2. Синонимы:
• Эктродактилия
• Деформация кистей и стоп в виде расщепления
3. Определения:
• Один из наиболее сложных пороков развития дистального сегмента конечности
• Характеризуется аплазией или гипоплазией фаланг, пястных и плюсневых костей и глубокой срединной расщелиной сегмента; отмечают сращение имеющихся пальцев:
о Проявления дефекта центрального луча:
- Расщепление кисти
- Монодактилия с аплазией радиальных лучей, расщелина отсутствует
о Аплазия или гипоплазия фаланг, пястных и плюсневых костей, ногтевых пластин о Синдактилия в различных вариантах
о Возможны одно- или двусторонняя локализация
о Могут быть поражены одна кисть (или обе) либо кисти и стопы
• Может быть изолированной патологией или входить в состав синдрома, сочетаясь с задержкой умственного развития, орофациальными расщелинами, эктодермальной дисплазией, другими пороками конечностей, тугоухостью:
о У 40% пациентов с расщеплением кистей и стоп выявляют сопутствующие пороки, позволяющие диагностировать синдром
• Тяжесть проявлений варьирует:
о У облигатного носителя - незначительные пороки развития пальцев, патологический характер складок или синдактилия
о Кожная расщелина без аплазии костей
о Глубокая расщелина с аплазией медиального луча
о Монодактилия (единственный палец)
б) Лучевая диагностика:
1. Общие сведения:
• Критерии диагностики:
о При УЗИ во II триместре кисти и/или стопы выглядят расщепленными:
- Синдактилия с любой стороны от расщелины (кожная ± костная)
о Орофациальная расщелина в сочетании с расщеплением кистей или стоп может быть проявлением синдрома EEC
(Слева) УЗИ плода в 22 нед. Расщепление кистей и стоп. Поражение обеих стоп и одной кисти. Расщелины локализуются у I и V пальцев стопы. Предположительно синдактилия II—IV пальцев.
(Справа) Клиническая фотография стопы новорожденного. Синдром EEC. I и V пальцы левой стопы загнуты кнутри; II—IV пальцы отсутствуют. Синдактилия II—IV пальцев правой стопы. Также определяется необычный характер кожных складок.
2. Рекомендации по лучевой диагностике:
• Предпочтительный метод исследования:
о При беременности высокого риска - ТВУЗИ в I триместре
о Определяется во время скринингового УЗИ кистей и стоп во II триместре
о 3D УЗИ позволяет продемонстрировать патологические признаки родителям во время консультирования
• Советы по проведению исследования:
о Тщательный поиск других пороков развития конечности, расщелин, других структурных аномалий
о Осмотр кистей и стоп родителей позволяет обнаружить расщелины, синдактилию или патологический характер складок:
- Поскольку экспрессивность заболеваний, наследуемых по аутосомно-доминантному типу, варьирует, аномалии могут быть едва различимы
- Если клиническое обследование пациента из группы высокого риска не выявило отклонений, рекомендована рентгенография кистей
• Проводят поиск дополнительных признаков родственных заболеваний
• Синдром эктродактилии - эктодермальной дисплазии -расщелины губы и нёба:
о Эктродактилия кистей и/или стоп
о Эктодермальная дисплазия:
- Гипопигментация, нарушение роста волос, отсутствие или нарушение роста ресниц и бровей, гиподонтия, дистрофия ногтевых пластин, аномалии слезных протоков, коническая форма зубов, аномалии апокринных желез
о Расщелина губы ± нёба
о Аномалии мочеполовой системы
о Тугоухость; может развиться в более позднем возрасте
о Синдром EEC типа 1 связан с 7q11.2-q21.3
о Синдром EEC типа 3 обусловлен мутациями гена P63
• Расщепление кистей и стоп с аплазией трубчатых костей (SHFLD):
о Эктродактилия, чаще односторонняя
о Большеберцовая кость отсутствует или гипоплазирована
о Вероятно, аутосомно-доминантный тип наследования со сниженной пенетрантностью
• Акро-дермато-ногтевой-слезный и зубной синдром (ADULT):
о Фенотипически пересекается с синдромом EEC
о Эктродактилия с признаками эктодермальной дисплазии
о Мутации гена Р63
• Аномалии конечностей и молочной железы (LMS):
о Мутация тех же аллелей, что и при синдроме ADULT
о Эктродактилия кистей и/или стоп
о Гипоплазия/аплазия молочной железы и соска
о Фенотипически пересекается с ульнарно-маммарным синдромом:
- Дефект ульнарных лучей с аномалиями апокринных желез, половых органов, зубов
- Ульнарно-маммарный синдром: обусловлен мутациями гена ТВХЗ
о Мутации гена Р63
(Слева) УЗИ плода в 17 нед. Расщепление кистей и стоп. Срединная расщелина кисти, синдактилия II, III В и IV, V пальцев. I палец присутствует. Семейный анамнез по расщелинам кистей и стоп, орофациальным расщелинам и другим порокам не отягощен.
(Справа) УЗИ стопы того же плода в 17 нед. Визуализируются широкая срединная расщелина и только два пальца. Синдактилию предельно трудно диагностировать при УЗИ плода, особенно если поражены стопы.
в) Дифференциальная диагностика расщепления кистей и стоп у плода:
1. Синдром амниотических перетяжек:
• Ампутации дистальных фаланг
• Псевдосиндактилия - дистальные фаланги соединены тяжами амниона
• Круговые перетяжки конечностей
• Аномалии пальцев отличаются от характерной картины дефекта центрального луча
• Причудливые расщелины головы и туловища, не соответствующие линиям эмбрионального сращения
2. Редукционные пороки конечностей:
• Характеризуются поперечными концевыми дефектами конечности(ей)
• Часто присутствуют рудиментарные пальцы
3. Радиальные и ульнарные дефекты:
• Поперечные или интеркалярные дефекты:
- Поскольку экспрессивность заболеваний, наследуемых по аутосомно-доминантному типу, варьирует, аномалии могут быть едва различимы
- Если клиническое обследование пациента из группы высокого риска не выявило отклонений, рекомендована рентгенография кистей
• Проводят поиск дополнительных признаков родственных заболеваний
• Синдром эктродактилии - эктодермальной дисплазии -расщелины губы и нёба:
о Эктродактилия кистей и/или стоп
о Эктодермальная дисплазия:
- Гипопигментация, нарушение роста волос, отсутствие или нарушение роста ресниц и бровей, гиподонтия, дистрофия ногтевых пластин, аномалии слезных протоков, коническая форма зубов, аномалии апокринных желез
о Расщелина губы ± нёба
о Аномалии мочеполовой системы
о Тугоухость; может развиться в более позднем возрасте
о Синдром EEC типа 1 связан с 7q11.2-q21.3
о Синдром EEC типа 3 обусловлен мутациями гена P63
• Расщепление кистей и стоп с аплазией трубчатых костей (SHFLD):
о Эктродактилия, чаще односторонняя
о Большеберцовая кость отсутствует или гипоплазирована
о Вероятно, аутосомно-доминантный тип наследования со сниженной пенетрантностью
• Акро-дермато-ногтевой-слезный и зубной синдром (ADULT):
о Фенотипически пересекается с синдромом EEC
о Эктродактилия с признаками эктодермальной дисплазии
о Мутации гена Р63
• Аномалии конечностей и молочной железы (LMS):
о Мутация тех же аллелей, что и при синдроме ADULT
о Эктродактилия кистей и/или стоп
о Гипоплазия/аплазия молочной железы и соска
о Фенотипически пересекается с ульнарно-маммарным синдромом:
- Дефект ульнарных лучей с аномалиями апокринных желез, половых органов, зубов
- Ульнарно-маммарный синдром: обусловлен мутациями гена ТВХЗ
о Мутации гена Р63
(Слева) Фотография новорожденного с синдромом ЕЕС. Асимметричность пороков развития конечностей. Поражены одна кисть и стопа с этой же стороны. Определяются синдактилия II и III пальцев кисти, а также широкая расщелина стопы. II и III пальцы стопы отсутствуют.
(Справа) На примере кистей старшего брата показана вариабельность проявлений заболевания у сиблингов. Так выглядят пальцы после оперативного лечения, проводимого для улучшения функций кисти. Визуально определяются широкие расщелины и гипоплазия дистальных фаланг пальцев.
в) Дифференциальная диагностика расщепления кистей и стоп у плода:
1. Синдром амниотических перетяжек:
• Ампутации дистальных фаланг
• Псевдосиндактилия - дистальные фаланги соединены тяжами амниона
• Круговые перетяжки конечностей
• Аномалии пальцев отличаются от характерной картины дефекта центрального луча
• Причудливые расщелины головы и туловища, не соответствующие линиям эмбрионального сращения
2. Редукционные пороки конечностей:
• Характеризуются поперечными концевыми дефектами конечности(ей)
• Часто присутствуют рудиментарные пальцы
3. Радиальные и ульнарные дефекты:
• Поперечные или интеркалярные дефекты:
о Преаксиальный - на стороне лучевой кости; постаксиальный - на стороне локтевой кости
4. Синдактилия:
• Возможно поражение любых пальцев кисти или стопы в любом сочетании
• Центральный луч, как правило, сохранен
5. Диабетическая эмбриопатия:
• Наибольший риск при неконтролируемом СД у матери
• Характерны множественные пороки развития, в том числе сердца, нервной трубки, головного мозга и конечностей
• Характерны аномалии каудальной части плода (например, каудальная дисплазия, гипоплазия бедренной кости)
г) Патологоанатомические особенности:
1. Общие сведения:
• Этиология:
о Нарушения на этапе формирования или развития апикального эктодермального гребня почки конечности
о В патологический процесс вовлечены многие сигнальные молекулы, факторы роста и транскрипции
• Генетические факторы:
о Генетическая гетерогенность:
- При изолированном SHFM возможны мутации на семи различных локусах (SHFM 1-6 и SHFM/SHFLD):
В большинстве случаев тип наследования аутосомно-доминантный
Единичные случаи семей с аутосомно-рецессивным или Х-сцепленным рецессивным типом наследования
о Вариабельная экспрессивность
о Сниженная пенетрантность
о Мутации Р63 установлены для синдромов аутосомно-доминантной эктродактилии, среди которых синдромы EEC, ADULT и LMS, а также несиндромальное SHFM
• Фактор транскрипции Р63 гомологичен опухолевому супрессору Р53:
- Р63 играет ключевую роль в регуляции и формировании апикального эктодермального гребня конечностей
- У мышей при снижении активности Р63 наблюдают полное или частичное отсутствие различных конечностей
о Хромосомные перестройки 7q21-q22
2. Стадирование, градация и классификация расщепления костей и стоп у плода:
• Сложная система классификации:
о Типичное/атипичное SHFM:
- Атипичное: как правило, одностороннее, возникает случайно, поражена только кисть, дефекты трех центральных лучей; синоним — симбрахидактилия
- Типичное: двустороннее поражение кистей и стоп, семейный анамнез нередко отягощен; возможно отсутствие центрального луча с образованием срединной расщелины или монодактилией
о Анатомическая классификация:
- В основу классификации положена хирургическая тактика
- Монодактилия, бидактилия, олигодактилия
о Генетическая классификация:
- Несиндромальное SHFM связано как минимум с семью различными локусами:
SHFM 1 (7q21.3-q22.1): мутации de novo; в отдельных случаях - аутосомно-доминантный тип наследования
SHFM 2 (Xq26): единичные семейные случаи; Х-сцепленный тип наследования
SHFM 3 (10q24): 20% всех случаев у человека; ген DACTYLIN - человеческий гомолог dactylaplasia мышей
SHFM 4 (3q27): мутации Р63\ 10-16% случаев изолированной патологии; аутосомно-доминантный тип наследования
SHFM 5 (2q31): делеции участка, содержащего весь кластер HOXD
SHFM 6 (12ql3; WNT10B): аутосомно-рецессивный тип наследования; описано три случая в близкородственных браках и один случайно возникший
SHFM/SHFLD (SHFM с аплазией трубчатых костей -большеберцовой и малоберцовой [тандемная дупликация 17р13.3]): эта же дупликация ответственна за 12% случаев SHFM без поражения трубчатых костей
- Синдромальное SHFM в отдельных случаях также связано с данными локусами
д) Клинические особенности:
1. Клиническая картина:
• Другие субъективные и объективные симптомы:
о Клиническая гетерогенность
о У 40% пациентов с SHFM обнаруживают врожденные пороки развития других органов и систем
о Описано как минимум 75 синдромов, характеризующихся расщеплением кистей и стоп:
- Фенотипические проявления пересекаются
2. Демографические особенности:
• Эпидемиология:
о Встречается у — 1:18 000 новорожденных:
- В исследованиях, включающих новорожденных, мертворожденных, а также случаи прерывания беременности, сообщается о схожей частоте возникновения
о На долю SHFM приходится 8-17% всех пороков развития конечностей
3. Естественное течение и прогноз:
• Зависят от сопутствующих аномалий
• Возможны серьезные ортопедические осложнения
• Синдром EEC сопровождается многочисленными осложнениями со стороны органов слуха, зрения, а также рекуррентными инфекциями глаз, дыхательных и мочеполовых путей:
о Отмечают значительную вариабельность даже в пределах одной семьи; осложнения у разных членов семьи могут различаться
4. Лечение расщепления кистей и стоп у плода:
• Пренатальное лечение отсутствует
• Показано генетическое консультирование
• Рекомендовано кариотипирование плода
• Возможна пренатальная диагностика синдрома, если известна конкретная мутация
• Хирургическое лечение новорожденного:
о Улучшает функцию кистей
о Улучшает или дает возможность передвигаться самостоятельно
о Пластика орофациальных расщелин
о Аномалии слезного протока
е) Особенности диагностики. Важно знать:
• При беременности высокого риска - ТВУЗИ в I триместре
• 3D УЗИ позволяет более детально исследовать пороки развития конечностей и лица
ж) Список использованной литературы:
1. Klar AJ: Selective chromatid segregation mechanism proposed for the human split hand/foot malformation development by chromosome 2 translocations: A perspective. Dev Biol. 408(1):7-13, 2015
2. Lu J et al: Prenatally diagnosed fetal split-hand/foot malformations often accompany a spectrum of anomalies. J Ultrasound Med. 33(1): 167—76, 2014
3. Sowinska-Seidler A et al: Split-hand/foot malformation - molecular cause and implications in genetic counseling. J Appl Genet. 55(1):105-15,2014
4. Gurrieri F et al: Clinical, genetic, and molecular aspects of split-hand/foot malformation: an update. Am J Med Genet A. 161 A(11):2860— 72, 2013
