2. Синонимы:
• Синдром RSH (начальные буквы фамилий первых трех пациентов, описанных Опицем и соавт.)
• CCITO/RSH-синдром
3. Определения:
• Нарушение биосинтеза холестерина, характеризующееся ЗРП, множественными врожденными аномалиями развития и отставанием в умственном развитии:
о ССЛО I и II в ранних литературных источниках: представители фенотипического спектра одного и того же заболевания
б) Лучевая диагностика:
1. Общие сведения:
• Критерии диагностики:
о Тяжелая форма ЗРП на ранних сроках беременности в сочетании с пороками сердца, полидактилией, наличием гениталий промежуточного типа, определяемыми при УЗИ во II триместре
(Слева) УЗИ плода с тяжелой формой ССЛО в III триместре, сагиттальная плоскость. Определяются выраженный отек кожи, короткий вздернутый нос и микрогнатия. Также присутствует тяжелая форма микроцефалии.
(Справа) Клинические признаки ССЛО. Лицевая дизморфия (расщелина нёба и губы) и широкая переносица. Сложная синдактилия и инсерционная полидактилия.
2. УЗИ при синдроме Смита-Лемли-Опица у плода:
• Характерно увеличение ТВП при УЗИ в I триместре
• Аномалии ЦНС:
о Микроцефалия
о ГПЭ
о Вентрикуломегалия
о Гипоплазия мозжечка
о АМТ
• Пороки сердца:
о Открытый АВ-канал
• Аномалии развития мочеполовой системы:
о Гениталии промежуточного типа
о Кистозная дисплазия почек
• Постаксиальная полидактилия; Y-образная синдактилия пальцев стоп
• Краниофациальные аномалии:
о Гипертелоризм
о Короткий вздернутый нос, ноздри, вывернутые кпереди
о Расщелина нёба
о Микрогнатия, уменьшенное ротовое отверстие
• Водянка плода
3. Рекомендации по лучевой диагностике:
• Предпочтительный метод исследования:
о 3D УЗИ позволяет уточнить пороки развития лица и конечностей
о Возможна диагностика в I триместре, особенно в семьях, относящихся к группе высокого риска
(Слева) При УЗИ плода с ССЛО в III триместре определяется постаксиальная полидактилия. В ходе исследования выяснилось, что пальцы неподвижны.
(Справа) Кисть этого же новорожденного: гексадактилия и постаксиальная полидактилия. Обращает внимание положение пальца во время пренатального УЗИ. Отмечается гипоплазия мышц тенара, а также единственная сгибательная борозда шестого пальца.
в) Дифференциальная диагностика синдрома Смита-Лемли-Опица у плода:
1. Анеуплоидия:
• Т13:
о ГПЭ
о Пороки сердца
о Омфалоцеле
о Расщелина верхней губы и нёба
о Постаксиальная полидактилия
о Крипторхизм
• Т18:
о ЗРП
о Пороки сердца
о Скрещенные пальцы кисти, «стопа-качалка»
о Дефекты радиального луча
о Расщелина верхней губы и нёба
• Триплоидия:
о ЗРП
о Синдактилия II-III пальцев стопы, III—IV пальцев кисти или стопы
о Аномалии развития мочеполовой системы
о Различные аномалии ЦНС
• Делеция 10q:
о Выраженное недоразвитие половых желез
(Слева) Типичная Y-образная синдактилия II-III пальцев у молодого человека с ССЛО. Положение стопы свидетельствует об отсутствии ответа на тактильную стимуляцию, что характерно для ССЛО.
(Справа) УЗИ грудной клетки плода с тяжелой формой ССЛО, поперечная плоскость. Визуализируются двусторонний плевральный выпот и значительное утолщение кожи. Отмечается артериовенозный дефект перегородки. Аутопсия показала однодольное строение легких.
г) Патологоанатомические особенности:
1. Общие сведения:
• Этиология:
о Нарушение биосинтеза холестерина:
- Мутации гена 3-β-гидроксистерол-5-7-редуктазы (DHCR7), катализирующей окончательный этап биосинтеза холестерина, редукцию 7-дегидрохолестерина (7-ДГХ) до холестерина
- Клиническая диагностика ССЛО подтверждается биохимическим исследованием - находят повышение уровня 7-ДГХ в сыворотке крови и тканях:
Уровень холестерина, как правило, снижен, однако у 10% больных может быть в пределах нормы
- Стеролы играют главную роль в образовании миелина, белков ЦНС, мембран:
Изменение профиля стеролов приводит к нарушениям умственного развития и двигательной активности
- Функционирование сигнальных путей Sonic hedgehog и PATCH (сигнальные белки эмбриона) зависит от синтеза холестерина:
Нарушения, связанные с ГПЭ
- Снижение выработки тестостерона и эстрогенов приводит к недоразвитию половых желез у плодов мужского пола:
Во время беременности отмечается низкий уровень свободного эстриола сыворотки крови матери (MSuE3)
о Носительство можно установить с помощью исследования на мутации:
- Установить носительство по анализу уровня холестерина и 7-ДГХ невозможно из-за широкого диапазона нормальных значений
• Генетические факторы:
о Аутосомно-рецессивный тип наследования
о Секвенирование DHCR7 выявляет 96% известных мутаций
1. Клиническая картина:
• Самые частые субъективные и объективные симптомы:
о Краниофациальные аномалии: микроцефалия (90%), узкое бифронтальное расстояние, птоз (60%), антимонголоидный разрез глаз, вывернутые кпереди ноздри, расщелина нёба (37-52%), кисты языка, низкорасположенные ушные раковины
о Аномалии мочеполовой системы (90%): инверсия пола у плодов мужского пола или гениталии промежуточного типа, микропения, гипоспадия, агенезия почек, кистозная дисплазия почек, гидронефроз
о Рост: задержка роста плода и новорожденного
о Пороки развития конечностей: постаксиальная полидактилия (50%), Y-синдактилия II-III пальцев стоп (95%), высокая частота извитых папиллярных линий
о Пороки сердца (38%): дефект АВ-канала, аномальный легочный венозный возврат
• Другие субъективные и объективные симптомы:
о Средняя или тяжелая форма нарушения умственного развития
о Характерный поведенческий фенотип: аутизм, членовредительство, отвращение к пище, чрезмерная тактильная чувствительность, нарушения сна, сутулость, раздражительность, нередко предельная
о Дисфункция надпочечников, болезнь Гиршпрунга, аноректальная атрезия
2. Демографические особенности:
• Пол:
о Преобладает мужской пол плода
• Эпидемиология:
о 1:20 000 родов в Северной Америке
о Среди выходцев из Африки/Азии - реже
о Самая высокая частота среди европейцев; частота носительства достигает 1/30
о До 7% случаев мертворождения связаны с CCJIO/RSH
о Приблизительно у 60% европейцев находят одинаковые мутации (IVS8-1G → С)
3. Естественное течение и прогноз:
• Тяжелая форма заболевания, проявившаяся в перинатальном периоде, как правило, летальна
• У выживших отмечаются нарушение интеллектуального развития от среднего до тяжелого, многочисленные хронические заболевания, тяжелые поведенческие расстройства
• Для умеренно тяжелого фенотипа характерны поздняя диагностика и более легкое течение
• Пренатальный уровень 7-ДГХ прямо пропорционален тяжести клинического течения
• Тяжесть клинических симптомов в постнатальном периоде обратно пропорциональна уровню холестерина в плазме крови или отношению уровня холестерина к общему уровню стеролов
4. Лечение синдрома Смита-Лемли-Опица у плода:
• Возможна пренатальная диагностика:
о Анализ уровня стерола в околоплодных водах во II триместре (отношение 7-ДГХ/общий уровень стеролов)
о Концентрация 7-ДГХ в ткани ворсин хориона
о Молекулярно-генетический анализ биоматериала, полученного с помощью биопсии ворсин хориона или амниоцентеза
о Преимплантационная генетическая диагностика возможна, если известна конкретная мутация
о Определение уровня стеролов в моче матери (экспериментальный метод)
• Генетическое консультирование с обсуждением пренатального диагноза
• Предлагают прерывание беременности
• Описаны случаи пренатальной терапии:
о Внутрисосудистые и интраперитонеальные инфузии свежезамороженной плазмы
о Нормализуется уровень холестерина в плазме крови
о Долгосрочный прогноз не изменяется, но эти случаи демонстрируют возможность внутриутробного лечения
о В другом случае прием матерью пищевых добавок с холестерином оказался менее эффективным:
- Полученный с пищей холестерин не проникает через гематоэнцефалический барьер и, вероятнее всего, не влияет на развитие ЦНС плода
• Прием пищевых добавок с холестерином и желчными кислотами новорожденным:
о Результаты варьируют
о В некоторых выборках описано улучшение поведения, приема пищи и роста
о Наилучший прогностический фактор потенциала развития - исходный уровень холестерина до лечения
о Проспективных рандомизированных контролируемых исследований к настоящему времени не проводилось в силу редкой встречаемости синдрома:
- Свидетельства о пользе лечения основаны на данных, полученных на малых выборках, и описаниях клинических случаев
• Стресс-дозы стероидов при хирургической патологии, тяжелом состоянии
• Необходимо избегать:
о Введения галоперидола
о Воздействия солнца
е) Особенности диагностики. Признаки, учитываемые при интерпретации изображений:
• Низкий или неопределяемый уровень свободного эстриола (MSuE3) в сыворотке крови матери является показанием к тщательному УЗИ в отношении характерных аномалий развития плода:
о Диагноз можно подтвердить с помощью амниоцентеза или биопсии ворсин хориона
ж) Список использованной литературы:
1. Kanungo S et al: Sterol metabolism disorders and neurodevelopment - an update. Dev Disabil Res Rev. 17(3): 197-210, 2013
2. Lee RW et al: Brain magnetic resonance imaging findings in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet A. 161 A( 10):2407—19, 2013
3. Diaz-Stransky A et al: Cognitive and behavioral aspects of Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 160C(4):295-300, 2012
4. Nowaczyk MJ et al: Smith-Lemli-Opitz syndrome: phenotype, natural history, and epidemiology. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 160C(4):250-62, 2012
5. Opitz JM et al: The RSH/«Smith-Lemli-Opitz» syndrome: historical footnote. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 160C(4):242-9, 2012
6. Orth M et al: Cholesterol: its regulation and role in central nervous system disorders. Cholesterol. 2012:292598, 2012
7. Svoboda MD et al: Treatment of Smith-Lemli-Opitz syndrome and other sterol disorders. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 160C(4):285-94, 2012
8. Waterham HR et al: Mutational spectrum of Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 160C(4):263-84, 2012
9. Cohen MM Jr: Hedgehog signaling update. Am J Med Genet A. 152A(8):1875-914, 2010
10. Porter FD et al: Malformation syndromes caused by disorders of cholesterol synthesis. J Lipid Res. 52(l):6-34, 2010
11. Tint GS et al: Defective cholesterol biosynthesis associated with the Smith-Lemli-Opitz syndrome. N Engl J Med. 330(2): 107-13, 1994
