Порфирии - кратко с точки зрения внутренних болезней
Эта группа заболеваний вызвана наследственными нарушениями биосинтеза гема (рис. ниже). Большинство описанных форм обусловлены частичным дефицитом ферментов с доминантным типом наследования. Они обычно классифицируются как печеночные или эритропоэтические, в зависимости от локализации избыточного образования порфирина — в печени или в эритроцитах.
Порфирия имеет пенетрантность около 25%, что подчеркивает важность факторов окружающей среды в проявлении заболевания. При поздней кожной порфирии, которая является наиболее частой формой порфирии, экологические триггеры включают алкоголь, накопление железа, экзогенные эстрогены и воздействие различных химических веществ. Многие случаи связаны с гепатитом С, и это всегда следует проверять при обращении за медицинской помощью.
Биосинтез гема и дефекты ферментов, вызывающие порфирии: КоА — кофермент А; Н — нейровисцеральный; Ф — фоточувствительный
а) Симптомы. Симптомы порфирии делятся на две большие группы: клинические проявления фоточувствительности и нейровисцеральный криз. Дефекты ферментов, вызывающие заболевания, представлены на рис. выше.
Кожные проявления фоточувствительности, связанные с избыточным образованием и накоплением порфиринов в коже, включают боль, образование эритемы, булл и эрозий на коже, гирсутизм, гиперпигментацию и отмечаются преимущественно на открытых участках кожи, подвергающихся воздействию солнечных лучей. Кожа также становится чувствительной к минимальным повреждениям.
Другим клиническим вариантом является нейровисцеральный криз. Он почти всегда сопровождается острой болью в животе наряду с такими признаками вегетативной дисфункции, как тахикардия, АГ и запор. Также возможны психоневрологические проявления, гипонатриемия из-за неадекватной секреции антидиуретического гормона и острая невропатия. Невропатия поражает преимущественно моторные нервы и в тяжелых случаях может привести к дыхательной недостаточности.
Доказанного объяснения эпизодического характера данных кризов при порфирии нет; болезнь может рецидивировать и переходить в ремиссию либо иметь длительное и неуклонное течение. Иногда можно идентифицировать специфические триггеры, такие как алкоголь, голодание или прием ЛС, например противосудорожных препаратов, сульфаниламидов, эстрогенов и прогестерона.
Пероральные контрацептивы также являются частым провоцирующим кризы фактором. В большом числе случаев триггерный фактор не обнаруживается.
б) Лабораторные и инструментальные исследования. Диагностика и классификация порфирии традиционно основывались на результатах измерения концентрации порфиринов и их предшественников в крови, моче и кале (табл. 31). Когда метаболиты значительно повышены, постановка диагноза не вызывает затруднений, но у бессимптомных пациентов уровни порфиринов могут быть в норме.
Совсем недавно изучение дефектных ферментов при различных видах порфирий дало дополнительную диагностическую информацию. Примером этому является измерение активности порфобили-ногендезаминазы в эритроцитах для диагностики острой перемежающейся порфирии. Однако часто активность ферментов у пациентов с порфирией не отличается от таковой у здоровых лиц. Кроме того, некоторые из ферментов находятся в митохондриях, и в этом случае труднее получить подходящие образцы для анализа.
В настоящее время описаны все гены, отвечающие за биосинтез гема. Это позволило идентифицировать лиц с порфирией в семьях с помощью генетического тестирования, что является значительным преимуществом, учитывая низкую пенетрантность порфирии.
Профиль экскреции метаболитов всегда значительно нарушается во время криза или при кожных проявлениях порфирии и имеет диагностическое значение для определенного вида порфирии. Нормальный профиль метаболитов в этих ситуациях достоверно исключает порфирию. Метаболиты обычно остаются патологически повышенными в течение долгого времени после криза, а у некоторых людей никогда не возвращаются к норме.
Диагностика у пациентов, находящихся в фазе ремиссии, или у бессимптомных пациентов, имеющих отягощенный семейный анамнез по порфирии, довольно затруднительна. Неврологические проявления порфирии редко манифестируют до периода полового созревания, и ее трудно диагностировать после менопаузы, поскольку экскреция порфиринов может быть в норме. Генетическое тестирование на специфичные для заболевания мутации облегчает постановку диагноза в сомнительных случаях.
в) Лечение. У пациентов, предрасположенных к нейро-висцеральным кризам, общее лечение состоит в исключении любых провоцирующих факторов. Специфическая терапия включает внутривенное введение декстрозы (Глюкозы), так как поступление энергии в виде 5000 кДж/сут может в некоторых случаях купировать острые приступы за счет снижения активности синтетазы δ-аминолевулиновой кислоты, что приводит к ингибированию синтеза аминолевулиновой кислоты и порфирина.
Совсем недавно было показано, что назначение гема (в разных формах, таких как гематин или аргинат гема) снижает экскрецию метаболитов, уменьшает боль и ускоряет выздоровление. При острых циклических кризах у женщин иногда эффективно подавление менструального цикла с использованием аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона. В редких случаях при наличии частых длительных или рефрактерных к лечению кризов была эффективна трансплантация печени.
Специфических или эффективных способов лечения проявлений фоточувствительности мало. Основной целью является избегание воздействия солнечных лучей и травматизации кожи. Наибольшей эффективностью обладают солнцезащитные кремы, содержащие цинк или оксид титана. Новые бесцветные кремы с наночастицами хорошо воспринимаются пациентами.
Бета-каротин обладает некоторой эффективностью у ряда пациентов с эритропоэтической порфирией. Афамеланотид, синтетический аналог α-меланоцит-стимулирующего гормона, также эффективен при эритропоэтической протопорфирии, и в настоящее время получает регистрацию во многих странах.
При поздней кожной порфирии курс венесекций для удаления железа может привести к длительной клинической и биохимической ремиссии, особенно в сочетании с уменьшением воздействия триггерных факторов, таких как алкоголь и эстрогены. В качестве альтернативы можно с эффектом назначать длительный курс терапии низкими дозами хлорохина.
