявляться аменореей, кровотечениями, дисменореей и бесплодием. Лечение осуществляется путем восстановления проходимости цервикального канала, что более подробно описывается в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
- Внутриматочные синехии. В/маточные синехии совместно с аменореей носят название «синдром Ашермана». Существуют разл. виды сращений: тонкие, плотные, в виде полной облитерации полости матки (рис. 2). Нормальный эндометрий подразделяется на функциональный и базальный слои. После менструации из клеток базального слоя ежемесячно восстанавливается функциональный слой. Разрушение клеток базального эндометрия делает невозможным пролиферацию функционального слоя, т.о., новый эндометрий не образуется и впоследствии не отторгается.
Рисунок 2. Гистероскопическая картина в/маточных синехий различной плотности при синдроме Ашермана: А — тонкие; В — Плотные; С — почти полная облитерация
Повреждение эндометрия м.б. вызвано интенсивным выскабливанием полости матки, чаще при послеродовом кровотечении, выкидышах и абортах, осложненных вторичными инфекциями. По результатам исследования, в котором приняли участие 1856 женщин с синдромом Ашермана, у 88% заболевание развилось после выскабливания эндометрия при проведении аборта/после родов (Schenker, 1982). Риск развития в/маточных синехий также возрастает при выскабливании полости матки при самопроизвольном выкидыше в I триместре беременности (Hooker, 2014).
По данным проспективного исследования, риск составляет 16% после одного прерывания беременности и 32% после >3 манипуляций, при этом плотность синехий прогрессивно возрастает (Friedler, 1993).
Повреждение эндометрия м.б. результатом др. операций на матке, напр. метропластики, миомэктомии и кесарево сечения, м.б. вызвано инфицированием, спровоцированным ВМС. Хотя туберкулезный эндометрит редко встречается в США, он м.б. достаточно распространенной причиной синдрома Ашермана в развивающихся странах (Sharma, 2009). Помимо этого, синдром Ашермана м.б. закономерным исходом абляции эндометрия, проводимой по поводу аномальных маточных кровотечений.
В зависимости от степени выраженности в/маточных синехий пациентки могут жаловаться на аменорею, в менее тяжелых случаях — на гипоменорею/невынашивание беременности из-за нарушения плацентации (March, 2011). В 1982 г. Schenker и Margalioth отметили, что из 292 женщин с в/маточными синехиями лишь 30% смогли выносить беременность до нормального срока. В др. случаях беременности завершались самопроизвольным выкидышем (40%)/преждевременными родами.
При подозрении на в/маточные синехии часто применяются визуализирующие методы обследования. Если необходимо оценить проходимость маточных труб, проводится гистеросальпингография, которая также дает представление и о состоянии полости матки. Др. информативным методом обследования является соногистерография. При использовании данных методов в/маточные синехии визуализируются как дефекты наполнения неправильной формы.
Следует помнить, что в/маточные синехии необходимо дифференцировать от полипов эндометрия, миомы матки, пузырьков воздуха и сгустков крови, которые могут иметь схожие признаки в случае применения этих методов исследования. Окончательный диагноз устанавливается при гистероскопии. Для восстановления фертильности/ купирования гематометры предпочтительным методом хирургического лечения является гистероскопический адгезиолизис.
Эта процедура и ее положительное влияние на фертильность описаны в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше. Согласно недавним исследованиям, для лечения синдрома Ашермана и др. нарушений репродуктивной системы с успехом могут использоваться стволовые клетки, полученные из эндометрия/костного мозга, хотя данные методы все еще относятся к экспериментальным (Santamaria, 2018; Simoni, 2018).
в) Гипергонадотропный гипогонадизм. Термин «гипергонадотропный гипогонадизм» описывает состояния, при которых: 1) функция яичников снижа-ется/отсутствует (гипогонадизм) и 2) в сыворотке крови определяется повышенный (гипергонадотропный) уровень гонадотропинов из-за отсутствия отрицательной обратной связи половых стероидов и ингибинов. Эта категория предполагает наличие первичных нарушений на уровне яичников, а не гипоталамуса/гипофиза (табл. 6).
Этот процесс также можно назвать преждевременной менопаузой/синдромом истощения яичников. Термины «синдром истощения яичников»/«преждевременная недостаточность яичников» (ПНЯ) в настоящее время являются более предпочтительными, т.к. отражают тот факт, что функционирование яичников может колебаться в период до полного истощения овариального резерва. Это может проявляться в виде спонтанного транзиторного возобновления менструаций и даже беременности у 5-10% женщин (Bidet, 2011). В связи с этим далее будет использован термин ПНЯ.
ПНЯ — это потеря пула примордиальных фолликулов в возрасте <40 лет. Диагноз ставится на основании двукратного выявлении в сыворотке крови повышения уровня ФСГ >30-40 мМЕ/мл с интервалом >1 мес. Это отличает ПНЯ от физиол. снижения функции яичников, наблюдаемого при нормальной менопаузе. По некоторым данным, заболеваемость ПНЯ составляет 1:1000 женщин <30 лет и 1:100 женщин <40 лет (Coulam, 1986).
При подозрении на ПНЯ необходимо проведение тщательного обследования и лечения с целью улучшения психологического состояния, минеральной плотности костной ткани, ССС и сексуального здоровья. При выявлении генетических факторов развития заболевания может потребоваться обследование др. членов семьи пациентки. Тем не менее в большинстве случаев этиология ПНЯ остается неизвестной (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2018c).
1. Наследственные расстройства:
- Дисгенезия гонад. Дисгенезия гонад является наиболее частой причиной ПНЯ. При этом нарушении в яичниках на ранней стадии эмбрионального развития закладывается нормальный овариальный пул. Однако яйцеклетки подвергаются процессу ускоренной атрезии, а яичник заменяется фиброзной тканью с исходом в гонадный тяж (рис. 3, 4) (Singh, 1966). Существуют разл. клинические проявления дисгенезии гонад. Их можно разделить на две большие группы в зависимости от кариотипа (Rossetti, 2017). Они будут описаны далее в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
Рисунок 3. Микрофотографии гистопрепаратов: А — нормальный корковый слой яичников пременопаузального возраста с множественными примордиальными фолликулами; В — яичник женщины с дисгенезией гонад. Половой тяж без примордиальных фолликулов
Рисунок 4. Фотография гонадного тяжа (пунктирная линия), сделанная во время лапароскопии
Чистая форма дисгенезии гонад характеризуется нормальным кариотипом (46ХХ/46ХУ). При генотипе 46ХУ и дисгенезии гонад (синдром Свайера) формируется женский фенотип с низкой секрецией тестостерона и антимюллерова гормона. Этиология дисгенезии гонад как при мужском, так и при женском кариотипе недостаточно изучена. Вероятно, в ее патогенезе важную роль играют генетические нарушения и в/утробные повреждения гонад, вызванные инфекцией/токсинами (Hutson, 2014).
У пациенток с аномальным кариотипом м.б. выявлен синдром Тернера (45Х) и хромосомный мозаицизм, напр. 45Х/46ХХ и 45Х/46ХУ. В целом для 90% пациенток с аномальным кариотипом характерна первичная аменорея. У остальных 10% могут наблюдаться самостоятельные менструации. В редких случаях может наступить беременность. Однако репродуктивный период и менструальная функция у таких женщин длятся недолго (Капеко, 1990; Tho, 1981).
Как было упомянуто ранее, у некоторых пациенток с дисгенезией гонад присутствует Y-хромосома. При ее обнаружении в кариотипе рекомендуется удаление гонад, в связи с тем что почти в 25% случаев в них могут развиваться герминогенные опухоли (Cools, 2018; Pyle, 2017). Т.о., всем пациенткам с аменореей при ПНЯ показано кариотипирование, особенно в возрасте <30 лет. Наличие У-хромосомы невозможно определить фенотипически в связи с редкими клиническими проявлениями избытка андрогена.
- Специфические генетические дефекты. В дополнение к хромосомным аномалиям пациентки могут страдать от ПНЯ моногенных мутаций (Cordts, 2011). В первую очередь отмечается значительная взаимосвязь между синдромом ломкой Х-хромосомы и ПНЯ (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017a). Этот синдром вызван мутацией тройного повтора в Х-связанном гене FMR1 (умственная отсталость, сцепленная с синдромом ломкой Х-хромосомы). Данный ген нестабилен, и количество повторов может увеличиваться при передаче от родителей к ребенку.
Полная мутация (>200 CGG-повторов) имеет повышенный уровень метилирования, что приводит к подавлению экспрессии генов. Т.о., полная мутация является наиболее распространенной известной унаследованной генетической причиной умственной отсталости и РАС. Мужчины с так называемой премутацией (50-200 CGG-повторов) подвержены риску развития синдрома тремора/атаксии, ассоциированных с ломкой Х-хромосомой. Женщины с премутацией подвержены риску развития ПНЯ в 13-26% случаев, хотя механизм развития заболевания неясен.
По некоторым данным, 0,8-7,5% спорадических ПНЯ и 13% семейных случаев ПНЯ вызваны премутациями в этом гене. Распространенность премутаций у женщин составляет -1:129-300 человек (Wittenberger, 2007).
Менее распространенными являются мутации в гене CYP17. Они снижают активность 17α-гидроксилазы и 17,20-лиазы и тем самым предотвращают выработку кортизола, андрогенов и эстрогенов. У таких пациенток развиваются половой инфантилизм и первичная аменорея из-за отсутствия секреции эстрогенов. У пациенток с половым инфантилизмом не развиваются МЖ, отсутствуют лобковые и подмышечные волосы, малый размер матки. Мутации в гене CYP17 также повышают выработку АКТГ, тем самым стимулируя секрецию минералокортикоидов. Это, в свою очередь, приводит к гипокалиемии и АГ (Miller, 2018).
Сообщается о мутациях в генах, кодирующих рецепторы ЛГ и ФСГ. Эти нарушения предотвращают нормальный ответ на гонадотропины — состояние, называемое синдромом резистентных яичников (Aittomaki, 1995; Latronico, 2013). В настоящее время внимание многих исследователей направлено на выявление др. моногенных мутаций, которые могут вызвать ПНЯ. К исследуемым генам относятся гены, кодирующие как эстрогеновые рецепторы (α и β), внеклеточные сигнальные белки (в частности, BMP 15), так и транскрипционные факторы FOXL2, FOX03 и SF-1 (Cordts, 2011; Goswami, 2005).
Эти факторы дают более полное представление о нормальной физиологии яичников и могут привести к разработке новых методов лечения бесплодия и методов контрацепции.
Синдром Перро заслуживает особого внимания. Это заболевание характеризуется нейросенсорной тугоухостью и дисфункцией яичников. Нарушения яичников варьируют от дисгенезии гонад и первичной аменореи до ПНЯ. Сопутствующие неврологические особенности — нарушение обучаемости, задержка развития и мозжечковая атаксия (Newman, 2018).
Хотя галактоземия упоминается часто, она является редкой причиной ПНЯ. Классическая галактоземия встречается у 1:30 000-60 000 новорожденных. Это заболевание наследуется по АуР-типу и приводит к аномальному метаболизму галактозы из-за дефицита галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ген GALT). Считается, что метаболиты галактозы оказывают токсическое действие на многие типы клеток, включая зародышевые. Потенциальными осложнениями являются смерть в раннем неонатальном периоде, атаксические неврологические заболевания, когнитивные нарушения и катаракта (Thakur, 2018).
По данным крупного когортного исследования, только 68% девочек достигли спонтанного менархе. Из них у <15% сохранился стабильный цикл через 10 лет (Frederick, 2018). Лечение представляет собой пожизненное ограничение галактозы, присутствующей в молочных продуктах. Однако данная рекомендация не является надежным методом предотвращения развития ПНЯ. Галактоземия часто диагностируется во время скрининга новорожденных/обследования педиатром по поводу нарушений роста и развития. Это происходит, как правило, задолго до первого обращения к гинекологу.
2. Приобретенная патология. Гипергонадотропный гипогонадизм может развиваться в результате инфекции, воздействия окружающей среды, аутоиммунных заболеваний и мед. лечения. Инфекция является редкой и плохо изученной причиной развития ПНЯ, наиболее часто сообщается о оофорите при паротите (Hviid, 2008). Разл. токсины окружающей среды оказывают выраженное пагубное воздействие на фолликулы. К ним относятся токсины, вдыхаемые при курении сигарет, воздействие тяжелых металлов, р-рителей, пестицидов и промышленных химикатов (Budani, 2017; Mlynarcikova, 2005; Vabre, 2017).
По некоторым данным, аутоиммунные заболевания являются причиной 40% случаев ПНЯ. Однако эта цифра м.б. завышенной в связи с недостаточным количеством данных (Ноек, 1997). ПНЯ м.б. одним из симптомов наследственных аутоиммунных полиэндокринных синдромов 1-го и 2-го типа. Оба синдрома характеризуются наличием циркулирующих аутоАТл и лимфоцитарной инфильтрацией пораженных тканей, что приводит к функциональной недостаточности органов.
Более распространенным является 2-й тип синдрома, частота которого составляет 1:1000. Он включает болезнь Аддисона (Addison), заболевания ЩЖ и СД-1 (Husebye, 2018). ПНЯ м.б. вызвана СКВ. Нарушение функции яичников, вероятно, обусловлено лечением тяжелых случаев заболевания алкилирующими антинеопластическими ЛП (Oktem, 2016). Миастения, ИТП, РА, витилиго, ВЗК и аутоиммунная гемолитическая анемия также могут сопутствовать ПНЯ (Silva, 2014). Несмотря на то что было описано несколько антиовариальных АТл, маркеры аутоиммунных форм ПНЯ, которые могли бы выявить в сыворотке крови, пока еще не определены (American Society for Reproductive Medicine, 2008).
Относительно распространенной формой недостаточности яичников является ятрогенная форма. Эта группа заболевания встречается у пациенток, подвергшихся хирургическому удалению яичников/цистэктомии. Аменорея может возникнуть у женщин после лучевой терапии, направленной на лечение онкопатологии ОМТ/после XT экстрагенитальных форм рака и тяжелых аутоиммунных заболеваний.
В последних двух случаях вероятность развития ПНЯ коррелирует с увеличением дозы излучения и доз ХТ-ЛП. Важным фактором является возраст пациентки. У более молодых женщин вероятность плохого исхода уменьшается, а восстановления функции яичников увеличивается с течением времени (Gradushar, 1989). Перед началом лучевой терапии по возможности проводят хирургическую репозицию яичников (овариопексию) из предполагаемой зоны облучения (Terenziani, 2009). Из ЛП для XT считается, что алкилирующие ЛП особенно вредны для функции яичников.
Применение адъювантной терапии аналогами ГнРГ может снизить вероятность возникновения ПНЯ, развивающейся после XT. Несмотря на то что указанный метод имеет ряд противоречий, результаты последних исследований представляются многообещающими (Chen, 2011; Lambertini, 2018). Важно отметить, что последние достижения в криоконсервации яйцеклеток и тканей яичников и их дозревании in vitro могут привести к тому, что криоконсервация станет наиболее предпочтительным методом сохранения фертильности у таких пациенток.
г) Гипогонадотропный гипогонадизм. При гипогонадотропном гипогонадизме первичные нарушения возникают на уровне гипоталамо-гипофизарной оси. Нарушение стимуляции яичников гонадотропинами приводит к торможению фолликулогенеза. Как правило, несмотря на низкий уровень, у этих пациенток все еще возможно выявить ЛГ и ФСГ в сыворотке крови (<5 мМЕ/мл). Тем не менее они могут совсем не определяться при полном отсутствии стимуляции на уровне гипоталамуса, напр. при его наследственных аномалиях.
Кроме того, к столь же низким уровням гонадотропинов может привести нарушение функции гипофиза вследствие врожденной/приобретенной патологии. Т.о., гипогонадотропный гипогонадизм можно рассматривать как группу расстройств, приводящих к недостаточности лютеиновой фазы, олигоменорее и в наиболее тяжелых случаях к аменорее.
1. Гипоталамические расстройства:
1.1 Наследственные аномалии гипоталамуса. Наследственные аномалии гипоталамуса в первую очередь наблюдаются у пациенток с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом. У части пациенток наблюдаются сопутствующие нарушения обоняния (гипосмия/аносмия), что патогномонично для синдрома Каллмана. Этот синдром наследуется по Х-сцепленному, АуД/АуР-типу (Cadman, 2007).
Первой была описана Х-сцепленная форма заболевания. Она развилась вслед за мутацией в гене KAL1 на коротком плече Х-хромосомы. Экспрессируемый во время развития плода, этот ген кодирует адгезивный белок под названием «аносмин-1». Поскольку он имеет решающее значение для нормальной миграции как ГнРГ, так и обонятельных нейронов, недостаточная экспрессия аносмина-1 приводит к потере репродуктивной функции и нарушению обоняния (рис. 5) (Franco, 1991).
Рисунок 5. Нормальная миграция гонадотропин-рилизинг-гормон-нейронов и патогенез синдрома Каллмана: А — во время нормального развития аксоны нейронов обонятельного эпителия через решетчатую пластинку достигают обонятельной луковицы. Здесь эти аксоны синапсируют с дендритами митральных клеток, аксоны которых образуют обонятельный тракт. Митральные клетки выделяют аносмин-1, являющийся белковым продуктом гена KAL1. Этот белок направляет ольфакторные аксоны к их правильному расположению в обонятельной луковице. Нейроны, секретирующие гонадотропин-рилизинг-гормон, мигрируют по этому аксональному пути из обонятельной плакоды в гипоталамус; В — пациентки с синдромом Каллмана вследствие мутации KAL1 не экспрессируют аносмин-1. В результате аксоны обонятельных нейронов не способны корректно взаимодействовать с митральными клетками, их миграция останавливается между решетчатой пластинкой и обонятельной луковицей. Поскольку миграция гонадотропин-рилизинг-гормон-нейронов зависит от аксональной миграции, секреция гонадотропин-рилизинг-гормона также прекращается
Пациентки с синдромом Каллмана имеют нормальный набор ГнРГ-нейронов, однако эти нейроны не мигрируют и остаются вблизи назального эпителия (Quinton, 1997).
В результате локально секретируемый ГнРГ не стимулирует гонадотропные клетки передней доли гипофиза и выработку ЛГ и ФСГ. В свою очередь, выраженное снижение секреции эстрогенов яичниками приводит к отсутствию развития МЖ и менструаций.
При синдроме Каллмана могут наблюдаться асимметрия лица, расщепление нёба, односторонняя почечная агенезия, мозжечковая атаксия, эпилепсия, нейросенсорная тугоухость и синкинезия (содружественные движения рук). Синдром Каллмана можно отличить от идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма с помощью теста на обоняние. Для проведения теста используются сильно пахнущие в-ва, напр. молотый кофе/духи. Многие из пациенток не знают о том, что их обоняние нарушено.
За последние 15 лет было выявлено множество аутосомных генов, способствующих нормальному развитию, миграции и секреции ГнРГ-нейронов (Caronia, 2011; Howard, 2018; Layman, 2013). У пациенток с гипоталамической аменореей были описаны мутации в нескольких этих генах. К ним относятся FGF8, KALI, NELF, PROK2, PROKR2, CHD7, KISS1/KISS1R и LEP/LEPR. В результате процент пациенток, у которых гипоталамическая аменорея ранее считалась идиопатической, постепенно уменьшается. Следует отметить, что мутация в гене CHD7 может вызвать идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм с нормальным обонянием/синдром Каллмана, т.о., эти расстройства трудно различить.
1.2 Приобретенная дисфункция гипоталамуса. Приобретенные аномалии гипоталамуса встречаются гораздо чаще, чем наследственные. Считается, что дефицит гонадотропина, приводящий к хронической ановуляции, чаще всего возникает из-за функциональных нарушений гипоталамуса/высших мозговых центров. Этот диагноз также носит название «гипоталамическая аменорея» и развивается на фоне расстройств пищевого поведения, чрезмерных ФН и стресса. Аменорею во время голода/сильного стресса можно рассматривать как адаптивный механизм предохранения от беременности в неблагоприятный для ребенка период.
Каждая женщина имеет «порог чувствительности» гипоталамуса к факторам окружающей среды, так, напр., разные женщины могут переносить разл. уровень стресса без развития аменореи. Помимо аменореи, нарушения, вызванные диетами и стрессом, приводят к бесплодию, неблагоприятным эффектам на ССС, костную систему и психологическое здоровье (Gordon, 2017; Shufelt, 2017).
- Расстройства пищевого поведения. Нервная анорексия и булимия, описанные в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше), могут привести к аменорее (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2018a). При анорексии наблюдается сильно выраженная дисфункция гипоталамуса, что может приводить к др. нарушениям гипоталамо-гипофизарной системы, помимо репродуктивной оси. При нервной анорексии аменорея может возникать одновременно со снижением МТ, а может до/после нее.
Кроме того, даже при возвращении к нормальной МТ не у всех женщин с анорексией восстанавливается нормальный менструальный цикл. Пациентки с начавшейся до менархе анорексией имеют особенно высокий риск развития затяжной аменореи (Dempfle, 2013).
- Аменорея, вызванная физическими нагрузками. Аменорея такого типа чаще всего развивается у женщин, у которых ФН провоцируют значительную потерю жировой ткани (балет, гимнастика, бег на большие дистанции и т.д.). У женщин с сохранными менструациями могут наблюдаться значительные колебания длительности и интервалов между циклами, что вызвано снижением овуляторной функции (De Souza, 1998). Интенсивные ФН у девочек до наступления менархе могут привести к более позднему половому созреванию (Frisch, 1981).
Понимание взаимосвязи ФН и репродуктивного здоровья привело к возникновению концепции триады женщин-спортсменок: менструальная дисфункция, энергетический дисбаланс ± неупорядоченное питание и низкая минеральная плотность костной ткани (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017b). Были проведены два международных симпозиума по этому вопросу, в процессе которых началась разработка методов стратификации рисков и рекомендаций для этой группы людей (Ackerman, 2018; Joy, 2014).
В 1970 г. Frisch и Revelle выдвинули теорию, что для возникновения менструаций девочкам-подросткам необходимо достичь определенной МТ (1970). Первоначально был определен порог ~48 кг, а впоследствии он был изменен до минимального ИМТ, приближенного к норме (≥19). По данным последующих исследований, хотя масса жировой ткани и репродуктивная функция четко коррелируют с МТ, начало и поддержание менструальных циклов зависят от энергетического баланса в целом (Billewicz, 1976; Gonzales, 1996; Kaplowitz, 2008). Напр., у многих профессиональных спортсменок менструальный цикл восстанавливается после снижения интенсивности ФН, еще до увеличения МТ (Abraham, 1982).
Показатели МТ/ИМТ для достоверного прогнозирования начала полового созревания не определены.
- Стресс-индуцированная аменорея. Аменорея м.б. вызвана эмоционально тяжелыми событиями. Однако даже менее травмирующие ситуации и положительные эмоции также м.б. сопряжены со стрессом. Напр., в связи с отъездом в колледж, сдачей экзаменов и планированием свадьбы.
1.3 Патофизиология функциональной гипоталамической аменореи. Расстройства пищевого поведения, ФН и стресс могут накладываться друг на друга и приводить к нарушению менструальной функции. Эти проблемы часто возникают одновременно. Напр., женщины с расстройствами пищевого поведения часто подвергают себя чрезмерным ФН и, несомненно, находятся в состоянии стресса, пытаясь контролировать питание. На рис. 6 показана упрощенная модель развития аменореи у таких пациенток. Важно отметить, что каждая причина функциональной гипоталамической аменореи может развиваться по одному/по всем этим путям.
Рисунок 6. Диаграмма упрощенной модели развития аменореи у женщин с нарушениями пищевого поведения, высоким уровнем стресса и чрезмерной физической нагрузкой: КРГ — кортикотропин-рилизинг-гормон; НП-Y — нейропептид Y
Зачастую факторы, влияющие на репродуктивную функцию, воздействуют на ГнРГ-нейроны опосредованно через др. подтипы нейронов, имеющих синаптические связи с ГнРГ-нейронами. Нейроны, экспрессирующие кисспептин, вероятно, являются главными медиаторами между физиол. статусом и секрецией ГнРГ. Эта система описана в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше) (Wahab, 2018).
ФН приводит к повышению уровня эндогенного опиоида (p-эндорфина), который вызывает так называемую эйфорию бегуна. Опиоиды изменяют пульсаторную секрецию ГнРГ и работу репродуктивной системы, воздействуя на функцию яичников, эндометрия и миометрия (Bottcher, 2017).
При стрессовой реакции каждое из этих состояний может привести к увеличению выработки кортикотропин-рилизинг-гормона гипоталамусом, что, в свою очередь, приводит к секреции кортизола надпочечниками. Кортикотропин-рилизинг-гормон изменяет паттерн пульсаторной секреции ГнРГ, а кортизол напрямую/косвенно нарушает функцию ГнРГ-нейронов.
Считается, что расстройства пищевого поведения нарушают овуляторную функцию посредством нескольких гормональных факторов, включая инсулин, инсулиноподобный фактор роста-1, кортизол, адипонектин, грелин и лептин (Misra, 2014). Лептин впервые был выделен в 1994 г. Он представляет собой 167-аминокислотный белок, кодируемый геном ob (ген ожирения), и представлен в белой жировой ткани (Zhang, 1994). Рецепторы лептина выявляются в ЦНС и во многих периферических тканях. Лептин, вырабатываемый главным образом жировой тканью, обеспечивает важную связь между энергетическим балансом и репродуктивной системой, хотя он является лишь одним из многих механизмов (Chou, 2014; Schneider, 2004).
Лептин называется «гормоном сытости», т.к. мутация гена лептина человека приводит к морбидному ожирению, СД и гипогонадизму. Эти аномалии можно обратить вспять при лечении рекомбинантным лептином человека (Licinio, 2004).
У пациенток с нервной анорексией определяется низкий уровень циркулирующего лептина (Mantzoros, 1997). Существует гипотеза, что снижение выработки лептина из-за снижения МТ может вторично стимулировать нейропептид Y, который, как известно, стимулирует голод и нарушает пульсаторную секрецию ГнРГ. Лептин, вероятно, действует через разл. дополнительные нейромедиаторы и нейропептиды, которые включают β-эндорфины и α-меланоцитстимулирующий гормон.
- Псевдоциез. Хотя это очень редкая патология, псевдоциез можно диагностировать у женщин с аменореей и симптомами беременности при «-» результатах теста на беременность. Псевдоциез является примером способности ГМ контролировать физиол. процессы. В литературе было зафиксировано >500 случаев псевдоциеза у женщин 6-79 лет. Пациентки, страдающие псевдоциезом, уверены, что они беременны, впоследствии у них проявляются признаки беременности, включая аменорею.
При обследовании ограниченного числа таких пациенток были выявлены гормональные нарушения. В частности, изменения частоты пульсаторной секреции ЛГ с одновременным повышением уровня андрогенов в сыворотке крови, что объясняет аменорею. У части пациенток отмечались повышенный уровень пролактина в сыворотке крови и, как следствие, галакторея. Также наблюдалось снижение секреции СТГ в ночное время (Tarin, 2013).
Этих пациенток объединяет наличие травматических событий в анамнезе, напр. недавний выкидыш, смерть ребенка и длительное бесплодие. Псевдоциез является более распространенным состоянием в развивающихся странах, где встречается сильное общественное давление на женщин, не имеющих детей (Seeman, 2014). Как правило, для лечения сопутствующей депрессии требуется психиатрическое вмешательство, при этом психические проблемы зачастую усугубляются, когда пациентка узнает, что небеременна (Whelan, 1990).
- Анатомическая деструкция. Любой патологический процесс, приводящий к травме гипоталамуса, может нарушить секрецию ГнРГ и вызвать гипогонадотропный гипогонадизм и аменорею. Из-за сложной нейрогормональной регуляции ГнРГ-нейронов, патологический процесс может нарушать секрецию ГнРГ, не затрагивая их напрямую, но косвенно изменяя активность модулирующих нейронов.
Аменорея наиболее часто наблюдается при таких опухолях, как краниофарингиомы, герминомы, опухоли эндодермального синуса, эозинофильная гранулема (синдром Хенда-Шюллера-Кристиана, глиомы и метастатические поражения. Наиболее распространенные из этих опухолей — краниофарингиомы, возникают в супраселлярной области и часто провоцируют головную боль и нарушения зрения. Также нарушение секреции ГнРГ м.б. вызвано травмой, радиационным воздействием, инфекциями, напр. туберкулезом, и инфильтративными заболеваниями, напр. саркоидозом.
2. Патология передней доли гипофиза. Передняя доля гипофиза состоит из гонадотропных клеток (продуцирующих ЛГ и ФСГ), лактотропных клеток (пролактин), тиреотропных клеток (ТТГ), кортикотропных клеток (АКТГ) и соматотропных клеток (СТГ). Хотя разл. расстройства могут непосредственно влиять на гонадотропные клетки, многие причины гипофизарной аменореи могут развиваться вследствие аномалий др. типов клеток гипофиза, которые, в свою очередь, изменяют функцию гонадотропных клеток.
2.1 Наследственные аномалии. В настоящее время проводится изучение генетических механизмов, регулирующих нормальное развитие и функционирование гипофиза. Во-первых, были описаны случаи дефицита гормонов гипофиза в сочетании с неврологическими нарушениями и/или черепно-лицевыми ВПР средней линии. Этот синдром известен как септооптическая дисплазия. Многие из этих пациенток являются носителями мутации в гене PROP1 (Cadman, 2007). Во-вторых, редкими причинами гипогонадотропного гипогонадизма являются мутации в генах, кодирующих β-субъединицы ЛГ/ФСГ и рецепторы ГнРГ.
Наконец, дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы вызваны мутациями в генах, кодирующих рецепторы ядерных гормонов SF-1 и DAX1 (NR0B1), и генах, кодирующих G-белок-связанный рецептор 54 (GPR54) для кис-спептина-1 (Matthews, 1993; Pallais, 2006; Seminara, 2006; Weiss, 1992).
2.2 Приобретенная дисфункция гипофиза. Дисфункция гипофиза развивается в основном после менархе, поэтому половое созревание протекает нормально, однако впоследствии возникает вторичная аменорея. Тем не менее в редких случаях эти расстройства могут начаться до полового созревания, что приводит к его задержке и первичной аменорее (Howlett, 1989).
Аденомы гипофиза являются наиболее частой причиной приобретенной дисфункции гипофиза (Molitch, 2017). Наиболее частые аденомы — пролактин-секретирующие, однако чрезмерная секреция любого гормона гипофиза может привести к аменорее. Значительно повышенный уровень пролактина в сыворотке крови (>100 нг/мл) почти всегда обусловлен новообразованием гипофиза.
Повышенный уровень пролактина в сыворотке крови наблюдается у каждой 10-й женщины с аменореей. Более половины женщин с галактореей и аменореей имеют повышенный уровень пролактина («синдром галактореи-аменореи»). Гипоталамус вырабатывает дофамин, воздействующий на переднюю долю гипофиза. Дофамин является основным ингибитором биосинтеза и секреции пролактина. Т.о., повышенный уровень пролактина по механизму отрицательной обратной связи влияет на гипоталамус и приводит к рефлекторному повышению секреции дофамина для снижения концентрации пролактина. Кроме того, повышение уровня центрального дофамина изменяет работу ГнРГ-нейронов.
Опухоли гипофиза могут опосредованно изменять функционирование гонадотропных клеток вследствие воздействия на них объемного образования. Во-первых, рост опухоли может приводить к компрессии соседних гонадотропных клеток. Во-вторых, повреждение воронки гипофиза может нарушить транспортировку дофамина в гипофиз, что снижает его ингибирующий эффект на секрецию пролактина. В свою очередь, повышенный уровень пролактина приводит к повышению уровня центрального дофамина, что предположительно нарушает менструальную функцию посредством описанных ранее механизмов.
Функция гипофиза, как и гипоталамуса, м.б. нарушена вследствие воспаления, инфильтративных заболеваний, метастатических поражений, хирургических вмешательств и лучевой терапии (Dahan, 2017). Несмотря на то что лимфоцитарный гипофизит в период до и после родов встречается достаточно редко, он м.б. причиной гипофизарной недостаточности. К инфильтративным заболеваниям относятся саркоидоз и гемохроматоз.
Синдром Шихана является вариантом пангипопитуитаризма. Он возникает при обширном послеродовом кровоизлиянии и сопутствующей гипотензии. Острая тяжелая гипотензия приводит к ишемии гипофиза и некрозу (Kelestimur, 2003). У пациенток с наиболее тяжелой формой развивается шок из-за апоплексии гипофиза. Апоплексия гипофиза имеет внезапное начало с головной болью, тошнотой, нарушением зрения и гормональной дисфункцией вследствие острого кровоизлияния/инфаркта гипофиза. В менее тяжелых формах потеря гонадотропной активности в гипофизе приводит к ановуляции и последующей аменорее.
Повреждение др. специфических типов клеток гипофиза вызывает невозможность лактации, потерю волос с лобковой и подмышечной областей, гипотиреоз и симптомы недостаточности надпочечников. Разные типы клеток гипофиза имеют разную чувствительность к повреждениям. По этой причине наиболее распространенным является дефицит секреции пролактина, за которым следуют подавление секреции гонадотропина, СТГ и выработки АКТГ и, по крайней мере, снижение секреции ТТГ (Veldhuis, 1980).
3. Другие причины гипогонадотропного гипогонадизма. Гипогонадотропная аменорея может наблюдаться при разл. хронических заболеваниях, включая терминальную стадию заболевания почек, заболевания печени, ЗНО, СПИД и синдромы мальабсорбции. Механизмы, с помощью которых эти нарушения приводят к менструальной дисфункции, плохо изучены. Терминальная стадия заболевания почек сопровождается повышением пролактина в сыворотке крови и изменением уровня лептина, которые могут нарушить нормальную пульсационную секрецию ГнРГ (Ghazizadeh, 2007). У пациенток с неалкогольным хроническим заболеванием печени причина низкого уровня гонадотропина неизвестна и наблюдается только у больных аменореей (Cundy, 1991).
Хронические заболевания могут вызывать аменорею вследствие стресса и дефицита питательных в-в. Напр., у пациенток с целиакией и мальабсорбцией могут наблюдаться задержка менархе, вторичная аменорея и ранняя менопауза. Эти состояния обусловлены недостатком микроэлементов, таких как цинк и селен. Они необходимы для нормального биосинтеза и секреции гонадотропина (Walker, 2019).
4. Эугонадотропная аменорея. Некоторые расстройства, вызывающие аменорею, не сопровождаются изменением уровней гонадотропинов, по крайней мере при однократном измерении, характерном для клинической практики. Тем не менее у этих пациенток, вероятно, нарушена амплитуда/часто-та пульсационной секреции гонадотропинов. В результате секреция половых стероидов становится более монотонной, что препятствует нормальной обратной связи между яичниками и гипоталамо-гипофизарной осью. Вследствие этого нарушаются процесс созревания яйцеклеток, овуляция, вследствие чего менструация не наступает.
Из-за относительно нормального уровня гонадотропинов будут вырабатываться эстрогены, и, следовательно, у таких женщин наблюдается хроническая ановуляция. Это отличает данных пациенток от женщин с недостаточностью яичников/нарушениями гипоталамо-гипофизарной оси, у которых эстрогены вырабатываются в минимальном количестве/не вырабатывается совсем. Указанное отличие необходимо принимать во внимание во время обследования и лечения.
5. Синдром поликистозных яичников. Этот синдром, безусловно, является наиболее распространенной причиной хронической ановуляции при нормальном уровне эстрогенов и подробно описан в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше. СПКЯ может по-разному влиять на менструальный цикл. Во-первых, за ановуляцией может последовать полная аменорея. При отсутствии овуляции возникает дефицит прогестерона, без которого не сможет наступить менструация.
Однако у некоторых женщин с СПКЯ аменорея м.б. вызвана способностью андрогенов, уровень которых зачастую повышается при СПКЯ, вызывать атрофию эндометрия. Однако может наблюдаться и обратная ситуация в виде обильных менструальных/межменструальных кровотечений вследствие чрезмерной стимуляции эндометрия при относительной гиперэстрогении. В тканях такого нестабильного, утолщенного пролиферирующего эндометрия могут возникать участки распада и изъязвление стромы, что приводит к ациклическим кровотечениям. Чрезмерное расширение сосудов эндометрия, неспособного перейти в фазу секреции, может приводить к крайне обильным кровотечениям.
Наконец, у женщин с СПКЯ периодически могут наблюдаться овуляторные циклы, сопровождающиеся менструацией/возможностью наступления беременности.
6. Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников. Это состояние может имитировать клинические проявления СПКЯ с гиперандрогенизмом и нерегулярным менструальным циклом. Чаще всего неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников, также называемая приобретенной/поздней врожденной дисфункцией коры надпочечников, обусловлена мутацией в гене CYP21A2, который кодирует фермент 21-гидроксилазы. При незначительной мутации симптомы могут отсутствовать до адренархе — периода, требующего усиленного стероидогенеза в надпочечниках.
У пациенток с врожденной дисфункцией коры надпочечников не происходит достаточной конверсии кортизола и альдостерона из прогестерона, вследствие чего усиливается его конверсия в андрогены. Как и при СПКЯ, повышенный уровень андрогенов предотвращает созревание яйцеклеток, что приводит к ановуляции и аменорее.
7. Опухоль яичников. Хроническая ановуляция при нормальном/высоком уровне эстрогенов в редких случаях может наблюдаться при опухолях яичников, секретирующих эстрогены/андрогены. Как было упомянуто в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше), примерами этому являются гранулезоклеточные опухоли, опухоли из те-каклеток и др. опухоли стромы полового тяжа (Pectasides, 2008; Thomas, 2012).
8. Гиперпролактинемия и гипотиреоз. Хотя гиперпролактинемия может вызвать гипогонадотропный гипогонадизм, как описано ранее, у многих женщин с гиперпролактинемией может наблюдаться относительно нормальный уровень гонадотропинов. Однако в основном уровень эстрогенов будет слегка снижен. Помимо аденомы гипофиза, м.б. др. факторы, значительно повышающие уровень пролактина. Во-первых, многие ЛП, в т.ч. растительные, вызывают гиперпролактинемию, галакторею и нарушения менструального цикла. Частой причиной являются антипсихотические ЛП.
Во-вторых, первичный гипотиреоз является наиболее распространенной причиной повышения пролактина, одним из примеров этому служит тиреоидит Хашимото. При этом заболевании, пониженная секреция гормонов ЩЖ приводит к компенсаторному повышению синтеза тиреотропин-рилизинг-гормона гипоталамуса. Последний воздействует на тиреотропные клетки гипофиза, индуцируя выработку ТТГ, а также связывается с лактотропными клетками гипофиза, увеличивая секрецию пролактина. Эта тесная связь между функцией ЩЖ и уровнем пролактина приводит к необходимости измерения уровня ТТГ и пролактина при обследовании на галакторею/аменорею.
Повышение пролактина при аденоме, воздействии ЛП и при гипотиреозе приводит к компенсаторному повышению уровней дофамина — первичного ингибитора секреции пролактина. Более высокие уровни дофамина влияют на секрецию ГнРГ, тем самым нарушая нормальную циклическую секрецию гонадотропинов и овуляцию. При заболевании ЩЖ наблюдается прямое воздействие гормонов ЩЖ и пролактина на периферические клетки, т.к. тиреоидные рецепторы встречаются в большинстве типов клеток. Рецепторы пролактина выявлены в яичнике и в эндометрии. Кроме того, гормоны ЩЖ повышают уровень глобулина, связывающего половые гормоны, что приводит к изменению уровня несвязанных активных стероидных гормонов яичников.
При патологии ЩЖ эти кажущиеся несвязанными процессы приводят к разл. типам маточных кровотечений (Krassas, 2010). Считается, что гипотиреоз вызывает ановуляцию и последующее тяжелое менструальное кровотечение, тогда как для гипертиреоза характерна аменорея. Однако такая закономерность наблюдается далеко не во всех случаях. Очевидно, что вероятность нарушений менструального цикла имеет прямую зависимость от степени тяжести нарушений функции ЩЖ (Какипо, 2010).
д) Обследование:
1. Анамнез. На рис. 7 показан алгоритм обследования пациентки с аменореей. Первый этап диагностики касается определения стадии полового развития по Таннеру и начала менструаций. Описываются частота, продолжительность и объем менструации. Проводится анализ анамнестических факторов, способных приводить к аменорее, включая признаки избытка андрогенов, расстройств пищевого поведения, стресса, интенсивных ФН, перенесенные XT/лучевая терапия и др. заболевания. Сбор хирургического анамнеза включает предшествующее оперативное лечение ОМТ, особенно в/маточные вмешательства. Необходимо уточнить, возникали ли послеоперационные инфекции и др. осложнения.
Подробный анализ клинических проявлений может существенно облегчить диагностику. Напр., впервые выявленные головная боль/нарушения зрения могут свидетельствовать о наличии опухоли ЦНС/гипофиза. Опухоли гипофиза могут сдавливать хиазму зрительного нерва, что приводит к битемпоральной гемианопсии, т.е. к потере наружной половины полей зрения справа и слева. Выделение молока из обеих МЖ м.б. признаком гиперпролактинемии. Заболевания ЩЖ могут характеризоваться непереносимостью тепла/холода, изменениями МТ, нарушениями сна и пищеварения. Гирсутизм и акне часто наблюдаются при СПКЯ/неклассической форме врожденной дисфункции коры надпочечников.
Циклический характер тазовой боли может свидетельствовать об обструкции репродуктивного тракта. Приливы и сухость влагалища указывают на гипергонадотропный гипогонадизм, т.е. ПНЯ. Следует отметить, что количество, тяжесть и длительность симптомов у женщин с ПНЯ более выражены, чем у женщин с физиол. менопаузой (Allshouse, 2015).
Преждевременное прекращение менструации/наличие аутоиммунного заболевания, включая заболевания ЩЖ, в семейном анамнезе увеличивают риск развития ПНЯ. Носительство членами семьи мутации в гене CYP21A2, которая вызывает врожденную дисфункцию коры надпочечников, может привести к внезапной смерти в младенческом возрасте.
При обследовании важно уточнять, какие ЛП принимает пациентка, особенно если она принимает антипсихотики, повышающие уровень пролактина. Важным фактором социального анамнеза является воздействие токсинов окружающей среды, в т.ч. выделяемых при курении сигарет.
2. Физикальное обследование. Внешний вид пациентки м.б. важен при диагностике аменореи. Низкий ИМТ, иногда в сочетании с эрозией зубной эмали вследствие регулярно провоцируемой рвоты, служит явным признаком расстройства пищевого поведения. При осмотре можно выявить стигмы синдрома Тернера — низкий рост, крыловидную шею, широкую ГК и др. признаки, перечисленные в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше) (Turner, 1972). Дефекты лица по средней линии, напр. расщелина нёба, соответствуют нарушениям развития передней доли гипофиза.
АГ у девочки препубертатного возраста может отражать мутацию в гене CYP17 и нарушения стероидогенеза, приводящие к усилению секреции альдостерона.
Дефекты полей зрения, особенно битемпоральная гемианопсия, могут указывать на опухоль гипофиза/ЦНС. Проводится обследование кожных покровов на наличие черного акантоза, гирсутизма и акне, которые могут указывать на СПКЯ/др. причины гиперандрогении. У людей с синдромом Кушинга м.б. выявлены такие признаки, как отложение жира в надключичной области, стрии на коже живота и АГ. Признаками гипотиреоза являются аномально увеличенный объем ЩЖ, замедленные рефлексы и брадикардия. Двусторонняя галакторея, выявленная при обследовании МЖ, свидетельствует о гиперпролактинемии.
При обследовании половых органов необходимо начать с определения характера роста волос. Редкие волосы/их отсутствие в подмышечной/лобковой областях может свидетельствовать об отсутствии физиол. полового созревания/о синдроме нечувствительности к андрогенам. И наоборот, повышенный уровень андрогенов приведет к росту лобковых волос по мужскому фенотипу. Сильное повышение уровня андрогенов может вызывать признаки вирилизации. Наиболее заметным признаком является клиторомегалия. У женщин могут наблюдаться снижение тембра голоса и облысение по мужскому типу.
Признаками достаточной выработки эстрогенов являются розовая влажная слизистая оболочка влагалища, наличие цервикальной слизи. Мазок из влагалища состоит в основном из поверхностных клеток эпителия, в то время как при атрофии увеличивается количество парабазальных клеток. При низком уровне эстрогена влагалище имеет бледный/красный оттенок, тонкие стенки нескладчатой структуры.
Алгоритм выявления аномалий мюллеровых протоков при физическом осмотре описан в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше). С помощью мануального ректального и вагинального исследования можно обследовать матку выше места стеноза, нарушающего отток, на уровне входа и непосредственно во влагалище. Гематокольпос свидетельствует о нормальной функции яичников и эндометрия.
3. Диагностика. При ДД аменореи учитывается широкий спектр заболеваний, но схема обследования большинства женщин является относительно простой. При всех расстройствах алгоритм обследования м.б. изменен на этапе сборе анамнеза пациента и физикального обследования. У всех женщин репродуктивного возраста с аменореей при наличии матки необходимо исключить беременность. Т.о., почти во всех случаях назначается анализ на определение β-ХГЧ в моче/сыворотке крови.
3.1 Проба с прогестагенами. Пациенткам назначают экзогенный прогестерон, а затем наблюдают за кровотечением отмены, которое должно возникнуть через несколько дней после окончания приема (проба с прогестагенами). Одним из возможных ЛП, используемых для данной пробы, является медроксипрогестерон («Медроксипрогестерона ацетат»), который принимается внутрь 10 мг/сут 10 дней. Кровотечение после прекращения приема свидетельствует о том, что секреция эстрогенов, эндометрий и отток менструальной крови в норме. При отсутствии менструальноподобного кровотечения пациентке назначают эстрогены с последующим приемом прогестерона.
В рамках теста используют одну упаковку КОК. Если кровотечение не наступает через несколько дней после приема 21 гормоносодержащей таблетки, это свидетельствует о структурных аномалиях.
Необходимо учитывать несколько факторов, из-за которых тест м.б. неправильно интерпретирован. Во-первых, у женщин с высоким уровнем андрогенов, напр. с СПКЯ и врожденной дисфункцией коры надпочечников, эндометрий м.б. атрофичен, вследствие чего кровотечение не наступит. В частности, у до 20% женщин с нормальным уровнем эстрогенов не будет кровотечения после отмены прогестерона (Rarick, 1990). Во-вторых, уровень эстрогена может варьировать как при гипоталамической аменорее, так и на ранних стадиях нарушения функции яичников.
В результате у пациенток с этими расстройствами могут наблюдаться небольшие кровянистые выделения после отмены прогестерона.
Менструация может наступить после введения прогестерона у 40% женщин с гипоталамической аменореей из-за стресса, снижения МТ и ФН и у 50% женщин с ПНЯ (Nakamura, 1996). В этих случаях менструация наступает из-за роста эндометрия до начала аменореи. Из-за ограничений в интерпретации результатов желательно использовать этот тест только в тех случаях, когда нельзя точно измерить уровень гормонов в сыворотке крови.
3.2 Оценка гормонального статуса. В 2008 г. представители Амер. общества репродуктивной медицины предложили проводить обследования гормонального статуса женщин, если гинекологический осмотр не выявляет никаких отклонений от нормы (табл. 7). Прежде всего, обычно проводится анализ на ФСГ в сыворотке крови. Низкий уровень — нарушение функции гипоталамо-гипофизарной системы. Повышенный уровень ФСГ является признаком ПНЯ. Нормальный уровень ФСГ указывает на структурные аномалии/эугонадотропный гипогонадизм, напр., при СПКЯ, гиперпролактинемии и заболеваниях ЩЖ.
Хотя у многих пациенток с СПКЯ наблюдается соотношение ЛГ:ФСГ >2, рассчитывать данный параметр необязательно, т.к. их нормальное соотношение не исключает диагноз.
При выявлении низкого уровня ФСГ рекомендуются повторное его измерение и определение ЛГ. Низкий уровень ФСГ и ЛГ подтверждает диагноз «гипогонадотропный гипогонадизм». В качестве дополнительного метода можно провести стимуляционную пробу с аналогами ГнРГ. Существует несколько разл. протоколов, но наиболее распространенный включает введение аналога ГнРГ в/в болюсно 100 мкг, а затем измерение уровней ЛГ и ФСГ через 0, 15, 30, 45 и 60 мин. У пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом/задержкой полового созревания ЛГ и ФСГ будут снижены, однако ФСГ будет выше, чем ЛГ (Job, 1977).
Хотя этот тест информативен, его проведение не всегда представляется возможным из-за отсутствия доступа к аналогам ГнРГ для клинического применения.
Повышенный уровень ФСГ, напротив, является явным признаком гипергонадотропного гипогонадизма, а именно ПНЯ. Диагноз подтверждается, если уровень ФСГ в 2 раза превышает пороговый диапазон 30-40 мМЕ/мл при его измерении с интервалом не <1 мес. Требуется по крайней мере два повышенных значения, т.к. течение ПНЯ может со временем меняться. Это, вероятно, объясняет случаи беременности у пациенток с таким заболеванием. Необходимо вести менструальный календарь до окончания обследования, т.к. начало кровотечения через 2 нед после обнаружения повышенного уровня ФСГ в сыворотке крови может указывать на то, что анализ был проведен во время нормального всплеска гонадотропинов в середине цикла.
В качестве дополнения к анализу на ФСГ можно рассмотреть вспомогательные маркеры, повышающие ЧС оценки овариального резерва. Многие врачи рекомендуют помимо ФСГ измерять уровень эстрадиола, однако нет достоверных данных, что это повышает диагностическую точность. Аналогичным образом некоторые специалисты рекомендуют определять антимюллеров гормон в сыворотке крови, но его польза для установления диагноза не доказана (Visser, 2012).
Анализы крови на пролактин и ТТГ проводятся у большинства пациенток с аменореей, т.к. пролактинсекретирующие аденомы и заболевания ЩЖ являются относительно распространенными и требуют специализированного лечения. Из-за взаимосвязи между гипотиреозом и уровнем пролактина уровень обоих гормонов измеряется одновременно. При гипотиреозе его лечение также приводит к нормализации уровня пролактина. При повышенном уровне ТТГ для подтверждения явного гипотиреоза проводится анализ на Т4.
Уровень тестостерона в сыворотке крови измеряется при подозрении на СПКЯ/клинических признаках избытка андрогена. Обследование гормонального статуса включает измерение уровня общего тестостерона в сыворотке крови. Измерение уровня свободного тестостерона, как правило, необоснованно, т.к. этот анализ является более дорогостоящим и менее достоверным, если он проводится не в специализированной лаборатории. Умеренное повышение тестостерона соответствует диагнозу СПКЯ. Однако уровень >200 нг/дл может указывать на андроген-секретирующую опухоль яичников. В этом случае требуется проведение УЗИ ОМТ.
Дегидроэпиандростерон-сульфат в основном секретируется корой надпочечников. Верхняя граница нормы/незначительное его повышение соответствует диагнозу СПКЯ. При аденомах надпочечников уровень этого гормона м.б. >700 мкг/дл. При таких показателях требуется проведение МРТ/КТ надпочечников. Измерение 17-гидроксипрогестерона проводится для выявления неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников.
Однако подтверждение этого диагноза м.б. затруднено из-за совпадения значений у нормальных пациенток и гетерозиготных/гомозиготных носителей мутаций в гене, кодирующем 21-гидроксилазу (СУР2М2). Т.о., может потребоваться дополнительный стимулирующий тест, так называемый тест кортикальной стимуляции, описанный в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
{4С} Рекомендуется проведение теста с тетракозактидом в сомнительных случаях неонатального скрининга для подтверждения/исключения дефицита 21-гидроксилазы.
{4С} Рекомендуется проведение молекулярно-генетических исследований гена CYP21A2 для подтверждения диагноза при сомнительных результатах пробы с тетракозактидом/при невозможности ее проведения (прием ГКС) и для генетического консультирования семьи*.
P.S. * КР Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром). Российская ассоциация эндокринологов, РОАГ, 2021.
3.3 Другие сывороточные показатели. Иногда требуется проведение дополнительных анализов крови. При подозрении на расстройство пищевого поведения требуется немедленное проведение анализа на электролиты в сыворотке крови, т.к. их дисбаланс м.б. опасным для жизни. При подозрении на тяжелую степень анорексии рекомендуется проведение ЭКГ. У пациенток с функциональной гипоталамической аменореей часто повышен уровень реверсивного Т3. Женщины с СПКЯ проходят скрининг на инсулинорезистентность и нарушения липидного обмена, т.к. эти состояния часто встречаются при СПКЯ и повышают риск развития СД и ССЗ.
Всем пациенткам с этим заболеванием рекомендуется проводить контроль лабораторных показателей каждые несколько лет.
Часто на основании анамнеза и генетического тестирования невозможно точно определить причину ПНЯ. В этом случае можно предположить, что заболевание имеет аутоиммунную природу. Текущие рекомендации включают проведение анализа на АТл к клеткам надпочечника, в частности АТл к 21-гидроксилазе. При подозрении на патологию ЩЖ также рекомендуется проведение дополнительных анализов на антитиреоидные АТл, такие как антимикросомные АТл/АТл к тиреоидной пероксидазе.
3.5 Хромосомный анализ. Пациенток с дисгенезией гонад, напр. с синдромом Тернера, следует направить на хромосомный анализ. Согласно общепринятым нормам, этот тест не рекомендован женщинам >30 лет. Тем не менее иногда анализ проводится в возрасте <35 лет, т.к. в редких случаях мозаицизма у отдельных пациенток могут сохраняться функционирующие яйцеклетки, и, т.о., менструальный цикл сохраняется дольше, чем обычно. Как было упомянуто ранее, при наличии кариотипа с Y-хромосомой необходимо проведение двусторонней овариэктомии из-за более высокого риска развития эмбрионально-клеточных опухолей яичников. Из-за тесной связи между ростом и аномалиями в Х-хромосоме многие специалисты советуют проводить кариотипирование всем женщинам с ПНЯ ростом <153 см (Saenger, 2001).
Хромосомный анализ также рекомендуется проводить у всех женщин с ПНЯ в семейном анамнезе. Как правило, используются классические методы кариотипирования. Однако с появлением передовых методов секвенирования в некоторых случаях может проводиться полногеномное секвенирование/др. методы глубокого секвенирования.
3.6 Лучевая диагностика. Всем пациенткам с гипогонадотропным гипогонадизмом необходимо проводить МРТ/КТ с целью исключения аномалий строения ЦНС/гипофиза. Т.о., функциональная гипоталамическая аменорея вследствие стресса, ФН и расстройства пищевого поведения является диагнозом исключения. Лучевые методы диагностики обладают высокой чувствительностью в выявлении деструктивной патологии, напр. опухолей, инфильтративных заболеваний гипоталамуса/гипофиза. У некоторых пациенток с генетическими причинами синдрома Каллмана и идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом на МРТ визуализируются дефекты развития гипоталамуса, обонятельных луковиц и гипофиза (Klingmuller, 1987).
Методика выявления структурных аномалий половых органов м.б. различной в зависимости от предполагаемой причины. УЗИ является первой линией диагностики, если при гинекологическом осмотре не была выявлена патология матки. Гистеросальпингография/соногистерография проводятся для выявления в/маточных синехий/аномалий развития. В настоящее время специалисты отдают предпочтение соногистерографии, если не требуется информация о проходимости труб. Можно также использовать трехмерные УЗИ и соногистерографию. МРТ часто проводится для получения изображения более сложных аномалий матки, напр. несообщающегося/гипопластического рога матки. Визуализация ВПР репродуктивных путей описана далее в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
е) Лечение. Лечение аменореи зависит от ее этиологии и потребностей пациентки, будь то лечение гирсутизма/желание забеременеть. При анат. нарушениях лечение, если оно возможно, только хирургическое и описывается в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше). При гипотиреозе проводится заместительная гормональная терапия левотироксином натрия 1,6 мкг/кг в сутки (Baskin, 2002). Для большинства пациенток начальная доза левотироксина натрия внутрь составляет 50-100 мкг ежедневно. Эффект от терапии возникает не сразу, и уровень ТТГ необходимо оценивать через 6-8 нед после начала лечения. Терапевтической целью является достижение уровня ТТГ по нижней границе нормы.
При необходимости дозу можно увеличить на 12,5/25 мкг (Jameson, 2012). При гиперпролактинемии назначают агонисты дофамина, напр. бромокриптин/каберголин. При макроаденомах и вторичных нарушениях, напр. при нарушении зрения, может потребоваться хирургическое вмешательство. Особенности медикаментозного и хирургического лечения патологии гипофиза рассматриваются в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
1. Заместительная терапия эстрогенами. Данная терапия назначается каждой пациентке с гипогонадизмом с целью профилактики остеопороза. Аналогично постменопаузальному состоянию в первые несколько лет после дефицита эстрогена ускоряется снижение костной массы, поэтому лечение необходимо начинать как можно быстрее. При сохранной матке помимо эстрогенов также необходимо назначить ЛП прогестерона в циклическом/непрерывном режиме для профилактики гиперплазии/рака эндометрия. Тем не менее до сих пор нет единого мнения относительно оптимального режима приема прогестерона у таких пациенток.
Важно отметить, что нужно постепенно увеличивать дозы эстрогена при аменорее вследствие задержки полового созревания, что способствует нормальному развитию МЖ. Некоторые специалисты рекомендуют женщинам в возрасте 20 лет принимать более высокие дозы эстрогена, чем обычно принимают женщины в постменопаузальном периоде, т.к. это период накопления максимальной костной массы. Чаще всего врачи назначают КОК. Молодые женщины, вероятно, лучше относятся к КОК, т.к. их ровесницы также могут принимать эти таблетки, тогда как заместительная гормональная терапия в их представлении может ассоциироваться со старостью.
Однако прием эстрогенов не является единственным средством поддержания здоровья костей у пациенток с сохраняющимся дефицитом энергии при расстройстве пищевого поведения (Gordon, 2017). Кроме того, не существует единого мнения в отношении продолжительности лечения у больных гипогонадизмом. В большинстве случаев рекомендуется продолжать лечение до ~50 лет — возраст наступления менопаузы (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017c).
Пациентам с расстройствами пищевого поведения/чрезмерными ФН рекомендуется модификация образа жизни. При расстройствах пищевого поведения требуется наблюдение психиатром из-за значительной заболеваемости и смертности при этом диагнозе (American Psychiatric Association, 2013; Michopoulos, 2013). Профессиональные спортсмены могут не отказываться от привычного режима тренировок и выбрать гормональную терапию.
2. Синдром поликистозных яичников. Для лечения СПКЯ может назначаться прогестерон в циклическом/непрерывном режиме, что описано в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше). Пациентки с СД могут использовать инсулин-сенсибилизирующие ЛП, напр. метформин. Женщинам с гиперандрогенией на фоне СПКЯ рекомендуются КОК и/или спиронолактон.
В зависимости от тяжести заболевания неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников в некоторых случаях лечится низкими дозами ГКС, что частично блокирует АКТГ-стимуляцию функции надпочечников, уменьшая перепроизводство ими андрогена.
3. Бесплодие. Для пациенток, планирующих беременность, применяется др. тактика ведения. Компенсация гиперпролактинемии и заболеваний ЩЖ обычно приводит к восстановлению овуляции и фертильности у большинства женщин. Грубые анат. нарушения, очевидно приводящие к бесплодию, по возможности корректируются хирургическим путем. Однако, в зависимости от типа и выраженности аномалий, может потребоваться обратиться к суррогатному материнству. В литературе описаны успешные случаи трансплантации матки с последующими родами, но в настоящее время данная методика остается экспериментальной (American Society for Reproductive Medicine, 2018).
Некоторые эксперты предлагают использовать стволовые клетки для лечения ПНЯ, но в настоящее время истощение овариального резерва считается необратимым процессом. Для реализации репродуктивной функции пациентки с ПНЯ могут воспользоваться ЭКО с донорской яйцеклеткой. Если модификация образа жизни не привела к восстановлению цикла, то женщины с гипогонадотропным гипогонадизмом направляются к репродуктологу для проведения стимуляции овуляции гонадотропинами. У женщин с СПКЯ часто наступает овуляция после лечения селективным модулятором эстрогеновых рецепторов кломифеном («Кломифена цитратом»)/ингибитором ароматазы летрозолом).
Как полагают, кломифен («Кломифена цитрат») блокирует механизм отрицательной обратной связи эстрогенов, что стимулирует секрецию гонадотропинов в гипоталамусе и гипофизе. Это лечение, однако, неэффективно при гипогонадотропном гипогонадизме, т.к. уровень эстрогенов в крови у таких пациенток значительно снижен.
4. Информация для пациенток. Врачам следует снабдить пациентку полной информацией об их диагнозе, его долгосрочных последствиях и вариантах лечения. Всех женщин с сохранным эндометрием необходимо проинформировать о рисках избыточного воздействия эстрогенов без прогестерона как при экзогенном приеме эстрогенов, напр. при заместительной гормональной терапии, так и при эндогенной гиперэстрогении, напр. при СПКЯ. Необходимо объяснять важность заместительной терапии эстрогенами при гипоэстрогении для предупреждения снижения плотности костной ткани. Как описано в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше)., терапия эстрогенами может оказывать дополнительные положительные эффекты.
Наконец, даже если сама пациентка не задает вопросы, рекомендуется обсудить наличие/отсутствие возможностей для планирования беременности.
