(Слева) УЗИ плода во II триместре. Заподозрена вальпроатная эмбриопатия. Определяется дефект радиального луча.
(Справа) Аномалии радиального луча у этого же новорожденного, родившегося недоношенным с тяжелой вальпроатной эмбриопатией. I палец отсутствует, видна камптодактилия всех пальцев. Обращает внимание отсутствие нормальных сгибательных борозд ладони связанное с недостаточной подвижностью во время внутриутробного развития. Ногтевые пластины истончены, в остальном не изменены. Над искривленным дистальным сегментом конечности заметна ямка на коже.
2. УЗИ при фетальном вальпроатном синдроме у плода:
• Дефекты заращения нервной трубки (1-2% случаев): аномалии в области крестцового и поясничного отделов позвоночника
• Микроцефалия (15% случаев)
• ВПС (25%):
о Поражение левой половины сердца, коарктация дуги аорты, дефекты перегородок
• ЗРП
• Расщелина верхней губы/нёба
• Аномалии конечностей (45-65%):
о Дефекты радиального луча
• Аномалии мочеполовой системы (20% случаев): гипоспадия
3. Рекомендации по лучевой диагностике:
• Советы по проведению исследования:
о При воздействии противоэпилептических средств показано ежемесячное УЗИ для контроля роста и исследования анатомических структур о ЭхоКГ плода
в) Дифференциальная диагностика фетального вальпроатного синдрома у плода:
1. Эмбриопатия, связанная с приемом других противоэпилептических средств:
• При воздействии противоэпилептических средств наблюдают характерные аномалии, ЗРП и задержку развития
2. Дефекты заращения нервной трубки:
• Изолированная или синдромальная патология
3. Анеуплоидия:
• ЗРП, другие структурные аномалии
4. ВПС:
• Изолированная или синдромальная патология
5. Ассоциация VACTERL:
• Дефекты конечностей, включая дефекты радиального луча
6. Аномалии развития конечностей:
• Дефекты радиального луча (изолированные или синдромальные)
(Слева) УЗИ плода с вальпроатной эмбриопатией и крестцовым миеломенингоцеле во II триместре, сагиттальная плоскость. В целом риск при воздействии ВПК на ранних сроках беременности составляет 1-2%.
(Справа) При аутопсии виден характерный дефект заращения нервной трубки, возникший вследствие приема ВПК. Контроль эпилепсии матери - залог благополучного исхода беременности, но из-за риска тератогенного воздействия следует применять только один препарат в наименьшей дозировке, необходимой для купирования судорожных приступов.
г) Патологоанатомические особенности. Общие сведения:
• Этиология:
о Эпилепсия - самое распространенное неврологическое заболевание среди женщин репродуктивного возраста:
- ВПК - наиболее эффективный препарат для контроля малых судорожных приступов. Также ВПК назначают при биполярном расстройстве и мигрени
о Механизм тератогенного воздействия может быть связан с повышенным окислительным стрессом, ингибированием фолиевой кислоты или изменением экспрессии гена вследствие ингибирующего действия ВПК на гистондеацетилазу
• Генетические факторы:
о Повторное возникновение у сиблингов вследствие повторного приема ВПК при последующих беременностях, возможна наследственная предрасположенность
д) Клинические особенности:
1. Клиническая картина:
• Самые частые субъективные и объективные симптомы:
о Пороки сердца, микроцефалия, дефект заращения нервной трубки
• Субъективные и объективные симптомы у новорожденного, помимо пороков развития:
о Неонатальная гипергликемия, афибриногенемия, гипер-билирубинемия
о Краниофациальные дефекты:
- Сужение битемпорального расстояния, гипоплазия средней части лица и уплощение переносицы
- Узкие глазные щели, гипертелоризм, эпикантус, микрофтальм, гипоплазия зрительных нервов
- Длинный плоский желобок, маленький рот с тонкими губами, микрогнатия
о Тонкие пальцы, гипоплазированные ногтевые пластины, полидактилия
о Отставание в развитии
2. Демографические особенности:
• Эпидемиология:
о Прием ВПК на 17-30-й день после зачатия повышает риск расщелины позвоночника до 1-2%
о Риск других тяжелых аномалий развития ~10% (в 2-3 раза выше, чем при отсутствии воздействия):
- Нетяжелые аномалии развития обнаруживают у 1/3 плодов
о Риск повышается с увеличением дозы ВПК и при комбинированной терапии другими противоэпилептическими средствами
о Даже при монотерапии ВПК существует значительный риск структурных аномалий, как минимум 6%
3. Естественное течение и прогноз:
• Смертность новорожденных (12% случаев)
• Задержка развития, нарушение умственного развития (29%)
• Степень тяжести у пораженных сиблингов варьирует
4. Лечение фетального вальпроатного синдрома у плода:
• Контроль судорожной симптоматики во время беременности:
о Назначение одного препарата в минимальной дозировке
• До зачатия - фолиевая кислота 0,4—4,0 мг/сут.:
о При дефектах заращения нервной трубки у предыдущего ребенка - фолиевая кислота в дозе 4,0 мг/сут. до зачатия
• Может быть показано прерывание беременности
е) Список использованной литературы:
1. Veiby G et al: Fetal growth restriction and birth defects with newer and older antiepileptic drugs during pregnancy. J Neurol. 261(3):579-88, 2014
2. Vajda FJ et al: Dose dependence of fetal malformations associated with valproate. Neurology. 81(11 ):999—1003, 2013
3. Holmes LB et al: Fetal effects of anticonvulsant polytherapies: different risks from different drug combinations. Arch Neurol. 68(10): 1275-81,2011
4. Tomson T et al: Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol. 10(7):609-17, 2011
