УЗИ, рентгенограмма при точечной хондродисплазии у плода
а) Определения:
• Этиологически и генетически гетерогенная группа остеохондродистрофий, характеризующихся точечной кальцификацией трубчатых костей («точечно гравированные эпифизы») и позвоночника, а также верхнечелюстно-носовой гипоплазией
• Связана с моногенными мутациями, заболеваниями матери, метаболическими нарушениями, хромосомными аномалиями и воздействием тератогенов
б) Лучевая диагностика:
1. УЗИ при точечной хондродисплазии у плода:
• Точечная кальцификация эпифизов трубчатых костей и/или позвоночника:
о Точечная кальцификация эпифизов может не определяться до II—III триместра
о Укорочение конечностей, особенно проксимальных сегментов
• Выраженная гипоплазия средней части лица, уплощение переносицы
• При синдроме Конради-Хюнерманна - водянка плода, многоводие
(Слева) ЗРУЗИ плода в 31 нед. Выраженная гипоплазия носовой кости. Укорочение конечностей (на 4-5 стандартных отклонений ниже среднего) определялось со II триместра. В анамнезе матери - смешанное заболевание соединительной ткани.
(Справа) Тот же случай. Доношенный новорожденный с выраженной гипоплазией носовой кости и средней части лица. Ушные раковины расположены низко и ротированы кзади, завиток сплющен, противозавиток увеличен. Умеренная микрогнатия, укорочение трубчатых костей.
2. Рентгенография при точечной хондродисплазии у плода:
• Ризомелическая точечная хондродисплазия (РТХД):
о Диспропорциональная карликовость и проксимальное укорочение плечевых ± бедренных костей
о Расширение метафизов (особенно в области коленных суставов)
о Точечная кальцификация эпифизов в младенчестве → неровность очертаний эпифизов
о При рентгенографии позвоночника в боковой плоскости определяются передние расщелины позвонков; очертания позвонков неровные
о Множественные контрактуры суставов
о Трапециевидная верхняя часть подвздошной кости
• Синдром Конради-Хюнерманна (Х-сцепленная доминантная точечная хондродисплазия):
о Асимметричное укорочение трубчатых костей; асимметрия связана с характером обызвествления эпифизов
о Контрактуры суставов
о Сколиоз
о Изредка: кальцинаты трахеи, вывих надколенника, расщелина или аплазия тел позвонков
3. Рекомендации по лучевой диагностике:
• Советы по проведению исследования:
о Семьи высокого риска: тщательный поиск очагов кальцификации, уплощения профиля лица и укорочения конечностей
о Консультирование основано на результатах рентгенологического, биохимического и молекулярного методов исследования
(Слева) УЗИ головы новорожденного с РТХД, парасагиттальная плоскость. Неровность извилин височной доли позволяет предположить полимикроги-рию. Данному заболеванию нередко сопутствуют нарушения нейрональной миграции.
(Справа) Рентгенограмма новорожденного с РТХД, боковая проекция. Выраженная гипоплазия носовой кости, очаги обызвествления. Укорочение плечевых костей, расширение метафизов.
в) Дифференциальная диагностика точечной хондродисплазии у плода:
1. Ризомелическая точечная хондродисплазия (RCDP1):
• Аутосомно-рецессивный тип наследования
• Генетическая гетерогенность
• Выделяют три клинически неотличимых типа, в основе каждого из них пероксисомальные расстройства и дефицит плазмалогенов (функции не изучены); тип 1 - нарушение пероксисомального биогенеза, тип 2 и 3 - дефицит одного из ферментов пероксисом:
о Тип 1: мутации гена РЕХ7 (6q22.4-24)
о Тип 2: мутации гена DHPAT, кодирующего дигидрокси-ацетонфосфат-ацилтрансферазу (1q42)
о Тип 3: мутации гена AGPS, кодирующего алкилдигидрок-сиацетонфосфат-синтазу (2q31)
о Биомаркеры, позволяющие заподозрить пероксисомаль-ную патологию:
- Дефицит плазмалогенов в эритроцитах, повышенная концентрация фитановой кислоты в сочетании с нормальным уровнем очень длинноцепочечных жирных кислот в плазме крови
• Ризомелическое укорочение плечевой кости и менее выраженное укорочение бедренной кости
• Выраженная задержка роста новорожденного
• Микроцефалия с выраженной умственной отсталостью
• Судорожные припадки (80%)
• Характерные черты лица: уплощенная переносица ± монголоидный разрез глаз, дисплазия ушных раковин
• В 72% случаев - катаракта; как правило, двусторонняя, симметричная
• В 28% случаев - ихтиоз
• Изредка: пороки сердца, аномалии ЦНС, аномалии половых органов, расщелина нёба
2. Синдром Конради-Хюнерманна (CDPX2):
• Также известный как синдром Конради-Хюнерманна-Хэппла
• Х-сцепленный доминантный тип наследования: мальчики, как правило, погибают
• Мутации гена, кодирующего эмопамилсвязывающий белок (Хр 11.23); нарушен синтез холестерина
• Уплощенное лицо с низкой переносицей, гипоплазия скуловых бугров
• Катаракта
• Асимметричное укорочение конечностей, контрактуры суставов
• Сколиоз
• В младенчестве - толстые, с трудом отделяемые чешуйки на коже; позднее - крупные поры и ихтиоз:
о Поражения кожи симметричные, локализуются по линиям Блашко
• Грубые редкие волосы, очаговая алопеция
• Редко: микрофтальм, глаукома, задержка развития, стеноз трахеи, пороки сердца, полидактилия
3. Брахителефалангическая точечная хондродисплазия (CDPX1):
• Х-сцепленный рецессивный тип наследования
• В 25% случаев - делеции или транслокации Хр22.3
• Мутации гена, кодирующего арилсульфатазу Е (ARSE)
• У большинства пораженных мальчиков нарушения здоровья минимальны; во взрослом возрасте скелетная патология становится менее выраженной
• Гипоплазия дистальных фаланг (брахифалангия)
• Верхнечелюстно-носовая гипоплазия
• В отдельных случаях возможны серьезные нарушения - дыхательная недостаточность, нестабильность/стеноз шейного отдела позвоночного канала, тугоухость
• Другие возможные проявления - точечная хондродисплазия, укорочение туловища, микроцефалия, задержка развития, катаракта, тугоухость, ихтиоз (дефицит стероидной сульфатазы)
4. Врожденная односторонняя дисплазия, ихтиоз, аномалии конечностей (CHILD-синдром):
• Х-сцепленный доминантный тип наследования; для мальчиков заболевание летально
• Возникает случайно, описаны редкие семейные случаи (мать/дочь)
• Мутации гена, кодирующего КАО(Р)Н-зависимую стероидную дегидрогеназу (Хр28); мутации гена EBP (Хр 11)
• Односторонняя гипомелия; тяжесть поражения - от умеренной гипоплазии пальцев до амелии
• Односторонние ихтиозиформные поражения кожи с демаркацией по срединной линии; лицо не изменено
• Гипоплазия костей на стороне поражения кожи, контрактуры суставов
• У новорожденных - точечная кальцификация эпифизов
• Пороки сердца, часто летальные
6. Другие заболевания, связанные с точечной кальцификацией эпифизов:
• Заболевания матери:
о Коллагеноз:
- Первые описанные случаи - у детей от женщин с системной красной волчанкой:
Преобладают внесердечные проявления неонатальной волчанки
- Позднее описаны случаи заболевания у детей (включая сибсов) от женщин, страдающих склеродермией и смешанным заболеванием соединительной ткани
- Материнские аутоантитела (анти-Ro, анти-La и антиRNP), передающиеся плоду трансплацентарно, препятствуют нормальному развитию зон роста
о СД
о Дефицит витамина К
• Бариатрические операции:
- Рвота беременных тяжелой степени
• Эмбриопатия:
о Варфариновая (кумадиновая):
- Критический период воздействия: 6-9-я неделя после оплодотворения
- Выраженная гипоплазия костей носа, ризомелия
о Врожденная краснуха
о Алкогольная эмбриопатия
о Гидантоиновый синдром
• Верхнечелюстно-носовая дисплазия Биндера:
о Фенотип гипоплазии костей носа связан со многими случаями точечной хондродисплазии
о В некоторых случаях вероятен дефицит витамина К
• Синдром Цельвегера:
о Аутосомно-рецессивный тип наследования
о Установлены мутации двенадцати различных генов РЕХ
о Первый признак - высокие уровни очень длинноцепочечных жирных кислот
о Синдром Цельвегера - наиболее тяжелый вариант нарушения биогенеза пероксисом
о Характерные черты лица, гипотония, проблемы вскармливания новорожденного, судороги, нарушения со стороны печени
о Очаги обызвествления в надколеннике и трубчатых костях
• Синдром Смита-Лемли-Опица:
о Дефект биосинтеза холестерина, аутосомно-рецессивный тип наследования
• Хромосомные аномалии:
о Т21
о Т18
(Слева) УЗИ коленного сустава плода с РТХД. Множественные кальцинаты. Эпифизарный кальциноз может визуализироваться с трудом, необходимо прицельное исследование.
(Справа) Рентгенография ноги новорожденного. Ризомелическое укорочение бедренной кости, расширение метафизов. Кальциноз обоих эпифизов.
г) Клинические особенности:
1. Клиническая картина:
• Самые частые субъективные и объективные симптомы:
о Выраженная челюстно-носовая гипоплазия у новорожденного приводит к дыхательной недостаточности
о Укорочение трубчатых костей и точечное обызвествление эпифизов:
- Наилучшим образом определяется при рентгенографии новорожденного
• Другие субъективные и объективные симптомы:
о Ихтиозиформные поражения кожи
2. Естественное течение и прогноз:
• РТХД:
о Большинство детей не доживают до 10 лет; некоторые погибают в неонатальном периоде
о Основная причина смерти - дыхательные нарушения
о У выживших развиваются сколиоз, судорожные припадки, катаракта, тугоухость, возникают проблемы вскармливания
о С прогрессированием патологии эпифизов очаги оссификации исчезают
о Выраженность контрактур уменьшается со временем и на фоне физических упражнений
• Точечная хондродисплазия Конради-Хюнерманна:
о У новорожденных - частые инфекции, нередко летальные; задержка развития
о Пережившие младенчество имеют более длительную продолжительность жизни
о К 9 мес. жизни очаги кальцификации эпифизов исчезают
о У выживших развиваются сколиоз, катаракта
3. Лечение точечной хондродисплазии у плода:
• Пренатальное лечение отсутствует
• Показано генетическое консультирование:
о Если известно о конкретной мутации, возможна пренатальная диагностика
о Пренатальная диагностика РТХД (RCDP1) основана на исследовании биосинтеза плазмалогенов
• Для визуальной стимуляции в постнатальном периоде проводят лечение катаракты
• Физические упражнения
• Лечение инфекций
• Лечение кожных проявлений:
о При тяжелых поражениях кожи на фоне CHILD-синдрома применяют этретинат
• Взрослым детям может потребоваться хирургическая коррекция верхнечелюстно-носовой гипоплазии; новорожденным проводят оксигенотерапию и устанавливают назальные стенты
• Хирургическое лечение нестабильности или стеноза шейного отдела позвоночного канала проводят детям старшего возраста
д) Особенности диагностики. Признаки, учитываемые при интерпретации результатов:
• Точечная кальцификация наилучшим образом определяется при исследовании суставов и позвоночника во фронтальной плоскости
• Выраженная гипоплазия средней части лица и укорочение конечностей → проводят поиск очагов обызвествления эпифизов
• Укорочение конечностей, эпифизарный кальциноз и водянка плода → высокая вероятность синдрома Кон рад и Хюнерманна
е) Список использованной литературы:
1. Canueto J et al: The role of the abnormalities in the distal pathway of cholesterol biosynthesis in the Conradi-Hunermann-Happle syndrome. Biochim Biophys Acta. 1841 (3):336—44, 2014
2. Bams-Mengerink AM et al: The neurology of rhizomelic chondrodysplasia punctata. Orphanet J Rare Dis. 8:174, 2013
3. Braverman NE et al: Peroxisome biogenesis disorders: Biological, clinical and pathophysiological perspectives. Dev Disabil Res Rev. 17(3): 187-96, 2013
4. Canueto J et al: Clinical, molecular and biochemical characterization of nine Spanish families with Conradi-Hunermann-Happle syndrome: new insights into X-linked dominant chondrodysplasia punctata with a comprehensive review of the literature. Br J Dermatol. 166(4):830-8, 2012
5. Waterham HR et al: Genetics and molecular basis of human peroxisome biogenesis disorders. Biochim Biophys Acta. 1822(9): 1430-41, 2012
