а) Определения:
• Прегестационный диабет (1-го или 2-го типа): СД, диагностированный до начала беременности
• Гестационный СД: любая степень нарушения толерантности к глюкозе, диагностированная во время беременности:
о Диагностируется по результатам перорального глюкозотолерантного теста начиная с 24-28 нед. беременности
о Гестационный СД, по определению, разрешается после беременности, однако нередко повторно возникает во время последующих беременностей:
- Повышенный риск развития СД 2-го типа в течение 10 лет (40-50%)
о Сведения о возможном риске аномалий развития на фоне гестационного СД противоречивы:
- Появление аномалий развития плода на фоне гестационного СД может быть связано с наличием недиагности-рованного СД 2-го типа
б) Лучевая диагностика:
1. Общие сведения:
• Критерии диагностики:
о Патология роста + структурные аномалии у плода при беременности, осложненной СД матери:
- Возможны следующие нарушения: макросомия (>90-го процентиля), большой для ГВ плод или ЗРП
- К характерным аномалиям относятся пороки сердца, ЦНС, почек и скелета
(Слева) УЗИ плода в III триместре, сагиттальная плоскость. В анамнезе - неконтролируемый прегестационный СД у матери. Определяется тяжелый порок развития позвоночника - агенезия поясничных и крестцовых позвонков, позвоночник прерывается на уровне L1. Ягодицы плода.
(Справа) Клиническая фотография доношенного новорожденного, родившегося от матери с неконтролируемым СД. Ноги в фиксированном положении, неестественно скрещены («поза портного»), что связано с синдромом каудальной регрессии. Самопроизвольные движения ног отсутствуют. Также у новорожденного присутствовал порок сердца.
2. УЗИ при диабетической эмбриопатии у плода:
• При гестационном СД часто определяется макросомия плода:
о К концу II триместра становятся отчетливыми ускоренные темпы роста плода:
- Диспропорциональное увеличение ОЖ и ОГ
- Утолщение кожи туловища и головы
- Часто сопровождается многоводием
• ЗРП более характерна для прегестационного диабета
• Синдром каудальной регрессии или дисплазии:
о Комплекс аномалий развития, характеризующийся различной степенью недоразвития ног, позвоночника в крестцовом, поясничном и копчиковом отделах, а также соответствующих сегментов спинного мозга
о Неправильное положение нижних конечностей (поза «портного» или «Будды»)
о 16% случаев связаны с наличием СД у матери
• Аномалии ЦНС встречаются в 3-20 раз чаще, чем у плодов от матерей, не страдающих СД:
о Анэнцефалия, расщепление позвоночника
о ГПЭ
• Пороки сердца встречаются в 5 раз чаще, чем у плодов от матерей, не страдающих диабетом:
о Транспозиция магистральных сосудов
о Общий артериальный ствол
о Гетеротаксия
о Кардиомиопатия (может быть преходящей):
- Возможна на фоне неконтролируемого гестационного СД
• Пороки развития конечностей:
о Преаксиальная полидактилия стоп, синдактилия
о Гипоплазия бедренной кости, искривление костей
• Пороки развития мочеполовой системы:
о Агенезия почек
о Поликистоз почек
• Пороки развития ЖКТ:
о Аноректальные аномалии или атрезия
• ЕАП (6%)
• Часто сопровождается многоводием:
о Как прегестационный, так и гестационный СД
о Нередко сочетается с макросомией плода
• Маловодие более характерно для длительного анамнеза СД у матери:
о Нередко сочетается с ЗРП
3. Рекомендации по лучевой диагностике:
• При наличии у матери СД показано тщательное исследование анатомии плода:
о Ожирение матери затрудняет визуализацию неявных пороков развития
• Для более точного исследования анатомических структур на ранних сроках рекомендовано эндовагинальное УЗИ:
о Выраженные изменения часто определяются к концу I триместра:
о ГПЭ, анэнцефалия
о Увеличение ТВП связано с повышением риска пороков сердца
• Рост плода и объем околоплодных вод оценивают с интервалом в 1 мес.
• ЭхоКГ плода:
о Рекомендована даже при нормальном уровне гликированного гемоглобина (HbA1C)
• МРТ плода показана для исследования внутричерепных аномалий или в том случае, если телосложение матери препятствует полноценному УЗИ
(Слева) МРТ плода, Т2-ВИ, фронтальная плоскость. Беременная страдает СД. Недоразвитие структур средней линии и моновентрикулярный головной мозг являются критериями диагностики ГПЭ.
(Справа) УЗИ плода от матери, страдающей СД. Общий артериальный ствол. Определяются небольшой ДМЖП и единый магистральный сосуд, отходящий от сердца. При наличии у беременной СД риск возникновения пороков сердца у плода повышен в 5 раз. ЭхоКГ плода показана даже при условии удовлетворительного контроля гликемии.
в) Дифференциальная диагностика диабетической эмбриопатии у плода:
1. Анеуплоидия:
• Патологические находки варьируют в зависимости от конкретного заболевания
• Чаще наблюдают задержку роста, чем макросомию
2. Макросомия:
• Возможна и при отсутствии СД ± многоводия
• Синдромы, характеризующиеся ускоренным ростом плода: Беквита-Видемана, Уивера, Сотоса, Маршалла-Смита
3. ВПС:
• Изолированные или в составе синдромов
4. Синдром каудальной регрессии:
• Редкая аномалия, также наблюдают при отсутствии СД у матери
5. Дефекты заращения нервной трубки:
• Изолированные или в составе синдромов
(Слева) Рентгенограмма мертворожденного с тяжелой диабетической эмбриопатией. Определяются многочисленные пороки развития скелета: нарушение сегментации позвонков и ребер, двустороннее искривление и дисплазия бедренных костей, аплазия малоберцовой кости и косолапость.
(Справа) Другой случай. Клиническая фотография. При диабетической эмбриопатии часто обнаруживают гипоплазию бедренных костей и сложную полисиндактилию, как в данном случае. Отмечаются преаксиальное удвоение I пальца и синдактилия II и III пальцев стопы.
г) Патологоанатомические особенности:
1. Общие сведения:
• В 6-10% случаев присутствуют тяжелые пороки развития:
о Частота в 2-5 раз выше, чем при отсутствии у матери СД
о Неконтролируемый СД, особенно в I триместре, значительно повышает риск возникновения аномалий
о Основной причиной перинатальной смертности (50%) служат структурные аномалии, в особенности пороки сердца
• Исследование HbA1C позволяет ретроспективно оценить уровень гликемии в течение предшествующих 8-12 нед., а также оценить риск возникновения аномалий:
о <6,9% → минимальное повышение риска по сравнению с исходным
о 7-8,5% → риск аномалий - 5%
о >10% → риск аномалий -22%
о Даже при условии полного контроля гликемии риск появления аномалий развития повышен по сравнению с отсутствием СД
• Сведения, касающиеся риска возникновения аномалий развития на фоне истинного гестационного СД, противоречивы:
о СД, впервые диагностированный во время беременности, несет схожий риск эмбриопатии, как и прегестационный СД
• Муковисцидоз-зависимый СД:
о Риск аномалий развития на фоне муковисцидоз-зависимого СД не установлен, поскольку частота встречаемости беременностей на фоне муковисцидоза невелика
• Эпидемиология СД при беременности: о Прегестационный:
- 25,3 на 1000 беременных; 13% всех случаев СД при беременности
- Распространенность в США увеличивается параллельно с ↑ распространенностью ожирения
- Частота встречаемости варьирует в зависимости от этнической принадлежности (наибольшая среди коренных американцев) и возраста (выше среди женщин более зрелого возраста)
о Гестационный СД:
- По данным центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), гестационный СД осложняет 1-14% всех беременностей в США (уровень варьирует в зависимости от наблюдаемой популяции и используемых методов диагностики)
- Факторами риска являются зрелый возраст, многоплодная беременность, ожирение, гестационный СД или макросомия новорожденного в анамнезе
• Этиология диабетической эмбриопатии:
о Метаболические нарушения, обусловленные гипергликемией, являются тератогенными факторами:
- Точный механизм не установлен, может быть мульти-факторным
о В основе многих теорий лежит роль гипергликемии в усилении окислительного стресса
о Гипергликемия служит пусковым фактором сигнальных путей апоптоза:
- Ингибирование сигнальных путей клеточного выживания → аномалии развития эмбриона
- В настоящее время исследуется роль каспаз (цистеиновые протеиназы, участвующие в каскаде апоптоза) в патогенезе диабетической эмбриопатии:
Ингибиторы активации каспаз могут оказывать защитное действие, препятствуя возникновению дефектов заращения нервной трубки, вызванных высоким уровнем глюкозы
2. Стадирование, градация и классификация диабетической эмбриопатии:
• Система классификации, разработанная более 50 лет назад White и Pedersen для выявления беременностей, осложненных СД и находящихся в группе повышенного риска перинатальной смерти, в настоящее время не используется
• В основе классификации лежал возраст матери на момент постановки диагноза и продолжительность анамнеза заболевания:
о Высокая длительность или раннее начало → ↑ риска сосудистых заболеваний, в том числе с поражением плаценты
3. Гистологические особенности:
• Изменения со стороны плаценты:
о Утолщенная базальная мембрана, уменьшение площади поверхности сосудов терминальных ворсин
о Фибриноидный некроз, незрелость ворсин, хорангиоз
д) Клинические особенности:
1. Клиническая картина:
• Тяжелые пороки развития на фоне СД у матери
2. Естественное течение и прогноз:
• Неконтролируемая гипергликемия связана с повышением частоты самопроизвольных абортов
• Частота мертворождения в 4 раза выше, чем при отсутствии СД:
о Дополнительное повышение при наличии гипергликемии натощак
• Перинатальная смертность в 1,9 раза выше, чем при отсутствии СД
• Повышение уровня родового травматизма и частоты КС, особенно при наличии макросомии плода:
о Появление дистоции в родах невозможно спрогнозировать, однако, предположительно, существует связь с наличием туловищного ожирения
о Повреждение нервов или паралич могут быть как преходящими, так и стойкими
• Осложнения у новорожденных:
о Гипогликемия
о Гипербилирубинемия
о Гипотермия
• Долгосрочный прогноз зависит от наличия и характера аномалий развития:
о Некоторые пороки, такие как ГПЭ и каудальная дисплазия, детальны или значительно сокращают продолжительность жизни
• Большие для ГВ новорожденные, подверженные воздействию СД матери, относятся к группе повышенного риска развития метаболических заболеваний в более позднем возрасте:
о Ожирение, гипертензия, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе
о Эпигенетическая модификация экспрессии генов влияет на внутриутробное программирование гормонально-метаболических процессов
3. Лечение диабетической эмбриопатии:
• Матери:
о Принципиальное значение имеет прегравидарная подготовка с достижением нормогликемии, минимизирующей риск появления пороков развития плода
о Строгий контроль гликемии во время беременности; целевой уровень HbA1C <6
о Обследование матери по поводу поражения органов-мишеней:
- Заболевания почек, гипертензия, заболевания сердца и органа зрения
о Эффективность приема фолиевой кислоты во время пре-гравидарной подготовки с целью профилактики дефектов заращения нервной трубки, связанных с наличием СД, не доказана
о При наличии множественных или тяжелых аномалий развития рекомендуют прерывание беременности
• Плода:
о Тщательное УЗИ анатомии плода
о ЭхоКГ плода
о Тщательное наблюдение за состоянием плода:
- Нестрессовые тесты, биофизический профиль плода, серия УЗИ для оценки роста плода
е) Список использованной литературы:
1. Bohuslavova R et al: Gene expression profiling of changes induced by maternal diabetes in the embryonic heart. Reprod Toxicol. 57:147-56, 2015
2. Dong D et al: New development of the yolk sac theory in diabetic embryopathy: molecular mechanism and link to structural birth defects. Am J Obstet Gynecol. 214(2):192-202, 2015
3. Dong D et al: Maternal diabetes triggers DNA damage and DNA damage response in neurulation stage embryos through oxidative stress. Biochem Biophys Res Commun. 467(2):407-12, 2015
4. Gabbay-Benziv R et al: Birth defects in pregestational diabetes: Defect range, glycemic threshold and pathogenesis. World J Diabetes. 6(3):481—8, 2015
5. Lopez-Escobar В et al: The effect of maternal diabetes on the Wnt-PCP pathway during embryogenesis as reflected in the developing mouse eye. Dis Model Mech. 8(2):157-68, 2015
