Гиполипидемическая терапия играет ключевую роль в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Оценка абсолютного риска сердечно-сосудистых заболеваний, коррекция всех модифицируемых факторов риска и оптимизация образа жизни, особенно соблюдение диеты и регулярные физические нагрузки, лежат в основе стратегии лечения всех пациентов.

Пациенты с максимальным абсолютным риском сердечнососудистых заболеваний получают самый большой эффект от лечения. Организации здравоохранения рекомендуют пороговые значения для начала гиполипидемической терапии на основании идентификации пациентов в категориях очень высокого риска или пациентов с высоким абсолютным риском в соответствии с алгоритмами и таблицами, такими как Шкала прогнозирования коронарного риска Объединенного британского общества (для РФ более привычно использование шкалы SCORE).

Эти таблицы, основанные на крупных эпидемиологических исследованиях, должны быть скорректированы с учетом национальных особенностей. В целом пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом, нарушением функции почек, семейной гиперхолестеринемией и абсолютным риском сердечно-сосудистых заболеваний более 20% в последующие 10 лет имеют достаточный риск для начала медикаментозного лечения. Возраст является настолько значимым фактором, определяющим абсолютный сердечнососудистый риск, что в ряде последних рекомендаций рассматривается концепция пожизненного риска.

Это снижает фармакологическую нагрузку на пациентов очень пожилого возраста и способствует более раннему началу лечения у молодых пациентов.

Организации здравоохранения также рекомендуют целевые уровни для пациентов, получающих лекарственную терапию. У пациентов с высоким риском следует стремиться к уровню ХС-ЛВП >1 ммоль/л (38 мг/дл) и ТГ натощак <2 ммоль/л (приблизительно 180 мг/дл), в то время как целевые уровни для ХС-ЛНП были снижены до 1,8 ммоль/л (76 мг/дл) и менее (по последнему обновлению рекомендаций ESC 2019 г. для пациентов с очень высоким риском уровень ЛНП должен быть <1,4 ммоль/л).

В целом общий ХС должен составлять <5 ммоль/л (190 мг/дл) во время лечения и <4 ммоль/л (приблизительно 150 мг/дл) у пациентов с высоким риском и при вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (в Европейских рекомендациях уровень общего ХС не используется как целевой при контроле гиполипидемической терапии).

Недавно проведенные исследования продемонстрировали сохранение эффекта от снижения ХС-ЛНП до уровня 1,4 ммоль/л (54 мг/дл), поэтому можно ожидать дальнейшего снижения целевых показателей для лечения (что и произошло в Европейских рекомендациях по дислипидемии в 2019 г.).

а) Немедикаментозное лечение. Пациентам с нарушениями липидного обмена необходима консультация врача и, при необходимости, диетолога, для того чтобы:
• уменьшить потребление насыщенных и ненасыщенных жиров менее чем до 7—10% общей калорийности рациона;
• снизить потребление ХС до <250 мг/сут;
• заменить источники насыщенных жиров и ХС альтернативными продуктами, такими как постное мясо, нежирные молочные продукты, полиненасыщенные спреды и углеводы с низким гликемическим индексом;
• уменьшить потребление высококалорийных продуктов, таких как жиры и газированные напитки, одновременно увеличивая активность и физическую нагрузку для поддержания или снижения массы тела;
• увеличить потребление кардиопротективных и богатых питательными веществами продуктов, таких как овощи, нерафинированные углеводы, рыба, бобовые, орехи и фрукты;
• сократить потребление алкоголя, если оно чрезмерное или связано с АГ, гипертриглицеридемией или центральным ожирением;
• добиться дополнительного эффекта за счет преимущественного потребления продуктов, содержащих гиполипидемические питательные вещества, такие как омега-3 полиненасыщен-ные жирные кислоты, пищевые волокна и растительные стеролы.

Эффект диеты обычно проявляется в течение 3—4 нед, но может потребоваться постепенная корректировка рациона. Хотя гиперлипидемия в целом и гипертриглицеридемия в частности могут очень хорошо корректироваться данными мерами, снижение уровня ХС-ЛНП в рутинной клинической практике часто бывает незначительным.

Для достижения приверженности пациента лечению часто необходимы детальные объяснения, приободрение пациента и настойчивость со стороны врача. Даже незначительная потеря массы тела может существенно снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний, особенно у пациентов с центральным ожирением.

Следует проанализировать и скорректировать все остальные модифицируемые сердечно-сосудистые факторы риска. По возможности нужно заменить ЛС, которые оказывают неблагоприятное влияние на липидный профиль.

б) Медикаментозное лечение. Основные диагностические категории обеспечивают полезную основу для лечения и выбора препаратов первой линии терапии (рис. ниже).

1. Гиперхолестеринемия. Гиперхолестеринемию можно лечить одним или несколькими препаратами, снижающими уровень ХС, о чем говорится далее.

- Статины. Статины подавляют синтез ХС, ингибируя фермент ГМГ-КоА-редуктазу. Уменьшение синтеза ХС стимулирует выработку LDLR, что увеличивает клиренс ЛНП и их предшественников, липопротеинов промежуточной плотности и приводит к вторичному снижению синтеза ЛНП. На фоне терапии статинами уровень ХС-ЛНП снижается на 60%, ТГ на 40%, а уровень ХС-ЛВП увеличивается на 10%. Они также уменьшают концентрацию промежуточных метаболитов, таких как изопрены, что может привести к дополнительным эффектам, например противовоспалительному.

Получены убедительные доказательства снижения риска общей и коронарной смертности, инсульта и сердечно-сосудистых событий у пациентов самого широкого спектра риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Статины, как правило, хорошо переносятся, а серьезные побочные эффекты встречаются редко (гораздо меньше чем в 2%). Чаще всего отмечаются нарушения функции печени и поражение мышц (например, миалгии), бессимптомное повышение уровня креатинфосфокиназы, миозит и редко — рабдомиолиз. Побочные эффекты с большей вероятностью возникают у пациентов пожилого возраста, ослабленных лиц или людей, получающих другие препараты, которые препятствуют разрушению статинов вследствие влияния на цитохром Р450 ЗА4 или глюкуронирования.

- Эзетимиб. Эзетимиб ингибирует активность транспортера слизистой оболочки кишечника NPC1L1, который отвечает за всасывание ХС из пищи и желчи. В результате истощения запасов ХС в печени повышается выработка LDLR гепатоцитами. Этот механизм действия синергичен действию статинов. Монотерапия в дозе 10 мг/сут снижает уровень ХС-ЛНП на 15—20%. При добавлении эзетимиба к статинам отмечается несколько большее (17—25%) постепенное снижение ХС-ЛНП. Эзетимиб хорошо переносится, и в настоящее время получены данные о его благоприятном воздействии на конечные сердечно-сосудистых точки.

Пищевые продукты с добавлением растительных стеролов, которые также подавляют всасывание ХС, снижают ХС-ЛНП на 7-15%.

- Смолы, секвестрирующие желчные кислоты. К препаратам этого класса относятся колестирамин, колестипол и колесевелам. Они предотвращают реабсорбцию желчных кислот, тем самым усиливая первичный синтез желчных кислот из ХС в печени. Как и при действии эзетимиба, истощение запасов ХС в печени усиливает активность рецепторов ЛНП и снижает уровень ХС-ЛНП синергично действию статинов. Смолы уменьшают уровень ХС-ЛНП и незначительно увеличивают уровень ХС-ЛВП, но способны приводить к повышению ТГ.

Они безопасны, но могут повлиять на биодоступность других препаратов. Колесевелам обладает менее выраженным раздражающим действием на желудочно-кишечный тракт, чем более старые препараты, которые переносятся хуже. Фарнезил-Х-рецептор отвечает за чувствительность к дефициту желчных кислот, и терапия смолами также может позитивно влиять на углеводный обмен.

- Ингибиторы PCSK9. Были разработаны моноклональные антитела, которые нейтрализуют PCSK9 — фермент, расщепляющий LDLR. Это вызывает повышение экспрессии LDLR, что заметно снижает уровень ХС-ЛНП. Доступными в настоящее время ингибиторами PCSK9 являются эволокумаб и алирокумаб, которые вводят подкожно каждые 2—4 нед. Эти препараты высокоэффективны и обладают хорошей переносимостью. У пациентов с недостаточным эффектом стандартной гиполипидемической терапии наблюдалось снижение уровня ХС-ЛНП примерно на 50—60%, и это сопровождалось уменьшением риска сердечно-сосудистых событий примерно на 15%.

Ингибиторы PCSK9 не истощают внутриклеточные концентрации фермента и, следовательно, не запускают компенсаторные механизмы, которые ослабляют действие других препаратов, снижающих уровень ХС.

- Никотиновая кислота. Терапевтические дозы никотиновой кислоты приводят к уменьшению высвобождения жирных кислот из периферических тканей, в результате чего уровни липопротеинов очень низкой плотности и ЛНП снижаются, а уровень ХС-ЛВП увеличивается. Недавно проведенные рандомизированные клинические исследования не выявили влияния данного препарата на прогрессирование атеросклероза и частоту сердечно-сосудистых событий. То же самое можно сказать о новых препаратах, ингибирующих белок-переносчик эфиров ХС. Ни одно из данных средств, повышающих уровень ХС-ЛВП, не показано при современном лечении нарушений липидного обмена.

- Комбинированная терапия. У многих пациентов лечение при преобладающей гиперхолестеринемии возможно с помощью диеты в сочетании с назначением статинов в достаточных дозах для достижения целевых уровней ХС-ЛНП. Пациентам, которые не достигают целевых значений ЛНП при максимально переносимой дозе статинов или не переносящим статины, можно назначать эзетимиб, растительные стеролы или смолы. Эзетимиб и смолы безопасны и эффективны в комбинации со статинами, поскольку их механизмы действия дополняют друг друга, обоюдно ослабляя компенсаторные механизмы.

2. Гипертриглицеридемия. При преобладающей гипертриглицеридемии можно назначать один из препаратов, снижающих ТГ, которые упомянуты далее (см. рис. выше).

- Фибраты. Фибраты стимулируют альфа-рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPAR), которые контролируют экспрессию генных продуктов, опосредующих метаболизм ТГ и ЛВП. В результате синтеза жирных кислот уровень ТГ и липопротеинов очень низкой плотности снижается, а синтез липопротеинлипазы, которая катаболизирует ТГ, усиливается. Кроме того, повышается образование АпоAl и АВС А1, что приводит к увеличению обратного транспорта ХС опосредованно ЛВП. В результате фибраты снижают уровень ТГ до 50% и увеличивают уровень ХС-ЛВП до 20%, но изменения ХС-ЛНП непостоянны.

С фибратами было проведено меньше крупномасштабных исследований, чем со статинами. Результаты оказались менее убедительными, но на терапии фибратами было зарегистрировано снижение частоты сердечно-сосудистых заболеваний в подгруппе пациентов с низким уровнем ХС-ЛВП и повышенным уровнем ТГ [ТГ >2,3 ммоль/л (200 мг/ дл)]. Фибраты обычно хорошо переносятся, однако профиль побочных эффектов аналогичен таковому для статинов. Кроме того, они могут повышать риск развития желчнокаменной болезни и усиливать эффекты антикоагулянтов. Накопленные данные свидетельствуют о том, что они также могут предотвращать развитие диабетических микрососудистых осложнений.

- Полиненасыщенные длинноцепочечные омега-3 жирные кислоты. К ним относятся эйкозапентаеновая кислота и докозагексаеновая кислота, которые составляют примерно 30% жирных кислот в рыбьем жире. Эйкозапентаеновая кислота и докозагексаеновая кислота являются сильными ингибиторами образования ТГ липопротеинов очень низкой плотности. Потребление более 2 г/сут омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (что эквивалентно 6 г большинства форм рыбьего жира) снижает уровень ТГ в дозозависимой манере. При приеме 15 г рыбьего жира в сутки может быть достигнуто снижение ТГ до 50%. Изменение уровня ХС-ЛВП непостоянно, но рыбий жир обычно не снижает ХС-ЛНП.

В моделях на животных также было показано, что жирные кислоты рыбьего жира ингибируют агрегацию тромбоцитов и обладают антиаритмическим эффектом. Изучение рациона питания и лекарственной терапии показали, что омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты могут снижать смертность от ишемической болезни сердца, но польза приема рыбьего жира в недавно проведенных исследованиях была менее убедительной. Рыбий жир, по-видимому, безопасен и хорошо переносится, но предпочтительным источником омега-3 полиненасыщенных жирных кислот является включение в рацион питания рыбы.

Пациентам с преобладающей гипертриглицеридемией и отсутствием эффекта от изменения образа жизни можно назначить фибраты или рыбий жир в зависимости от индивидуальной реакции и переносимости. Если не удается достигнуть целевых уровней ТГ, можно комбинировать фибраты, рыбий жир и, по-видимому, никотиновую кислоту. Выраженная гипертриглицеридемия может потребовать более строгого ограничения жиров в рационе (жиры <10—20% общей калорийности). Любой дефицит инсулина подлежит коррекции, поскольку инсулин необходим для оптимальной активности липопротеинлипазы.

Начальное целевое значение ТГ для пациентов с резко выраженной гипертриглицеридемией составляет <10 ммоль/л (880 мг/дл), что позволяет снизить риск развития острого панкреатита.

3. Смешанная гиперлипидемия. Смешанная гиперлипидемия может трудно поддаваться лечению. Монотерапия статинами в качестве препаратов первой линии вряд ли позволит достичь целевых значений, если уровень ТГ натощак превышает 4 ммоль/л (350 мг/дл). Фибраты являются терапией первой линии при дисбеталипопротеинемии, но они могут не влиять на холестериновый компонент при других формах смешанной гиперлипидемии. В связи с этим часто требуется назначение комбинированной терапии.

Эффективными комбинациями считаются:
• статин в сочетании с фенофибратом (следует отметить, что гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии, но фенофибрат относительно безопасен в этом отношении);
• статин в сочетании с рыбьим жиром, когда уровень ТГ не слишком высок;
• фибрат в сочетании с эзетимибом, когда уровень ХС не слишком высок.

в) Контроль терапии. Эффективность гиполипидемической терапии следует оценивать через 6 нед (через 12 нед при лечении фибратами). В этот момент целесообразно выяснить наличие возможных побочных эффектов, выявить динамику уровня липидов (целевые значения см. выше), креатинфосфокиназы и лабораторных показателей функции печени. В процессе более длительного наблюдения следует оценивать приверженность назначенному лечению, соблюдение диеты и выполнение физических нагрузок с контролем массы тела, АД и уровня липидов.

Следует отмечать наличие сердечно-сосудистых симптомов и периодически оценивать абсолютный сердечно-сосудистый риск. Эффективная терапия статинами может сопровождаться парадоксальным и пока еще необъяснимым увеличением индекса коронарного кальция.

Регулярное измерение креатинфосфокиназы и лабораторных показателей функции печени необходимо только при появлении симптомов или при применении статинов в комбинации с фибратами или другими препаратами, которые могут нарушать их выведение. При возникновении миалгий и мышечной слабости в сочетании с повышением уровня креатинфосфокиназы более чем в 5—10 раз выше верхней границы нормы или при устойчивом повышении уровня аланинаминотрансферазы более чем в 2—3 раза выше верхней границы нормы, что не объясняется жировым гепатозом, лечение следует прекратить и выбрать альтернативную терапию.

Принципы лечения дислипидемии могут применяться широко, но особого внимания заслуживают цели лечения у пожилых людей (табл. 29) и безопасность медикаментозной терапии при беременности (табл. 30).

- Также рекомендуем "Порфирии - кратко с точки зрения внутренних болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 13.10.2023