а) Определения. Как следует из предыдущей статьи на сайте, нарушения формирования пола могут затрагивать гонады, системы протоков или внешние половые органы. Показатели частоты варьируют и среди новорожденных достигают 1:1000-4500 (Murphy, 2011; Ocal, 2011).
Ранее они подразделялись: на 1) нарушения, связанные с дисгенезией гонад; 2) нарушения, связанные с частичной вирилизацией 46,ХY; 3) нарушения, связанные с пренатальной вирилизацией при кариотипе 46,XX. Терминология, используемая для описания нетипичной половой дифференциации, была модифицирована.
Вместо терминов «интерсекс», «гермафродитизм» и «половая трансформация» рекомендуется новая классификация, в основе которой лежит собирательный термин — «нарушение полового развития») (Lee, 2006). Предложена следующая классификация нарушений полового развития: 1) с аномалиями половых хромосом; 2) с кариотипом 46,XY и 3) с кариотипом 46,ХХ (табл. 2) (Hughes, 2006).
Другие термины описывают возможные фенотипические аномалии. Во-первых, некоторые нарушения полового развития связаны с аномальным развитием гонад, т.е. дисгенезией гонад. Притом при нарушениях развития яичек используется термин «дисгенетические семенники», а при аномалиях развития яичников — «дисгенетичные яичники».
И в том и в др. случае возможен термин «гонадный тяж» при отсутствии структурных элементов яичника или яичек. При данной аномалии формирование гонад в конечном счете не завершается, о чем свидетельствует повышенный уровень гонадотропинов. Еще одним важным клиническим последствием является то, что пациенты с Y-хромосомой подвержены высокому риску развития герминогенной опухоли в дисгенетической гонаде.
Термин «наружные половые органы промежуточного типа» используется для описания половых органов, которые нельзя отнести к мужским или женским. К возможным аномалиям относятся гипоспадии, неопущенные яички, микропенис или увеличенный клитор, сращение половых губ и новообразования половых губ.
Наконец, к овотестикулярным нарушениям формирования пола относятся состояния, характеризующиеся наличием ткани семенника и яичника у одного пациента. Ранее это состояние называлось истинным гермафродитизмом. В этих случаях морфология парных гонад может варьировать и включает нормальные семенники, нормальный яичник, гонадный тяж, дисгенетические семенники или овотестис.
Овотестис — это гонада, содержащая оба типа ткани (семенника и яичника). Гонады могут располагаться в БП, паховой области и в мошонке. При овотестикулярных нарушениях структура протоков зависит от ипсилатеральной гонады и степени ее детерминации. В частности, количество АМГ и тестостерона определяет степень маскулинизации или феминизации протоков. Нарушение выработки тестостерона приводит к формированию наружных половых органов промежуточного типа.
б) Нарушение полового развития с аномалиями половых хромосом:
1. Синдромы Шерешевского-Тернера и Клайнфельтера. Нарушение полового развития с аномалиями половых хромосом обычно возникают из-за аномального количества половых хромосом. Чаще всего встречаются синдромы Тернера и Клайнфельтера. Синдром Тернера возникает de novo и вызван потерей или тяжелой структурной аномалией одной Х-хромосомы у особи фенотипически женского пола. Это наиболее распространенная форма дисгенезии гонад, которая приводит к первичной яичниковой недостаточности.
В большинстве случаев данные аномалии вызывают спонтанный выкидыш. Однако у выживших пациентов фенотипически женского пола с синдромом Шерешевского-Тернера фенотип сильно варьирует, но почти все пациенты имеют низкий рост. Это является результатом отсутствия одной копии гена SHOX, который находится на коротком плече Х-хромосомы (Hutson, 2014). Характерные признаки синдрома Тернера перечислены в табл. 3.
Вальгусная деформация локтевого сустава проявляется отклонением предплечья кнаружи более чем на 15°, при вытянутых вдоль тела руках. Др. характеристики синдрома Шерешевского-Тернера включают аномалии сердца (особенно коарктацию аорты), почечные аномалии, нарушение слуха, средний отит и мастоидит, АГ, ахлоргидрию (сниженную или отсутствующую продукцию соляной кислоты в желудке), целиакию, СД-1 и тиреоидит Хашимото. Этот синдром можно распознать в детстве.
Однако в некоторых случаях синдром не диагностируется до подросткового возраста, если пациент низкого роста, имеет допубертатные женские половые органы и первичную аменорею. Последние два признака связаны с гонадной недостаточностью. Матка и влагалище присутствуют и способны отвечать на действие экзогенных гормонов.
У пациентов с мозаичным вариантом синдрома Шерешевского-Тернера наблюдается структурная аномалия второй Х-хромосомы или мозаичный кариотип, напр. 45,Х/46,ХХ. Действительно, более чем у половины девочек с этим синдромом обнаружен хромосомный мозаицизм. У пациентов с мозаичным вариантом синдрома Шерешевского-Тернера могут проявляться некоторые или все признаки синдрома. У пациентов с мозаицизмом чаще наблюдается спонтанное половое созревание.
Подросткам с синдромом Шерешевского-Тернера и гонадной недостаточностью рекомендована терапия половыми стероидными гормонами для стимуляции полового созревания. Можно рассматривать несколько протоколов лечения. Международная группа по изучению синдрома Шерешевского-Тернера рекомендует начинать прием эстрадиола при костном возрасте 11 или 12 лет, использовать трансдермальную форму эстрадиола и постепенно увеличивать дозу в течение 2-3 лет. После 2 лет лечения или после начала прорывного кровотечения добавляют гестагены для создания условной лютеиновой фазы менструального цикла (Gravholt, 2017).
У женщин с мозаичным вариантом синдрома Шерешевского-Тернера и сохраненной функцией яичников, как правило, наблюдается быстрое снижение фолликулярного запаса. В этом случае м.б. предложена контролируемая гиперстимуляция яичников в сочетании с криоконсервацией яйцеклеток (Gravholt, 2017).
К нарушениям полового развития с аномалиями половых хромосом также относится синдром Клайнфельтера (47,ХХY). Частота случаев синдрома Клайнфельтера среди новорожденных мальчиков составляет 1:600, или у 1-2% всех мужчин. Признаками данного синдрома у фенотипически мужской особи, как правило, являются высокий рост, гинекомастия и мелкие плотные семенники. У пациентов значительно снижена фертильность вследствие гипогонадизма из-за постепенного уменьшения количества сперматоцитов, которое начинается вскоре после детерминации семенников (Nistal, 2016).
У этих мужчин наблюдается более высокий риск развития герминогенной опухоли, остеопороза, гипотиреоза, СД, рака МЖ, а также когнитивных и психосоциальных проблем (Aksglaede, 2013). Наиболее распространенным генотипом синдрома Клайнфельтера является XXY, хотя существуют варианты с разл. числом X- и Y-хромосом (47,XXY; 47,XYY; 48,XXXY; 48,XYYY; 48,XXYY; 49,XXXXY; 49,XXXYY).
2. Хромосомное овотестикулярное нарушение полового развития. Несколько кариотипов приводят к содержанию в гонадах одновременно ткани яичка и яичника, и, т.о., овотестикулярное нарушение встречается во всех трех категориях нарушения полового развития (см. табл. 2). В группе нарушений полового развития с аномалиями половых хромосом овотестикулярное нарушение может возникать из кариотипа 46,ХХ/46,ХУ. В этом случае могут развиваться половые органы промежуточного типа или нормальные мужские или женские половые органы. В целом это характерно для всех овотестикулярных нарушений.
При др. нарушениях в группе нарушений полового развития с аномалиями половых хромосом овотестикулярное расстройство может развиваться из мозаичного кариотипа, такого как 45,Х/46,ХY. При этом кариотипе смешанная дисгенезия гонад характеризуется наличием гонадного тяжа с одной стороны и дисгенетического или нормального семенника с другой. Фенотипически внешний вид варьирует от частичной вирилизации до половых органов промежуточного типа или до признаков синдрома Тернера.
в) Нарушение полового развития с кариотипом 46,XY. Недостаточность андрогенов у плодов генетически мужского пола приводит к нарушениям полового развития с кариотипом 46,ХY, который ранее назывался мужским псевдогермафродитизмом. У пациентов с кариотипом 46,ХY часто присутствуют семенники. Матка, как правило, отсутствует в результате нормальной выработки АМГ клетками Сертоли. Эти пациенты чаще всего бесплодны вследствие нарушений сперматогенеза и имеют небольшой половой член, недостаточный для половой функции.
Как видно из табл. 2, этиология нарушения полового развития с кариотипом 46,ХY м.б. результатом аномального развития семенников или нарушений в выработке или воздействии андрогенов.
1. Дисгенезия гонад с кариотипом 46, XY. К аномалиям развития гонад относятся чистая, полная, частичная или смешанная форма дисгенезии гонад с кариотипом 46,XY (см. табл. 2). Они определяются количеством нормальной ткани семенника и кариотипом.
Чистая форма дисгенезии гонад является результатом мутации в SRY или в др. гене с фактором развития семенников (DAX1, SF-1, СВХ2) (Hutson, 2014). Это приводит к дисгенезии гонад, которые не производят андрогены или АМГ. Это состояние, ранее названное синдромом Свайера, приводит к формированию нормального препубертатного женского фенотипа нормальной системы мюллеровых протоков из-за отсутствия АМГ.
Частичная форма дисгенезии гонад характеризуется развитием гонад промежуточного типа между нормальными и дисгенетическими яичками. В зависимости от степени недоразвитости яичка, вольфовы и мюллеровы протоки и промежуточный тип половых органов проявляются по-разному.
Одним из видов овотестикулярного нарушения полового развития является смешанная форма дисгенезии гонад. Одна железа представляет собой гонадный тяж, а другая — нормальный или дисгенетический семенник. 46,ХY кариотип встречается у 15% больных (Nistal, 2015). Наблюдается широкий фенотипический спектр, как и при частичной дисгенезии гонад.
Наконец, за нормальным развитием может последовать тестикулярная регрессия. Широкий фенотипический спектр возможен и зависит от времени возникновения тестикулярной недостаточности.
Из-за риска развития герминогенных опухолей при дисгенезии гонад и в/брюшной задержки яичек пациентам рекомендуется проходить гонадэктомию.
2. Аномалии выработки или воздействия андрогена. В некоторых случаях нарушения полового развития с кариотипом 46,ХY м.б. результатом аномалий: 1) в биосинтезе тестостерона; 2) функции рецепторов ЛГ; 3) функции АМГ или 4) действия андрогенных рецепторов. Во-первых, на пути биосинтеза половых стероидов могут наблюдаться ферментативные дефекты, блокирующие выработку тестостерона. От времени и степени блокировки зависит развитие плода мужского пола с частичной вирилизацией или плода фенотипически женского пола.
К потенциально дефектным ферментам относятся стероидогенный острый регуляторный белок (StaR), фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина (P450scc), 3β-гидроксистероиддегидрогеназа типа II, 17α-гидроксилаза/17,20-десмолаза (Р450с17а) и 17β-гидроксистероиддегидрогеназа. Дефицит последних двух ферментов также может привести к врожденной гиперплазии надпочечников, а при дефиците Р450с17а распространенным последствием является АГ.
Помимо дефектов центральных ферментов, аномальное действие фермента 5а-редуктазы типа 2 на периферии приводит к нарушению конверсии тестостерона в ДГТ. ДГТ является активным андрогеном в периферических тканях и приводит к частичной вирилизации.
Во-вторых, аномалии рецепторов ХГЧ/ЛГ внутри яичек могут привести к аплазии/гипоплазии клеток Лейдига и к нарушению выработки тестостерона. Аномалии АМГ и рецепторов АМГ приводят к синдрому персистенции мюллеровых протоков. Больные являются мужчинами, но имеют матку и маточные трубы из-за аномального воздействия АМГ.
Наконец, дефект андрогенного рецептора может привести к синдрому нечувствительности к андрогенам. По оценкам, частота заболеваемости синдромом нечувствительности к андрогенам среди новорожденных составляет 1:13 000-41 000 (Bangsboll, 1992; Blackless, 2000). Мутации производят нефункциональный рецептор, который не связывает андроген или не может инициировать полную транскрипцию после связывания. В результате может наблюдаться полная нечувствительность к андрогенам, что приводит к развитию женских наружных половых органов. Неполная форма связана с разл. степенью вирилизации и развития органов промежуточного типа.
Более мягкие формы синдрома нечувствительности к андрогенам наблюдаются у мужчин с выраженным мужским фактором бесплодия и низкой вирилизацией.
Пациенты с синдромом полной нечувствительности к андрогенам являются фенотипически нормальными женщинами. В период полового созревания у них часто проявляется первичная аменорея. Это заболевание можно выявить, когда пренатальное генетическое тестирование не соответствует фенотипическому внешнему виду во время дородового УЗИ или при рождении. Наружные половые органы фенотипически соответствуют женскому полу; отмечается наличие редких или отсутствие лобковых и подмышечных волос; влагалище укорачивается; матка и маточные трубы отсутствуют.
Тем не менее у девушек развивается грудь во время пубертатного периода из-за обильной конверсии андрогена в эстроген. Яички могут пальпироваться в половых губах или паховой области либо м.б. обнаружены в БП.
Эффективность гонадэктомии у женщин с синдромом полной нечувствительности к андрогенам после полового созревания ставится под сомнение. Существует относительно низкий риск развития опухоли (гонадобластома и семинома), и эти опухоли, как правило, легко лечатся (Patel, 2016). Кроме того, гонадэктомия приводит к ощутимым побочным эффектам. С профилактической точки зрения пока не разработан протокол, по которому можно контролировать развитие опухоли при сохранении гонад (Chavhan, 2008).
При гонадэктомии проводится эстроген-заместительная терапия для достижения нормального физиол. уровня, а также процедуры по расширению влагалища либо хирургическая вагинопластика. Применение ЛП с эстрадиолом у таких пациентов приводит к развитию МЖ и костной массы и обеспечивает уменьшение тяжести вазомоторных симптомов.
г) Нарушение полового развития при кариотипе 46,XX. Как видно из табл. 2, этиология нарушений полового развития с кариотипом 46,XX м.б. обусловлена аномальным развитием яичников или избыточным воздействием андрогенов.
1. Аномальное развитие яичников. Нарушения развития яичников при наличии кариотипа 46,XX включают: 1) дисгенезию гонад; 2) тестикулярное нарушение полового развития и 3) овотестикулярное нарушение полового развития. При дисгенезии гонад с кариотипом 46,XX формируются гонадные тяжи аналогично синдрому Тернера. Клинически синдром проявляется гипогонадизмом, формированием типично женских наружных и внутренних половых органов. Тем не менее др. признаки синдрома Тернера отсутствуют.
При тестикулярном нарушении полового развития с кариотипом 46,XX несколько возможных генетических мутаций приводят к образованию структур, содержащих тканевые элементы семенников, в яичнике (гонадный тяж, дисгенетические яички или овотестис). Дефекты могут возникать в результате транслокации гена SRY на одну из Х-хромосом. Если транслокации SRY не происходит, скорее всего, присутствуют или активируются др. гены, определяющие мужской пол. К ним относятся дефекты генов WNT4, RSPO1 или CTNNB1 либо дупликация гена SOX9 (Ocal, 2011).
Ген SRY приводит к развитию гонад по типу семенников, а функция тестикулярных гормонов близка к норме. Производство АМГ вызывает регрессию мюллеровых протоков, а андрогены способствуют развитию вольфовых протоков и маскулинизации наружных половых органов. Сперматогенеза, однако, нет из-за отсутствия определенных генов на длинном плече Y-хромосомы. Диагноз обычно не определяется до полового созревания или до диагностики бесплодия.
При овотестикулярном нарушении полового развития с кариотипом 46,XX развивается односторонний овотестис с яичником или яичком с контралатеральной стороны или двусторонний овотестис. Фенотипические признаки зависят от степени воздействия андрогенов и характерны и для др. овотестикулярных нарушений полового развития.
2. Избыток андрогена. Несоответствие между гонадным полом (46,XX) и фенотипическим внешним видом наружных половых органов (маскулинизация) м.б. результатом избыточного воздействия андрогенов на плод. Ранее это состояние называлось женским псевдогермафродитизмом. У таких пациентов присутствуют яичники, матка, шейка матки и верхняя часть влагалища. Таким образом, пациенты являются потенциально фертильными. Однако наружные половые органы в той или иной степени подвергаются вирилизации, в зависимости от количества и срока воздействия андрогенов.
К эмбриональным структурам, которые обычно подвергаются воздействию повышенного уровня андрогенов или нарушениям развития яичников, относятся клитор, лабиоскротальные складки и урогенитальный синус. В результате вирилизация может варьировать от легкой степени клиторомегалии до сращения половых губ и развития полового члена с уретрой. Степень вирилизации можно оценить по шкале Прадера. Выделяется пять стадий от 0 для нормальных женских половых органов до 5 для нормального мужского фенотипа.
Чрезмерный уровень андрогенов достигается в связи с выработкой андрогенов плодом, плацентой или матерью. Чрезмерное количество материнских андрогенов м.б. связано с наличием вирилизующих опухолей яичников, таких как лютеома и опухоль Сертоли-Лейдига, или вирилизующих опухолей надпочечников. К счастью, эти новообразования нечасто оказывают влияние на плод из-за колоссальной способности плацентарного синцитиотрофобласта преобразовывать стероиды С19 (андростендион и тестостерон) в эстрадиол с помощью фермента ароматазы (Mahendroo, 2018).
Др. причиной вирилизации плода м.б. препараты, содержащие тестостерон, даназол, норэтиндрон и др. производные андрогенов.
Вирилизация может также возникать вследствие врожденной гиперплазии коры надпочечников плода из-за дефицита 21-гидроксилазы в результате мутации CYP21. Это частая причина вирилизации, и ее распространенность среди новорожденных составляет 1:14 000 (White, 2000). Дородовая терапия дексаметазоном на раннем этапе может подавить вирилизацию, однако эта практика вызывает много споров (New, 2012).
Если преимплантационное генетическое тестирование не проводится, терапии подвергается значительное количество здоровых плодов с целью улучшения состояния одного плода с промежуточным типом половых органов (Speiser, 2018). Кроме того, избыток андрогенов и половые органы промежуточного типа могут наблюдаться при дефиците у плода 11-β-гидроксилазы и 3-β-гидроксистероиддегидрогеназы вследствие мутаций генов CYP11B1 и HSD3B2 соответственно. Мутации гена POR также могут спровоцировать нарушение стероидогенеза.
Цитохром оксидоредуктазы (POR) — это белок, который передает электроны важным ферментам цитохрома Р450 и стероидогенным ферментам. Новорожденные женского пола с мутациями генов POR подвергаются вирилизации из-за нарушения активности ароматазы и превращения 17-гидроксипрогестерона в ДГТ по «черному» андрогенному пути (с «черного хода», не через тестостерон) (Fukami, 2013).
Из плацентарных источников дефицит плацентарной ароматазы вследствие мутации гена CYP19 плода вызывает накопление плацентарного андрогена и недостаточное производство плацентарных эстрогенов. Следовательно, и мать, и плод с кариотипом 46,XX подвергаются вирилизации (Murphy, 2011).
д) Определение пола при рождении. При рождении определение пола у новорожденного обычно заключается в простой оценке наружных половых органов. Рождение ребенка с нарушением полового развития является ситуацией, требующей оказания НМП. Это состояние также приводит к возникновению сложностей психосоциального, диагностического, мед. характера у многопрофильной мед. команды и может привести к необходимости хирургического вмешательства.
Для неподготовленного акушера обнаружение половых органов промежуточного типа у новорожденного м.б. стрессовой ситуацией, которая может привести к возможным длительным психосексуальным и социальным последствиям для человека и семьи. После стабилизации новорожденного с половыми органами промежуточного типа родителям предлагают подержать ребенка. Новорожденного называют «ребенок», не используют местоимения он/она. При описании половых органов промежуточного типа используются такие термины, как фаллос, гонада, складки и урогенитальный синус.
Акушер объясняет, что половые органы сформированы не полностью, и подчеркивает серьезность ситуации и необходимость получения консультации специалиста и лабораторного исследования в самое ближайшее время (рис. ниже). В ходе беседы с родителями врач подчеркивает необходимость точного определения гендера и пола воспитания ребенка.
Алгоритм исследования нарушений полового развития: АМГ — антимюллеров гормон; ДГЭА-С — дегидроэпиандростерон сульфат; FISH (Fluorescent In Situ Hybridization) — флюоресцентная гибридизация in situ; SRY — ген определения пола на Y-хромосоме
Поскольку аналогичные или идентичные фенотипы могут иметь разные этиологии, для диагностики конкретного нарушения полового развития может потребоваться несколько диагностических инструментов (Ocal, 2011). Неонатальное обследование включает: 1) пальпацию гонад в паховой области или 2) пальпацию матки при ректальном обследовании; 3) определение размера фаллоса; 4) наличие пигментации половых органов и 5) наличие др. особенностей, характерных для синдрома.
Проводится оценка метаболического состояния новорожденного, а гиперкалиемия, гипонатриемия и гипогликемия могут свидетельствовать о врожденной гиперплазии коры надпочечников плода. Мать проходит обследование на наличие признаков гиперандрогении (Thyen, 2006).
Необходимо как можно скорее обратиться к детскому эндокринологу или, по возможности, к многопрофильной команде по нарушениям полового развития, в состав которой входят детский эндокринолог, генетик, гинеколог детей и подростков, детский уролог, психолог или терапевт. В рамках обследования на нарушения полового развития проводятся измерение уровня гормонов, визуализационные исследования, цитогенетические исследования, а в некоторых случаях эндоскопическая, лапароскопическая биопсия гонад.
С помощью УЗИ можно определить наличие или отсутствие мюллеровых/вольфовых структур и расположение гонад. Это исследование рекомендовано проводить вскоре после рождения. К этому времени материнские гормоны уже приводят к увеличению мюллеровых структур, что облегчает их визуализацию. УЗИ также помогает выявить сопутствующие мальформации, такие как почечные аномалии. Генетическое обследование включает проведение кариотипирования, флюоресцентной гибридизации in situ и в последнее время молекулярных исследований для анализа мутаций или дисбаланса по дозе генов.
Психологические и социальные последствия определения гендера и последствия, связанные с лечением, имеют большое значение и требуют многодисциплинарного подхода. В настоящее время ведутся активные споры по ведению пациентов с нарушением полового развития. Обсуждается четыре основных вопроса: это этиологический диагноз, назначение пола, показания и сроки операции на половых органах, а также раскрытие мед. информации пациенту (Daaboul, 2001; de Vries, 2007). Также ведутся споры относительно необходимости гормональной стимуляции в период полового созревания и потенциальной последующей хирургической реконструкции.
Видео эмбриогенез половой системы (раннее эмбриональное развитие)
