а) Определения:
• Синдром впервые описан Иоганном Меккелем в 1822 г. на примере пары сиблингов
• В 1934 г. Георг Грубер описал случаи спланхнокистозной дизэнцефалии у плодов
• Классическая триада признаков:
о Кистозная дисплазия почек (95-100%)
о Энцефалоцеле или другая патология ЦНС (90%)
о Постаксиальная полидактилия (55-70%)
б) Лучевая диагностика:
1. Общие сведения:
• Критерии диагностики:
о Наличие по меньшей мере 2 из 3 классических признаков у плода с нормальным кариотипом
(Слева) ТАУЗИ плода в I триместре. Определяется умеренное утолщение воротникового пространства (кали-перы). По поводу неровных контуров задней части свода черепа выполнено ТВУЗИ.
(Справа) ТВУЗИ подтверждает наличие дефекта задней части свода черепа, а также затылочного энцефалоцеле крупных размеров, содержащее мозжечок целиком. Показан тщательный поиск других пороков развития.
2. УЗИ при синдроме Меккеля-Грубера у плода:
• Мочеполовая система:
о Наиболее устойчивый признак - кистозная дисплазия почек
о Ультразвуковая структура почек варьирует:
- Чаще всего почки значительно увеличены и гиперэхогенны
- Размеры почек увеличены в 10-20 раз
- Могут определяться крупные кисты
о ОЖ может быть значительно увеличена
о Агенезия почки (редко)
о Возможно уменьшение или отсутствие визуализации мочевого пузыря
о Маловодие во II триместре:
- Нередко определяется ангидрамнион
- До тех пор, пока почки не являются основным источником продукции околоплодных вод (I триместр), объем врд соответствует норме
• ЦНС:
о Затылочное энцефалоцеле (60-80%)
о Мальформация Денди-Уокера
о Нередко - микроцефалия
о АМТ
о Вентрикуломегалия
о ГПЭ
• Конечности:
о Постаксиальная полидактилия:
- Добавочный палец может быть уменьшен или искривлен
- Обычно поражены все 4 конечности, однако данный признак является наименее устойчивым
- Визуализация на фоне маловодия может быть затруднена
о Преаксиальная полидактилия встречается реже
о Характерна косолапость
о Укорочение конечностей
о Искривление трубчатых костей
• Пороки развития лица:
о Расщелина верхней губы и нёба
о Микрогнатия
о Микрофтальм
о Пороки развития ушной раковины
о Скошенный лоб
• Сердце:
о Дефекты перегородок
о Коарктация аорты
• Другие пороки развития:
о Фиброз печени:
- Часто обнаруживают при аутопсии
- Диагностика на стадии внутриутробного развития затруднена
- Если заболевание впервые обнаружено в III триместре, находят гепатомегалию и снижение внутрипеченочного кровотока
о Крипторхизм
о Гениталии промежуточного типа
3. Рекомендации по лучевой диагностике:
• Диагностика возможна в I триместре:
о Заболевание может впервые проявиться утолщением воротникового пространства
о При наличии подозрительных находок или положительного семейного анамнеза для поиска других нарушений выполняют эндовагинальное УЗИ
о Нормальные результаты УЗИ на ранних сроках не исключают синдром Меккеля-Грубера:
- В случае положительного семейного анамнеза последующее исследование выполняют в 18-20 нед.
• При наличии одного из классических признаков необходимо провести тщательный поиск других
• Маловодие как причина затрудненной визуализации не является препятствием для МРТ
(Слева) Тот же плод. УЗИ брюшной полости, фронтальная плоскость. С обеих сторон определяются увеличенные кистозно-измененные почки. Необходимо помнить, что объем амниотической жидкости в I триместре может быть в норме, даже несмотря на тяжелое двустороннее поражение почек.
(Справа) Во время скринингового УЗИ плода в I триместре, выполненного во время последующей беременности у той же женщины, обнаружено энцефалоцеле. Синдром Меккеля-Грубера имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, риск повторного возникновения составляет 25%.
в) Дифференциальная диагностика синдрома Меккеля-Грубера у плода:
1. Т13:
• Многие признаки совпадают
• Аномалии почек (50% случаев):
о Кистозная дисплазия:
- Гиперэхогенные почки, содержащие кисты
- Почки могут быть увеличены, но, как правило, в меньшей степени, чем при синдроме Меккеля-Грубера
о Гидронефроз
• Аномалии ЦНС:
о Секвенция ГПЭ (40%)
о Сообщается о возможном наличии энцефалоцеле, однако значительно реже
• Пороки развития конечностей:
о Постаксиальная полидактилия (75%)
о «Стопа-качалка»
• Маловодие менее характерно:
о Возможно многоводие
• Пороки сердца (80%):
о Дефекты перегородок
о Гипоплазия левых отделов сердца
о Атрезия аортального или митрального клапана
• ЗРП
• Омфалоцеле
2. Синдром Смита-Лемли-Опица:
• Аномалии ЦНС:
о Микроцефалия, ГПЭ, гидроцефалия, АМТ
• Пороки сердца:
о Дефект АВ-канала, межжелудочковой перегородки, гипоплазия левых отделов сердца
• Мочеполовая система:
о Гениталии промежуточного типа, кистозная болезнь почек
• Постаксиальная полидактилия
• Проявления тяжелых форм синдрома совпадают с таковыми синдрома Меккеля-Грубера
• Характерные черты лица:
о Гипертелоризм, короткий вздернутый нос, низкорасположенные уши, микрогнатия, широкий и высокий лоб, эпикантус
(Слева) УЗИ плода в III триместре, поперечная плоскость, косой срез. Околоплодные воды отсутствуют, определяются увеличенные гиперэхогенные почки.
(Справа) Тот же плод. УЗИ головного мозга. Определяются признаки мальформации Денди-Уокера: расхождение полушарий мозжечка, отсутствие червя, наличие крупной кисты в ЗЧЯ и вентрикуломегалия. Несмотря на то что характерной находкой для синдрома Меккеля-Грубера является затылочное энцефалоцеле, возможны и другие аномалии ЦНС.
г) Патологоанатомические особенности:
1. Общие сведения:
• Генетические факторы:
о Летальная цилиопатия, характеризующаяся генетической гетерогенностью
о Аутосомно-рецессивный тип наследования:
- Риск повторного возникновения - 25%
о Установлено как минимум 11 генов, остальные являются предметом исследований
- MKS1, ТМЕМ216 (MKS2), ТМЕМ67 (MKS3), СЕР290 (MKS4), RPGRIP1L (MKS5), CC2D2A (MKS6), NPHP3 (MKS7), TCTN2 (MKS8), B9D1 (MKS9), B9D2 (MKS10), ТMEМ231 (MKS11)
- Фенотипическая вариабельность объясняется вовлечением нескольких различных хромосом
2. Гистологические особенности синдрома Меккеля-Грубера у плода:
• Почки:
о Кистозная дисплазия почек
о Тяжелый дефицит нефронов
о Кортико-медуллярная дифференциация снижена или отсутствует
о Почки могут быть увеличены в 10-20 раз
• В печени и почках находят миофибробласты
• Фиброз печени (нарушение формирования дуктальной пластинки):
о Недоразвитие внутрипеченочных желчных протоков:
- Реактивная пролиферация желчных протоков
- Дилатация желчных протоков
о Перипортальный фиброз:
- Приводит к облитерации воротной вены
д) Клинические особенности:
1. Клиническая картина:
• Самые частые субъективные и объективные симптомы:
о Большинство случаев могут быть диагностированы в I триместре:
- 90% случаев диагностируются к 14,3±2,6 нед.
о Маловодие во II и III триместрах
• Другие субъективные и объективные симптомы:
о Акушерский анамнез может быть отягощен по данному синдрому
о Повышение уровня а-фетопротеина сыворотки крови матери вследствие энцефалоцеле:
- Энцефалоцеле, покрытое оболочкой, может не приводить к повышению уровня α-фетопротеина
о Широкая фенотипическая вариабельность:
- Сопутствующие нарушения в каждом конкретном случае существенно различаются
2. Демографические особенности:
• 2,6:100 000 родов; частота варьирует в зависимости от региона мира:
о Бельгия - 1:3000
о Финляндия - 1:9000
• М = Ж
• У 5% плодов с энцефалоцеле имеется синдром Меккеля-Грубера
3. Естественное течение и прогноз:
• Заболевание летально:
о Маловодие приводит к гипоплазии легких
о Большинство детей умирают внутриутробно или в течение нескольких часов после рождения
4. Лечение синдрома Меккеля-Грубера у плода:
• Кариотипирование для исключения Т13
• Предлагают прерывание беременности
• В случае сохранения беременности избегают наблюдения за состоянием плода и выполнения КС
• Увеличенная ОЖ может стать причиной дистоции живота
• Для подтверждения диагноза наружный осмотр и аутопсию проводят квалифицированные патологоанатом и генетик
• Для планирования последующих беременностей показано генетическое консультирование:
о Риск повторного возникновения - 25%
е) Особенности диагностики:
1. Важно знать:
• Если визуализация анатомических структур затруднена вследствие маловодия, показана МРТ
• При обнаружении одного из классических признаков синдрома выполняют тщательный поиск других
2. Признаки, учитываемые при интерпретации изображений:
• Лучевые признаки синдрома во многом совпадают с таковыми Т13:
о Для определения кариотипа и консультирования по поводу будущих беременностей выполняют амниоцентез:
- Риск повторного возникновения Т13 составляет 1%, синдрома Меккеля-Грубера - 25%
• Строение почек варьирует от увеличения размеров и гиперэхогенности до полного замещения паренхимы крупными кистами:
о Гигантские размеры почек часто приводят к увеличению ОЖ
ж) Список использованной литературы:
1. Barisic I et al: Meckel-Gruber Syndrome: a population-based study on prevalence, prenatal diagnosis, clinical features, and survival in Europe. Eur J Hum Genet. 23(6):746-52, 2015
2. Barker AR et al: Meckel-Gruber syndrome and the role of primary cilia in kidney, skeleton, and central nervous system development. Organogenesis. 10(1):96-107, 2014
3. Jones D et al: First-trimester diagnosis of Meckel-Gruber syndrome by fetal ultrasound with molecular identification of CC2D2A mutations by nextgeneration sequencing. Ultrasound Obstet Gynecol. 44(6): 719-21,2014
4. Eckmann-Scholz C et al: Earliest ultrasound findings and description of splicing mutations in Meckel-Gruber syndrome. Arch Gynecol Obstet. 286(4):917—21, 2012
5. Venkatachala S et al: Meckel syndrome with Caroli disease and choledochal cysts. Fetal Pediatr Pathol. 30(5):350—1, 2011
6. Gupta P et al: MRI in a fetus with Meckel-Gruber syndrome. Pediatr Radiol. 38(1):122, 2008
7. Alexiev BA et al: Meckel-Gruber syndrome: pathologic manifestations, minimal diagnostic criteria, and differential diagnosis. Arch Pathol Lab Med. 130(8): 1236-8, 2006
