2. Определения:
• Нарушение генетического импринтинга, клинически проявляющееся макросомией, гемигиперплазией, дефектами брюшной стенки, предрасположенностью к эмбриональным опухолям и неонатальной гипогликемией
б) Лучевая диагностика:
1. Общие сведения:
• Критерии диагностики:
о Ультразвуковые признаки, определяемые во II триместре: слишком крупные размеры плода для ГВ, увеличение почек, омфалоцеле, выпадение языка из полости рта
(Слева) 3D УЗИ плода с СБВ, фронтальная плоскость. Увеличенный язык не помещается во рту.
(Справа) УЗИ плода в 32 нед., фронтальная плоскость. Размеры почек значительно увеличены (калилеры). Строение обеих почек не изменено: определяются кортикомедуллярная дифференциация и гипоэхогенные пирамиды.
2. УЗИ при синдроме Беквита-Видемана у плода:
• Макроглоссия (97% случаев):
о Выпадение языка, препятствующее закрыванию рта
о Многоводие вследствие нарушения заглатывания околоплодных вод
• Увеличение почек с сохранением нормальной эхогенности и присутствием гипоэхогенных пирамид
• Часто присутствует гепатомегалия
• Макросомия (88%):
о Увеличение ОЖ вследствие нефро- и гепатомегалии
• Омфалоцеле, обычно небольших размеров:
о Может являться физиологической грыжей
• Мезенхимальная дисплазия плаценты (19% случаев):
о Утолщенная, кистозно-измененная плацента
3. Рекомендации по лучевой диагностике:
• Предпочтительный метод исследования:
о Для более подробной визуализации дефектов лица используют 3D/4D УЗИ:
- Помимо макроглоссии находят такие неявные признаки, как ямочки и борозды на мочках ушей
(Слева) УЗИ брюшной полости плода с СБВ, продольное сканирование. Живот значительно выступает за счет выраженной гепатомегалии. Также у плода присутствует нефромегалия, частично зафиксированная на данном снимке. Указанные нарушения приводят к увеличению ОЖ.
(Справа) ЦДК плаценты. Плацента утолщена и кистозно изменена. Мезенхимальная дисплазия плаценты является характерной находкой при СБВ.
в) Дифференциальная диагностика синдрома Беквита-Видемана у плода:
1. Макросомия плода, обусловленная СД у матери:
• Макросомия может быть следствием неконтролируемого гестационного или прегестационного СД
• Не контролируемый перед наступлением беременности СД матери также повышает риск возникновения пороков сердца, ЦНС и конечностей
• Омфалоцеле для диабетической эмбриопатии не характерно
2. Другие редкие синдромы, сопровождающиеся макросомией плода:
• Синдром Симпсона-Голаби-Бемель:
о Макроглоссия, многоводие, черепно-лицевые дефекты, включая широкий нос, висцеромегалия, ВДГ, пупочная грыжа, постаксиальная полидактилия
о Признаки, выявляемые в постнатальном периоде: грубые черты лица, аномалии нёба и зубов, добавочные соски, пороки развития половых органов о Х-сцепленное рецессивное наследование
• Синдром Сотоса:
о Повышенный риск Т21 по результатам биохимического скрининга, макросомия, макроцефалия, аномалии ЦНС, включая вентрикуломегалию и АМТ, многоводие
о Признаки, выявляемые в постнатальном периоде: голова в форме перевернутой груши с характерными чертами лица, нарушение обучаемости
о Аутосомно-доминантное заболевание
• Синдром Уивера:
о Пороки развития скелета, включая камптодактилию, косолапость и артрогрипоз
о Тихий хриплый плач новорожденного, задержка освоения двигательных навыков в раннем детстве - сидения, стояния и ходьбы
о Аутосомно-доминантный тип наследования
• Синдром Перлмана:
о Также известен как почечные гамартомы, нефробластоматоз, гигантизм плода
о Макроцефалия, макросомия, многоводие, гипогликемия
о Отличительные черты лица, позволяющие дифференцировать синдром Перлмана от СБВ: глубоко посаженные глаза, запавшая переносица, вывернутая верхняя губа и макроцефалия
(Слева) Клиническая фотография. Гипертрофия левой ноги - классический симптом СБВ, наблюдаемый в детском возрасте и сравнительно редко у плода.
(Справа) Новорожденный с СБВ. Сопоставлены сагиттальные срезы почки, полученные при УЗИ и аутопсии. Определяются два однородных гипоэхогенных образования В Нефробластоматоз, представленный в данном примере, является предшественником опухоли Вильмса. Дети с СБВ находятся в группе повышенного риска эмбриональных опухолей, наиболее частая из которых - опухоль Вильмса. Случаи фетальной опухоли Вильмса описаны, однако встречаются исключительно редко.
г) Патологоанатомические особенности:
1. Общие сведения:
• Этиология:
о Мультигенное заболевание, вызванное эпигенетическими изменениями регуляторных генов на сегменте 11р15.5:
- Данный сегмент содержит несколько генов, участвующих в геномном импринтинге
- Геномный импринтинг - один из важнейших эпигенетических механизмов регуляции и функционирования генов посредством метилирования, а также модификации гистоновых и негистоновых белков
- Паттерн метилирования генов, участвующих в импринтинге, сохраняется на всем протяжении развития организма; экспрессия генов различается в зависимости от их происхождения (от кого из родителей произошло наследование)
- Паттерн экспрессии контролируется генами участков контроля импринтинга (imprinting control regions, ICR)
- Нарушение метилирования ДНК, обусловленное дефектами ICR, служит причиной нескольких заболеваний, в том числе СБВ
о Кроме того, в 5-10% случаев СБВ присутствует мутация гена CDKN1C, кодирующего ингибитор киназы, который выполняет роль негативного регулятора роста и пролиферации клеток
• Генетические факторы:
о Генетическая гетерогенность: 85% случаев обусловлены случайными мутациями при нормальном кариотипе
о 10-15% случаев обусловлены семейным наследованием по аутосомно-доминантному типу
о 10-20% случаев - однородительская отцовская дисомия:
- Обе копии 11p 15 наследуются от отца
о <1% случаев - транслокация, инверсия или дупликация участка 11р15:
- Материнское происхождение транслокации связано с 50% риском повторного возникновения
2. Стадирование, градация и классификация синдрома Беквита-Видемана:
• Williams и соавт. предложен способ предварительной диагностики на основе 2 «больших» либо 1 «большого» и 2 «малых» критериев:
о «Большие» критерии: макросомия, макроглоссия, омфалоцеле
о «Малые» критерии: нефромегалия, дисгенезия или дисплазия почек, цитомегалия надпочечников, многоводие, хромосомные перестройки
3. Гистологические особенности:
• Характерная особенность - цитомегалия надпочечников:
о Гиперплазия надпочечников с необычными, крупными, многогранными клетками
• Персистенция перилобарных нефрогенных остатков клеток эмбриональной почки (нефробластоматоз) в постнатальном периоде:
о Повышенный риск опухоли Вильмса
д) Клинические особенности:
1. Клиническая картина:
• Самые частые субъективные и объективные симптомы:
о У плода: макросомия, макроглоссия, омфалоцеле
• У новорожденного:
о Характерные черты лица:
- Макроглоссия: выраженная форма может стать причиной обструкции дыхательных путей
- «Винные пятна» на лбу и веках
- Гипоплазия средней части лица, прогнатия, аномалии прикуса, горизонтальные складки под нижними веками
- Борозды на мочках ушей, ямочки на задней части завитка
о Увеличение почек, поджелудочной железы, надпочечников, печени
о Медуллярная дисплазия почек, нефрокальциноз, медуллярная губчатая почка
о Дефекты брюшной стенки:
- Омфалоцеле, диастаз прямых мышц живота, пупочная грыжа
о Ускоренное окостенение скелета
о Гемигиперплазия: могут быть поражены конечности целиком, части тела или отдельные области
о Отставание в развитии различной степени
2. Демографические особенности:
• Эпидемиология:
о 1:13 000 родов
о Чаще встречается у монозиготных близнецов:
- Преобладает женский пол плода; в большинстве случаев определяется дискордантность двойни
- Существует теория, согласно которой нарушение метилирования является пусковым фактором формирования близнецов
о Сообщается о повышении заболеваемости при использовании ВРТ:
- Спорные теории:
ВРТ дестабилизируют или каким-либо иным способом влияют на геномный импринтинг
Пары со сниженной фертильностью имеют генетически обусловленную предрасположенность к заболеванию, а использование ВРТ позволяет избежать влияния естественного отбора
3. Естественное течение и прогноз:
• Беременность, осложненная СБВ у плода:
о Многоводие
о Высокая вероятность преждевременных родов
о Повышенный риск преэклампсии:
- Возможно, что заболевание плода вносит вклад в развитие преэклампсии у матери
- Согласно данным одного исследования, у трех новорожденных, рожденных женщинами с преэклампсией или HELLP-синдромом (гемолиз, повышение активности печеночных ферментов, тромбоцитопения), были обнаружены схожие мутации CDKN1С
• Неонатальный период:
о Затрудненное дыхание; выраженная макроглоссия может стать причиной жизнеугрожающего состояния
о Экзофтальм, часто выраженный
о Проблемы с кормлением
о Апноэ
о Высокая смертность новорожденных (20%), главным образом вследствие осложнений, связанных с недоношенностью
• Детский возраст:
о Повышенный риск эмбриональных опухолей, включая опухоль Вильмса, гепатобластому, нейробластому, рабдомиосаркому и адренокортикальную карциному:
- Общий риск возникновения опухолей - 7,5-10%
- 60% всех опухолей при СБВ приходится на опухоль Вильмса:
Опухоль Вильмса развивается всего у ~5% детей с СБВ
Средний возраст начала заболевания в случае одностороннего поражения - 42—47 мес.; двустороннего - 30-33 мес.
У 5-10% детей с опухолью Вильмса обнаруживают двусторонние и множественные опухоли
- Точное следование протоколу наблюдения за опухолью
о Макросомию и макроглоссию обычно обнаруживают при рождении; изредка они развиваются позднее в детском возрасте
о Темпы роста обычно замедляются к 7-8 годам
4. Лечение синдрома Беквита-Видемана:
• Роды должны проходить в условиях стационара III уровня с наличием детского хирургического отделения и отделения интенсивной терапии новорожденных:
о Следует помнить о возможной обструкции дыхательных путей вследствие макроглоссии
• Генетическое консультирование
• Лечение гипогликемии новорожденных
• Контроль уровня α-фетопротеина (гепатобластома) и УЗИ брюшной полости (опухоль Вильмса) каждые 3 месяца до 8 лет
• Логопедическое лечение
• Ортопедическое лечение разной длины конечностей
• Наблюдение у детского нефролога по поводу нефрокальциноза
е) Особенности диагностики. Признаки, учитываемые при интерпретации результатов:
• Ускоренный рост плода в сочетании с характерной патологией позволяет предположить СБВ
ж) Список использованной литературы:
1. Mussa A et al: Fetal growth patterns in Beckwith-Wiedemann syndrome. Clin Genet. ePub, 2016
2. Kagan КО et al: Novel fetal and maternal sonographic findings in confirmed cases of Beckwith-Wiedemann syndrome. Prenat Diagn. 35(4):394—9, 2015
3. Paganini L et al: Beckwith-Wiedemann syndrome prenatal diagnosis by methylation analysis in chorionic villi. Epigenetics. 10(7):643-9, 2015
4. Pappas JG: The clinical course of an overgrowth syndrome, from diagnosis in infancy through adulthood: the case of Beckwith-Wiedemann syndrome. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care. 45(4): 112-7, 2015
5. Ibrahim A et al: Methylation analysis and diagnostics of Beckwith-Wiedemann syndrome in 1,000 subjects. Clin Epigenetics. 6(1): 11, 2014
6. Armes JE et al: The placenta in Beckwith-Wiedemann syndrome: genotypephenotype associations, excessive extravillous trophoblast and placental mesenchymal dysplasia. Pathology. 44(6):519-27, 2012
