а) Определения:
• Генетически гетерогенный синдром, характеризующийся ВПС, крыловидной шеей, воронкообразной деформацией грудной клетки, карликовостью, характерными чертами лица и крипторхизмом у плодов мужского пола
• Заболевание обусловлено активирующими мутациями сигнального пути RAS-MAPK
б) Лучевая диагностика:
1. Общие сведения:
• Критерии диагностики:
о Кистозная гигрома в сочетании с многоводием и нормальным кариотипом
(Слева) УЗИ плода в 9 нед. Определяются крупная кистозная гигрома и отечность кожных покровов.
(Справа) Тот же плод. УЗИ в 16 нед. По-прежнему определяется кистозная гигрома небольших размеров, другие признаки водянки плода отсутствуют. Пол плода мужской, кариотип не изменен - 46, XY. Другие структурные аномалии не обнаружены. Дифференциальную диагностику у плода с кистозной гигромой ± водянкой в сочетании с нормальным кариотипом проводят в том числе с СН. Диагностика синдрома возможна с помощью молекулярных панелей тестирования.
2. УЗИ при синдроме Нунан у плода:
• Увеличение ТВП в I триместре; кистозная гигрома во II триместре
• Пороки сердца (до 90% случаев):
о Стеноз легочной артерии (50%)
о Гипертрофическая кардиомиопатия (20-33%)
• Многоводие (1/3)
• Патология лимфообращения, включающая отечность кожи, лимфангиэктазию легких, хилоторакс
в) Дифференциальная диагностика синдрома Нунан у плода:
3. Фетальный алкогольный синдром:
• Задержка роста плода и новорожденного; отставание в умственном развитии; микроцефалия; пороки сердца; характерные черты лица; нарушения со стороны органов зрения и слуха; характерный поведенческий фенотип
4. Нейрофиброматоз-синдром Нунан
• Фенотипические проявления СН, пятна цвета «кофе с молоком», нейрофиброматоз, а также опухоли, характерные для нейрофиброматоза (редко)
• Возможно одновременное наличие мутаций PTPN11 и NF1
5. Синдром Уотсона:
• Заболевание обусловлено мутациями гена NF1
• Стеноз легочной артерии, карликовость, пятна цвета «кофе с молоком», задержка в умственном развитии
6. Примидоновая эмбриопатия:
• Антиконвульсант; структурный аналог фенобарбитала, относящийся к группе производных барбитуратов
• Задержка роста плода и новорожденного, аномалии лицевого скелета, микроцефалия, пороки сердца
(Слева) Тот же плод. УЗИ в 28 нед. Определяется утолщение воротникового пространства в исходе гигромы. Наличие кардиомиопатии с дисфункцией обоих желудочков позволило заподозрить СН. Также обнаружено выраженное многоводие.
(Справа) Тот же случай. Фотография, полученная во время аутопсии. Отмечаются характерные признаки СН: широко расставленные глаза, уплощенная переносица, антимонголоидный разрез глаз и низкорасположенные ушные раковины. Шея укорочена, присутствуют избыточная кожа и умеренная ризомелия.
г) Патологоанатомические особенности. Общие сведения:
• Генетические факторы:
о Выраженная гетерогенность; чаще всего - аутосомно-доминантный тип наследования
- СН1: обусловлен гетерозиготными мутациями гена PTPN11:
- СНЗ: обусловлен мутациями KRAS, СН4 -RAF1, СН6 -NRAS, СН7 - BRAF, СН8 - RIT1, СН9 - SOS2, СН 10 -LZTR1
- СН2: предположительно, мутации SHOC2, имеющие аутосомно-рецессивный тип наследования
о Некоторые особенности совпадают с нейрофиброматозом (NF1):
- Нейрофиброматоз-СН: мутации гена, кодирующего нейрофибромин (NF1), и гена PTPN11
д) Клинические особенности. Клиническая картина:
• Самые частые субъективные и объективные симптомы:
о В пренатальном периоде: кистозная гигрома, патология сердца
о В постнатальном периоде: карликовость, характерные черты лица, воронкообразная деформация грудной клетки, крыловидная шея, крипторхизм
Демографические особенности
• Эпидемиология:
о Распространенность среди новорожденных - 1:1000-2500 о В 3 раза чаще передается от женщин, страдающих данным заболеванием, чем от мужчин, что, предположительно, связано со сниженной фертильностью у последних
Естественное течение и прогноз
• Масса новорожденного, как правило, нормальная
• Отсутствие прибавки массы тела, карликовость
• Нарушение обучаемости, задержка речевого развития, тугоухость
• Умеренное отставание в умственном развитии (1/3 случаев); чаще среди мальчиков
• Задержка полового созревания, крипторхизм у мальчиков; половое созревание и фертильность у девочек, как правило, не страдают
• Характерные черты лица, проявляющиеся с увеличением возраста
• Гематологические заболевания:
о Геморрагический диатез, лейкопения, тромбоцитопения, миелопролиферативные заболевания
• Риск развития злокачественных опухолей при СН повышен в 8 раз:
о Установлено, что сигнальный путь RAS-MAPK участвует в канцерогенезе
е) Особенности диагностики. Важно знать:
• СН следует заподозрить у плода с кистозной гигромой ± водянкой в сочетании с нормальным кариотипом
• Кроме того, заподозрить синдром позволяет кардиомиопатия у плода с кистозной гигромой
ж) Список использованной литературы:
1. Aoki Y et al: Recent advances in RASopathies. J Hum Genet. 61(1)33-9, 2015
2. Ekvall S et al: Mutation in NRAS in familial Noonan syndrome -case report and review of the literature. BMC Med Genet. 16(1):95, 2015
3. Gelb BD et al: Cardiomyopathies in Noonan syndrome and the other RASopathies. Prog Pediatr Cardiol. 39(1):13—19, 2015
4. Kneitel AW et al: A Novel Mutation on RAF1 in Association with Fetal Findings Suggestive of Noonan Syndrome. Fetal Pediatr Pathol. 34(6):361-4, 2015
