УЗИ, рентгенограмма при несовершенном остеогенезе у плода
а) Терминология:
1. Сокращения:
• Несовершенный остеогенез (НО)
2. Определения:
• Генетически и клинически гетерогенная группа заболеваний соединительной ткани, проявляющихся остеопорозом и переломами:
о 90% случаев связаны с патологией коллагена I типа (<COL1A1, COL1A2)
• Исторически выделяют 5 фенотипических групп НО (I-V) в зависимости от клинических проявлений
• В настоящее время известно 17 генетических причин НО
• В актуальной классификации НО подразделяются классические фенотипы:
о Фенотипы от легкой до средней степени тяжести (ранее - тип I, IV, V)
о Фенотипы с прогрессирующей деформацией и перинатальной летальностью (ранее - тип II, III)
б) Лучевая диагностика:
1. Общие сведения:
• Критерии диагностики:
о Отличить НО от других скелетных дисплазий позволяет наличие переломов
(Слева) УЗИ грудной клетки и верхней конечности плода во II триместре, фронтальная плоскость. Грудная клетка уменьшена, ребра неправильной формы с множеством переломов. Многочисленные переломы костей руки.
(Справа) Тот же случай, визуализация предплечья. Неоднородная оссификация локтевой и лучевой костей. Костные сегменты нередко смещены, за счет чего кость выглядит изогнутой или искривленной. В данном случае диагностирован перинатальнолетальный НО (II тип).
2. УЗИ при несовершенном остеогенезе у плода:
• Конечности:
о Укорочение и искривление трубчатых костей вследствие переломов
о Формирование ложных суставов
о Формирование мозолей придает костям «скомканный» вид
о Минерализация снижена
• Грудная клетка:
о При перинатально-летальном типе - множественные переломы ребер (в виде «рахитических четок»)
• Головной мозг:
о Визуализируется «излишне отчетливо», реверберационный артефакт отсутствует:
- Слабая минерализация черепа
о Череп деформируется при обычном нажатии датчиком
3. Рентгенография при несовершенном остеогенезе у плода:
• Генерализованная остеопения
• Задержка формирования черепа, определяется множество вормиевых костей
• Ребра истончены, вследствие переломов имеют вид «рахитических четок»
• Истончение компактного вещества и диафизов трубчатых костей
• В тяжелых случаях тела позвонков спадаются, присутствуют переломы ребер, трубчатые кости расширены и изогнуты вследствие компрессионных переломов
4. Рекомендации по лучевой диагностике:
• Предпочтительный метод исследования:
о УЗИ во II триместре
о При беременности высокого риска - ТВУЗИ в I триместре
• Советы по проведению исследования:
о Измерение всех трубчатых костей, поиск переломов:
- При перинатально-летальной форме укорочение значительное
о Соотносят окружности грудной клетки и живота:
- Грудная клетка уменьшена → повышен риск гипоплазии легких
о Отсутствие изменений по данным УЗИ не позволяет исключить НО у пациента группы высокого риска
о Менее тяжелые формы могут проявляться изолированным искривлением бедренных костей
(Слева) Клиническая фотография новорожденного с НО. Клиническая форма -между перинатально-летальным (II тип) и прогрессирующим деформирующим (III тип) типами. Грудная клетка уменьшена, конечности укорочены. Множественные переломы конечностей, особенно ног, создают видимость их искривления.
(Справа) Тот же случай. Рентгенография грудной клетки. Грудная клетка незначительно уменьшена. Множественные переломы ребер. Проявления менее тяжелые, чем при перинатально-летальном НО.
в) Дифференциальная диагностика несовершенного остеогенеза у плода:
1. Танатофорная дисплазия:
• Оссификация костей, в том числе черепа, не нарушена
• Выраженное укорочение и искривление трубчатых костей
• При I типе бедренная кость изогнута в форме телефонной трубки; при II типе кости прямые
• При II типе - макроцефалия и череп в форме трилистника
3. Кампомелическая дисплазия:
• Гипоплазия лопатки
• Бедренная, большеберцовая или малоберцовая кости изогнуты под острым углом, что можно ошибочно принять за переломы
• Оссификация черепа не нарушена
• Часто - инверсия пола
4. Гипофосфатазия:
• Генерализованная гипоминерализация всех костей - кости «побиты молью»
• Переломы не характерны
• Микромелия
• Низкий уровень щелочной фосфатазы сыворотки крови у новорожденных и родителей
(Слева) Клиническая фотография матери и ребенка, страдающих НО IV типа. Темно-голубые склеры, лица треугольной формы определяется ложный сустав.
(Справа) Тот же случай. Явный ложный сустав вследствие многочисленных внутриутробных переломов. При сравнении длин стопы (в норме) и длинных костей (укорочение) выявляется микромелия.
г) Патологоанатомические особенности:
1. Общие сведения:
• Генетические факторы:
о 90% случаев - мутации генов COL1A1, COL1A2, кодирующих коллаген I типа
о Большинство типов НО наследуются по аутосомно-до-минантному типу
о 60% нетяжелых типов НО - мутации de novo
о Большинство повторных случаев II типа связано с гонадным мозаицизмом:
- Риск повторного возникновения - до 3%
о Сообщается о нескольких аутосомно-рецессивных генах
• Сопутствующие аномалии:
о Несовершенный дентиногенез
о Тугоухость
о Голубые или серые склеры
2. Стадирование, градация и классификация:
• Классификация van Dijk и Sillence (2014) основана на сочетании фенотипа и лежащих в основе генных мутаций
о Недеформирующий НО с голубыми склерами (I тип):
- Переломы у новорожденных находят редко
- Голубоватый оттенок склер
- Тип IA - зубы не изменены; тип IB - несовершенный дентиногенез (60%)
- Тугоухость (35-50%)
- Хрупкость костей уменьшается в подростковом возрасте; может рецидивировать с наступлением менопаузы
- При рентгенографии - вормиевы кости
- Гены COL1A1, COL1A2 наследуются по аутосомно-доминантному типу
о Перинатально-летальный НО (II тип):
- Темные серо-голубые склеры; трубчатые кости короткие и толстые
- Уменьшение грудной клетки, ребра в виде «рахитических четок»
- Выраженное укорочение конечностей, из-за переломов кости выглядят «скомканными»
- Деминерализация черепа
- Гены COL1A1, COL1A2 наследуются по аутосомно-доминантному типу
- Гены CRTAP, LEPRE1, PPIB наследуются по аутосомно-рецессивному типу
о Прогрессирующий деформирующий (III тип):
- У новорожденного - множественные переломы, прогрессирующая деформация конечностей, позвоночника, черепа
- Белые или серо-голубые склеры
- Треугольное лицо
- Выраженная карликовость
- Компрессия спинного мозга
- Дети обычно неходячие
- Аутосомно-доминантный тип наследования: COL1A1, COL1A2
- Аутосомно-рецессивный тип наследования: ВМР1, CRTAP, FKBP10, LEPRE1, PLOD2, PPIB, SERPINF1, SERPINH1, ТМЕМ38В, WNT1, CREB3L1
о Деформирующий НО с нормальными склерами (IV тип):
- Клинически и рентгенологически - между I и III типами
- Белые или серо-голубые склеры
- Карликовость
- Часто - несовершенный дентиногенез
- С возрастом развивается тугоухость
- Аутосомно-доминантный тип наследования: COL1A1, COL1A2, WNT1a
- Аутосомно-рецессивный тип наследования: CRTAP, PPIB, SP7
- Х-сцепленный тип наследования: PLS3
о НО с кальцификацией межкостных перепонок (V тип):
- Дефекты коллагена не I типа (1FITM5); аутосомно-доминантный тип наследования
- Классический фенотип напоминает спондилометафизарную дисплазию
2. Макроскопические изменения и исследование операционного материала:
• НО II типа (перинатально-летальный):
о Компактное вещество истончено, губчатое вещество рыхлое
о Повышение числа остеокластов/остеоцитов
д) Клинические особенности:
1. Клиническая картина:
• Самые частые субъективные и объективные симптомы:
о При УЗИ во II триместре определяются многочисленные переломы
о Описаны случаи НО III—IV типа с изолированным искривлением бедренной кости
• Другие субъективные и объективные симптомы:
о В I триместре - кистозная гигрома, утолщение воротникового пространства
о Диагностика возможна с 12-14 нед.
2. Демографические особенности:
• Возраст:
о При летальном НО - с увеличением возраста отца риск повышается
• Пол:
о Ж>М
• Эпидемиология:
о 1:10 000-20 000 живых новорожденных
о Заболеваемость НО у беременных 1:20 000-30 000
3. Естественное течение и прогноз:
• Различаются в зависимости от типа:
о I, IV типы: продолжительность жизни в норме или несколько снижена
о II тип: летальный в перинатальном периоде
о III тип: продолжительность жизни значительно снижена
• НО у беременной женщины:
о Склонность к атонии матки, образованию гематом, кровотечениям
о Ходьба затруднена, жалобы на боли в спине
о Преждевременные роды
о При карликовости - нарушение функции легких по рестриктивному типу
о Вероятность наследования НО в зависимости от типа составляет 25-50%
о Беременной показана ЭхоКГ с исследованием аорты
о КС дискутабельно:
- Переломы костей таза
- Описаны случаи разрыва матки при родах через естественные пути, что связывают с дефицитом коллагена в миометрии
• Другие осложнения:
о Артрит, сколиоз, разрывы сухожилий, боль в спине, дилатация корня аорты, базилярная инвагинация
4. Лечение несовершенного остеогенеза у плода:
• Пренатальное лечение плода отсутствует:
о НО матери - экспериментальная терапия бисфосфонатами (прегравидарный период)
• Во всех случаях - генетическое консультирование
• Биопсия ворсин хориона или амниоцентез для исследования коллагена:
о В некоторых случаях возможна молекулярная диагностика
о Сообщается о случаях успешной преимплантационной генетической диагностики
• Подозрение на летальный или тяжелый НО:
о Предлагается прерывание беременности
о Для генетического консультирования необходимо подтвердить диагноз
• Роды в условиях стационара, имеющего опыт работы с наследственной фетопатологией и скелетными дисплазиями
• КС не улучшает прогноз:
о Не увеличивает выживаемость при летальном НО
о Не снижает число перинатальных переломов при нелетальном НО
о Инструментальные роды противопоказаны
• При прерывании беременности или гибели плода показаны аутопсия и рентгенография:
о Биохимическое и молекулярно-генетическое исследование тканей
• В постнатальном периоде:
о Интрамедуллярные штифты для выпрямления и стабилизации трубчатых костей при тяжелом НО
о При тяжелом НО - циклическая терапия бисфосфонатами:
- Снижает скорость метаболизма костной ткани и повышает ее плотность
- Уменьшает частоту переломов и боль
о Физические упражнения, ортезирование
е) Список использованной литературы:
1. Cozzolino М et al: Management of osteogenesis imperfecta type I in pregnancy; a review of literature applied to clinical practice. Arch Gynecol Obstet. ePub, 2016
2. Reyes C et al: Risks and benefits of bisphosphonate therapies. J Cell Biochem. 117(1):20—8, 2016
3. Forlino A et al: Osteogenesis imperfecta. Lancet. ePub, 2015
4. Shaker JL et al: Recent developments in osteogenesis imperfecta. FlOOORes. 4(F1000 Faculty Rev):681, 2015
5. Van Dijk FS et al: Osteogenesis imperfecta: clinical diagnosis, nomenclature and severity assessment. Am J Med Genet A. 164A(6): 1470-81, 2014
