а) Определения:
• СЖ и родственные заболевания:
о Группа генетически обусловленных заболеваний, имеющих аутосомно-рецессивный тип наследования и характеризующихся цилиарной дисфункцией
о Шесть подтипов; для каждого характерно наличие признака «моляра»:
- В научной литературе ведутся споры, касающиеся классификации заболеваний, поскольку фенотипические проявления широко варьируют
• Критерии диагностики классической формы СЖ:
о Аномалия развития ромбовидного мозга, проявляющаяся признаком «моляра» при МРТ
о Снижение интеллекта о Мышечная гипотония
• СЖ является представителем цилиопатий:
о Группа наследственных дефектов первичных (неподвижных) ресничек, обусловливающих широкий спектр схожих синдромов с поражением печени, почек и многих систем органов
о Первичные реснички играют важную роль в эмбриогенезе, и с их дефектами связано возникновение многих наследственных заболеваний
(Слева) УЗИ шейного отдела позвоночника в сагиттальной плоскости. Обнаружено затылочноеэнцефалоцеле небольших размеров Нарушение не было задокументировано во время данного исследования - энцефалоцеле было позднее обнаружено на МРТ плода, что заставило вернуться к ранее выполненным УЗИ и ретроспективно подтвердить находку.
(Справа) Тот же случай. МРТ основания черепа плода, Т2-ВИ, поперечный срез. Отчетливо визуализируется затылочное энцефалоцеле. Данная находка характерна для СЖ, однако часто упускается из внимания во время УЗИ, особенно если нарушение впервые появилось в III триместре.
б) Лучевая диагностика:
1. УЗИ при синдроме Жубера у плода:
• Увеличение ТВП: неспецифический признак, свидетельствующий о возможном повышении риска заболевания
• Аномалии структур ЗЧЯ: расщепление мозжечка, дисгене-зия или ротация червя мозжечка
• Изменения IV желудочка:
о Поперечная плоскость: верхняя часть моста в форме крыла летучей мыши; переднезадний размер больше поперечного
о Сагиттальная плоскость: крыша желудочка вытянута, округлая; заостренное ядро шатра мозжечка не определяется
• Может визуализироваться затылочное энцефалоцеле небольших размеров, а также изменения мозолистого тела
• Характер дыхания плода: возможно периодическое гипер-пноэ (140-160 дыхательных движений в минуту)
2. МРТ при синдроме Жубера у плода:
• Признак «моляра» (определяется не только на поперечном срезе МРТ, но и при УЗИ):
о Глубокая межножковая ямка:
- Дисгенезия перешейка ствола мозга → удлинение мостосреднемозгового соединения
о Утолщенные, прямые, вытянутые верхние ножки мозжечка
о Гипоплазия червя, возможна его ротация
• Дно IV желудочка выгнуто кпереди из-за недостаточного пересечения ножек мозжечка на уровне покрышки:
о Определяется только на поперечном срезе на уровне верхней части моста
• Расщепление мозжечка по средней линии
• Расширение ретроцеребеллярного пространства
• У пораженных плодов определяется выраженное отклонение указанных характеристик от нормы:
о Мостосреднемозговой угол
о Отношение переднезадних размеров межножковой ямки и среднего мозга/перешейка
о Отношение переднезаднего размера IV желудочка к поперечному
• Патологические находки в супратенториальном пространстве: отсутствие ППП, изменения мозолистого тела, кортикальная дисплазия
(Слева) Тот же плод. УЗИ брюшной полости. Обе почки увеличены и гипер-эхогенны, что позволяет заподозрить СЖ с поражением почек.
(Справа) МРТ в сагиттальной плоскости. Отмечаются аномалии структур ЗЧЯ, затылочное энцефалоцеле и увеличение почки. МРТ плода позволяет прицельно исследовать определенную часть тела (в данном случае - головной мозг), однако нередко возможно получить достаточный объем диагностических сведений на основании обычных «поисковых» методов.
в) Дифференциальная диагностика синдрома Жубера у плода. Другие пороки развития структур ЗЧЯ:
• Мальформация Денди-Уокера:
о Полость IV желудочка сообщается с большой цистерной
о Отсутствует признак «моляра»
о Средний мозг нормальных размеров, при СЖ он тоньше
• Мальформация Арнольда-Киари:
о Облитерация большой цистерны
о Грыжевое выпячивание миндалин мозжечка, придающее мозжечку форму банана
о Обычно сочетается с дефектом заращения нервной трубки
• РБЦ:
о Глубина большой цистерны >10 мм
о Без сопутствующих структурных аномалий
г) Патологоанатомические особенности:
1. Общие сведения:
• Генетические факторы:
о Вариабельность фенотипа, предположительно, обусловлена олигогенной моделью наследования:
- Фенотип формируется под влиянием конкурентных эффектов >2 отдельных генов
о Аутосомно-рецессивный тип наследования (к 2014 г. установлены мутации 21 гена):
- INPP5E, АНН, NPHP1, СЕР290, TMEM67/MKS3, RPGR1P1L, ARL13B, CC2D2A, INPP5E, KIF7, OFD1, TCTN1, TCTN2, ТМЕМ2167
- Франкоканадцы в Квебеке являются носителями множественных мутаций с эффектом основателя (C5orf42, CC2D2A и ТМЕМ231)
- 1% евреев-ашкеназов являются носителями мутации с эффектом основателя - p.R73L гена ТМЕМ216
- В общине гуттеритов частота носительства мутации с эффектом основателя - p.R18X гена ТМЕМ237 - составляет 5,8%
о Описаны формы, имеющие Х-сцепленный тип наследования
• Сопутствующая патология:
о За развитие большинства нарушений ответственны дефекты структуры ± функции первичных ресничек:
- Фиброз печени, кистозная болезнь почек
- Менингоэнцефалоцеле
- Патология органа зрения (колобома, хориоретинальная дисплазия)
- Полидактилия
- Расщелина нёба, опухоли языка
- Лицевая дизморфия
- ВПС (редко)
2. Макроскопические изменения и исследование операционного материала:
• Изменения базальных ядер и среднего мозга
• Измененные волокна ножек мозжечка
• Уменьшение объема ядер глазодвигательного нерва
• Гипо- или аплазия червя мозжечка
д) Клинические особенности:
1. Клиническая картина:
• У плода:
о В большинстве случаев заболевание впервые проявляется патологией структур ЗЧЯ ± полидактилией по результатам скринингового УЗИ:
- Порок развития ромбовидного мозга, проявляющийся признаком «моляра»
- Затылочное энцефалоцеле
• В постнатальном периоде:
о Широкий спектр других фенотипических проявлений
о Дополнительные, но не обязательные признаки - нерегулярное дыхание, нарушение движений глазных яблок
о Характерные черты лица: высокие округлые брови, ноздри, вывернутые кпереди, рот треугольной формы, низкорасположенные уши
2. Демографические особенности:
• Заболеваемость СЖ в США составляет 1:80 000-100 000
• Точная распространенность заболевания неизвестна; предположительно, большинство случаев остаются недиагно-стированными
3. Естественное течение и прогноз:
• Исход не зависит от выраженности патологических находок, обнаруженных методами лучевой диагностики
• Большинство детей доживают до взрослого возраста
• У пораженных детей присутствует множество нарушений:
о Задержка в развитии, умственная отсталость:
- Средний возраст начала самостоятельного сидения -19 мес.
- Средний возраст начала хождения среди детей, способных к обучению, — 4 года
- Атаксия обусловлена пороком развития ромбовидного мозга
о Глазодвигательная апраксия, артикуляционная диспраксия:
- Артикуляция страдает сильнее, чем восприятие
о Мышечная гипотония
о Различные нарушения со стороны дыхательной системы:
- Гиперпноэ и апноэ (внезапная смерть новорожденных чаще всего связана с приступами апноэ)
о Судорожный синдром чаще всего наблюдают при наличии сопутствующих пороков ЦНС:
- Нарушения, устойчивые к лечению, связаны с низкой долгосрочной выживаемостью
• Поведенческие нарушения (импульсивность, персеверация, приступы гнева) у детей более старшего возраста
• Риск повторного возникновения - 25%; клиническая картина у сиблингов широко варьирует
(Слева) МРТ, Т2-ВИ, сагиттальная плоскость. Представлены характерные признаки СЖ: дисгенезия мозолистого тела тонкий перешеек ствола мозга, патологическая ротация червя мозжечка э и затылочное энцефалоцеле.
(Справа) Аутопсия плода с СЖ. Строение головного мозга на срезе соответствует признаку «моляра». Верхние ножки мозжечка прямые и утолщенные («корни зуба»), очертания IV желудочка изменены и по форме напоминают «крыло летучей мыши».
4. Лечение синдрома Жубера у плода:
• Предлагают выполнение биопсии ворсин хориона или амниоцентеза, особенно при беременности высокого риска:
о В случае положительного результата предлагают прерывание беременности
• Живорожденный младенец:
о При подтверждении диагноза СЖ требуется тщательное обследование ребенка на наличие возможных осложнений
о Мутации отдельных генов → очень высокая вероятность специфических осложнений:
- В результате мутаций генов NPHP1, RPGRIP1L, СЕР290 возникает нефронофтиз:
Для контроля функции почек и составления плана лечения требуется наблюдение у нефролога
- Мутации гена ТМЕМ67 практически в 100% случаев приводят к появлению врожденного фиброза печени
• Последующие беременности:
о УЗИ на ранних сроках, МРТ в 20-22 нед.
о При наличии установленной мутации возможна пренатальная диагностика с помощью исследования ДНК:
- В 50% случаев конкретные мутации неизвестны
е) Особенности диагностики. Важно знать:
• Для уточнения аномалий ЦНС, в особенности структур ЗЧЯ, выполняют МРТ плода:
о Наиболее затруднена дифференциальная диагностика с мальформацией Денди-Уокера
о Точная диагностика имеет важное значение, поскольку прогноз и риск повторного возникновения для данных заболеваний различаются
• Новорожденным показано тщательное обследование и наблюдение за развитием возможных осложнений
ж) Список использованной литературы:
1. Quarello Е et al: Prenatal abnormal features of the fourth ventricle in Joubert syndrome and related disorders. Ultrasound Obstet Gynecol. 43(2):227-32, 2014
2. Valente EM et al: Clinical utility gene card for: Joubert syndrome -update 2013. Eur J Hum Genet. 21(10), 2013
3. Incecik F et al: Joubert syndrome: report of 11 cases. Turk J Pediatr. 54(6):605—11, 2012
4. Poretti A et al: Joubert syndrome and related disorders: spectrum of neuroimaging findings in 75 patients. AJNR Am J Neuroradiol. 32(8): 1459-63, 2011
5. Poretti A et al: Tecto-cerebellar dysraphism with occipital encephalocele: not a distinct disorder, but part of the Joubert syndrome spectrum? Neuropediatrics. 42(4): 170-4, 2011
