а) Определения:
• Синдром Холт-Орама, также известный как «синдром рука-сердце», характеризуется аномалиями развития верхней конечности и сердца
б) Лучевая диагностика:
1. Общие сведения:
• Критерии диагностики:
о Дефект радиального луча у плода с положительным семейным анамнезом в отношении синдрома Холт-Орама
(Слева) УЗИ плода в 19 нед. Синдром Холт-Орама. На кисти определяются 4 пальца, I палец отсутствует. Отмечается клинодактилия V пальца.
(Справа) Тот же случай. Клиническая фотография кисти новорожденного. Медиальная девиация кисти обусловлена отсутствием лучевой кости Кроме того, плечевая и локтевая кости гипоплазированы. I палец отсутствует, присутствуют только 4 пальца. Клинодактилия V пальца совпадает с более ранней находкой по УЗИ.
(Слева) УЗИ плода во II триместре. Синдром Холт-Орама. Определяется дефект радиального луча: лучевая кость гипоплазирована, кисть медиально отклонена. Изначально по результатам пренатальной лучевой диагностики предполагалось отсутствие I пальца кисти, однако после рождения ребенка установлена гипоплазия пальца.
(Справа) Четырехкамерный срез сердца плода в III триместре. Визуализируется небольшой ДМЖП. Самым частым пороком сердца, встречающимся при синдроме Холт-Орама, является ДМПП, обнаружить который до родов особенно сложно.
(Слева) УЗИ верхней конечности плода в 26 нед. Синдром Холт-Орама. Отмечаются выраженная гипоплазия лучевой кости медиальная девиация кисти и олигодактилия. I палец отсутствует.
(Справа) Клиническая фотография. Рука женщины с тяжелой формой синдрома Холт-Орама. Присутствуют только 4 пальца, определяются камптодактилия, а также выраженное укорочение руки вследствие аплазии лучевой и гипоплазии плечевой кости.
2. УЗИ при синдроме Холт-Орама у плода:
• Дефекты радиального луча, определяемые с I триместра:
о Первая и наиболее явная патологическая находка у плода с положительным семейным анамнезом
• Выраженность дефицита радиального луча варьирует, обычно присутствует асимметрия
• Пороки развития нижних конечностей (реже)
• Пороки сердца:
о Самый частый порок сердца - ДМПП; во внутриутробном периоде диагностируется редко
о ДМЖП встречается реже
3. Рекомендации по лучевой диагностике:
• Советы по проведению исследования:
о 3D/4D УЗИ позволяет более детально исследовать дефекты конечностей
о ЭхоКГ показана всем плодам из группы высокого риска, в том числе при отсутствии явных дефектов конечностей
4. Рентгенография при синдроме Холт-Орама у плода:
• Поражение верхних конечностей включает различную степень гипоплазии или аплазию лучевой кости, костей запястья и I пальца
в) Дифференциальная диагностика синдрома Холт-Орама у плода:
1. Дефекты радиального луча, изолированные или в составе синдромов:
• Анемия Фанкони:
о Аплазия лучевой кости о Различные варианты поражения I пальца
• Тромбоцитопения с отсутствием лучевой кости (TAR-синдром):
о I палец присутствует всегда о Аплазия лучевой кости
• Ассоциация VACTERL:
о Аномалии развития позвонков, атрезия ануса, пороки сердца, трахеопищеводный свищ, АП, агенезия почек, различные аномалии развития конечностей, в том числе дефекты радиального луча
• Изолированная гипоплазия или трехфалангизм I пальца кисти
2. Изолированный ДМПП:
• Диагностика во внутриутробном периоде затруднена
(Слева) УЗИ кисти плода в конце I триместра. Синдром Холт-Орама, дефект радиального луча верхней конечности. Определяются только 4 пальца, I палец отсутствует.
(Справа) УЗИ плода во II триместре. Синдром Холт-Орама. Отмечаются умеренная гипоплазия лучевой кости, медиальная девиация, а также выраженная гипоплазия кисти. Локтевая кость умеренно искривлена.
(Слева) УЗИ плода в 12 нед. Беременная страдает синдромом Холт-Орама. Визуализируются признаки дефекта радиального луча, а также косорукость. Указанные патологические находки, а также отягощенный анамнез матери позволяют заподозрить у плода синдром Холт-Орама.
(Справа) Тот же случай. Клиническая фотография. Диагноз синдрома Холт-Орама подтверждается при осмотре новорожденного. Определяются двусторонние дефекты радиальных лучей (поражение слева более тяжелое, чем справа). Большие пальцы отсутствуют на обеих кистях. По результатам ЭхоКГ плода и новорожденного нарушения не обнаружены.
(Слева) Тот же случай. Клиническая фотография кисти, принадлежащей матери новорожденного. Отмечаются проксимально расположенный гипоплазированный I палец и шрам от хирургической операции на сухожилиях
(Справа) Клиническая фотография обеих кистей женщины. Определяется трехфалангизм I пальца правой кисти. Пациентка считает эту руку здоровой. Левая рука сравнительно меньших размеров супинация кисти ограничена. Также в детстве у женщины был диагностирован ДМЖП, впоследствии устраненный с помощью хирургического лечения.
г) Патологоанатомические особенности. Общие сведения:
• Этиология:
о Мутации гена, кодирующего транскрипционный фактор ТВХ5 (12q24.21):
- Мутации приводят к функциональной гаплонедостаточ-ности с ослаблением активации транскрипции генов-мишеней
- ТВХ5 играет ключевую роль в инициации роста верхних конечностей
- Генетические факторы
о Аутосомно-доминантный тип наследования:
- Риск появления заболевания у потомства носителей составляет 50%
о Практически полная пенетрантность
о Вариабельная экспрессивность
о Генотипирование ТВХ5 обладает высокими показателями чувствительности и специфичности в отношении синдрома Холт-Орама только при строгом соблюдении диагностических критериев:
- Мутации гена ТВХ5 обнаруживаются по меньшей мере у 70% пациентов с синдромом Холт-Орама и преаксиальными дефектами радиального луча
д) Клинические особенности:
1. Клиническая картина:
• Самые частые субъективные и объективные симптомы:
о Дефекты радиального луча различной степени тяжести
о Порок сердца
• Другие субъективные и объективные симптомы в постнатальном периоде:
о ДМПП, дефект вторичной перегородки (ostium secundum)
о Нарушения ритма и проводимости сердца
2. Демографические особенности:
• 1:100 000 детей, рожденных живыми
• 85% случаев - мутации de novo
3. Естественное течение и прогноз:
• Общий прогноз зависит от тяжести порока сердца и степени поражения верхних конечностей
• Возможна нормальная продолжительность жизни
• Отставание в умственном развитии наблюдают не чаще, чем в среднем в популяции
4. Лечение синдрома Холт-Орама:
• В пренатальном периоде:
о Генетическое консультирование
о При наличии у родителей установленной мутации ТВХ5 возможна пренатальная диагностика с помощью амниоцентеза или биопсии ворсин хориона
о Преимплантационная генетическая диагностика возможна только при наличии установленной мутации
• В постнатальном периоде:
о Междисциплинарный подход к ведению заболевания
о Хирургическое лечение пороков сердца
о Ортопедическое лечение поражений кисти, направленное на улучшение ее функции:
- Поллицизация II пальца кисти или стопы для воссоздания утраченного пальца кисти
о Наблюдение:
- Электрокардиография (1 раз в год)
- При наличии нарушений проводимости сердца - холте-ровское мониторирование (1 раз в год)
- ЭхоКГ (1 раз в 1-5 лет)
е) Список использованной литературы:
1. Al-Qattan ММ et al: Molecular basis of the clinical features of Holt-Oram syndrome resulting from missense and extended protein mutations of the TBX5 gene as well as TBX5 intragenic duplications. Gene. 560(2): 129-36, 2015
2. Wall LB et al: Defining features of the upper extremity in Holt-Oram syndrome. J Hand Surg Am. 40(9):1764-8, 2015
3. Barisic I et al: Holt Oram syndrome: a registry-based study in Europe. Orphanet J Rare Dis. 9:156, 2014
