Метаболизм липидов и липопротеинов - кратко с точки зрения внутренних болезней
Выделяют три основных биологических класса липидов:
• холестерин (ХС), который состоит из циклических углеводородов;
• триглицериды (ТГ), которые представляют собой сложные эфиры, состоящие из глицерина, связанного с тремя длинноцепочечными жирными кислотами;
• фосфолипиды, которые включают гидрофобный «хвост», состоящий из двух длинноцепочечных жирных кислот, связанных через глицерин с гидрофильной головкой, содержащей фосфатную группу.
Фосфолипиды присутствуют в клеточных мембранах и являются важными сигнальными молекулами.
Несмотря на их плохую растворимость в воде, липиды должны всасываться в желудочно-кишечном тракте и транспортироваться по всему организму. Это достигается за счет включения липидов в липопротеины. ХС и ТГ в плазме крови являются клинически важными, поскольку это основные модифицируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как тяжелая гипертриглицеридемия также предрасполагает к острому панкреатиту.
а) Функциональная анатомия и физиология. Липиды транспортируются и метаболизируются аполипопротеинами, которые объединяются с липидами с образованием сферических или дискообразных липопротеинов, состоящих из гидрофобного ядра и менее гидрофобной оболочки (рис. 1). Структура некоторых аполипопротеинов также позволяет им действовать в качестве коферментов или лигандов клеточных рецепторов.
Рисунок 1. Структура липопротеидов
Изменения в составе липидов и аполипопротеинов приводят к образованию различных классов липопротеинов, которые выполняют определенные метаболические функции.
1. Метаболизм пищевых жиров. Всасывание пищевых жиров в кишечнике представлено на рис. 2. Энтероциты, выстилающие кишечник, экстрагируют моноглицериды и свободные жирные кислоты из мицелл и переэтерифицируют их с образованием ТГ, которые объединяются с усеченной формой аполипопротеина В (Апо-В48) по мере его синтеза. Кишечный ХС, полученный из пищи и желчи, также всасывается через специальный транспортер кишечной мембраны, называемый NPC1L1.
Рисунок 2. Всасывание, транспорт и хранение липидов. Показаны пути транспорта липидов; кроме того, белок-переносчик эфиров холестерина осуществляет обмен триглицеридов и эфиров холестерина между липопротеинами очень низкой плотности/хиломикронами и липопротеинами высокой/низкой плотности, а свободные жирные кислоты, выделяющиеся при периферическом липолизе, могут поглощаться печенью: ABCA1/ABCG1 — аденозинтрифосфат-связывающий кассетный транспортер A1/G1; Апо — аполипопротеин; ЖК — желчные кислоты; ЭХО — эфир холестерина; СЖК — свободные жирные кислоты; ПЛ — печеночная липаза; ГМГ-КоА-редуктаза — гидроксиметил-глутарил-кофермент А-редуктаза; ЛПП — липопротеины промежуточной плотности; нЛВП — незрелые липопротеины высокой плотности; ЛХАТ — лецитин-холестеринацилтрансфераза; LDLR — рецептор липопротеинов низкой плотности (рецептор Апо В100); ЛПЛ — липопротеинлипаза; PCSK9 — пропротеинконвертаза 9-го субтилизин-кексинового типа; SRB1 — фагоцитарный рецептор В1; ЛОНП — липопротеины очень низкой плотности
В результате образуются хиломикроны, содержащие ТГ и сложные эфиры ХС, которые секретируются через базолатеральную мембрану в лимфатические капилляры и переносятся в сосудистое русло через грудной проток. При попадании в кровоток образующиеся хиломикроны модифицируются за счет дополнительного добавления аполипопротеинов. ТГ в хиломикронах гидролизуются липопротеинлипазой, расположенной на эндотелии тканевых капилляров.
Это приводит к высвобождению жирных кислот, которые используются локально для образования энергии или хранятся в виде ТГ в мышцах или жировой ткани. Остаточная ремнантная хиломикронная частица активно захватывается рецепторами липопротеинов низкой плотности (ЛНП) (LDLR) в печени, которые распознают Апо-Е на остатках липопротеинов. Для полного всасывания пищевых липидов требуется около 6—10 ч, поэтому после 12-часового голодания хиломикроны обычно не обнаруживаются в плазме крови.
Основной пищевой детерминантой концентрации ХС в плазме крови является потребление насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, которые снижают уровни LDLR (см. ниже), тогда как содержащийся в пище ХС оказывает парадоксально незначительное влияние на уровень натощакового ХС. Растительные стеролы и препараты эффективно ингибируют всасывание ХС, поскольку они также уменьшают повторное использование ХС из желчи. Пищевые детерминанты концентрации ТГ в плазме крови сложны, поскольку чрезмерное потребление углеводов, жиров и алкоголя может способствовать повышению уровня ТГ в плазме за счет различных механизмов.
2. Эндогенный синтез липидов. При голодании печень является основным источником липидов в плазме крови (рис. 2). Она может получать их путем захвата, синтеза и превращения из других макроэлементов. Эти липиды транспортируются в другие ткани с помощью секреции липопротеинов очень низкой плотности, которые богаты ТГ, но отличаются от хиломикронов тем, что они менее массивны и содержат полноразмерную молекулу Апо В100. После секреции в кровоток липопротеины очень низкой плотности подвергаются метаболической обработке, аналогично хиломикронам.
В результате гидролиза ТГ липопротеинов очень низкой плотности жирные кислоты высвобождаются в ткани и превращают липопротеины очень низкой плотности в «остаточные» частицы, называемые липопротеинами промежуточной плотности. Большинство липопротеинов промежуточной плотности быстро захватываются LDLR в печени, но некоторые обрабатываются печеночной липазой, которая превращает частицу в ЛНП за счет удаления ТГ и большинства веществ, кроме Апо В100, свободного и этерифицированного ХС. Катаболизм богатых ТГ хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности липопротеинлипазой регулируется Апо С2 и СЗ на поверхности этих частиц.
Частицы ЛНП служат источником ХС для клеток и тканей (см. рис. 2). ХС ЛНП интернализуется с помощью опосредованного рецепторами LDLR эндоцитоза. Доставка ХС по этому пути снижает экспрессию LDLR и уменьшает синтез и активность ограничивающего скорость фермента для синтеза ХС, гидроксиметил-глутарил-гликогенсинтетаза А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы).
Другим важным регулятором экспрессии LDLR является чувствительная к стеролам пропротеинконвертаза 9-го субтилизин-кексинового типа (PCSK9), которая расщепляет LDLR. Внутриклеточные концентрации свободного ХС поддерживаются в узком диапазоне за счет ингибирующего воздействия ЛНП на экспрессию LDLR, точной регуляции периода полувыведения LDLR через PCSK9 и модуляции этерификации ХС.
3. Транспорт холестерина. Периферические ткани дополнительно защищены от чрезмерного накопления ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП) (см рис. 2). Апо А1 с низким содержанием липидов (из печени, кишечника и внешнего слоя хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности) принимает клеточный ХС и фосфолипиды от специфического мембранного переносчика, известного как АТФ-связывающий кассетный транспортер A1 (АВСА1). Это приводит к образованию небольших ЛВП, которые способны забирать больше свободного ХС из богатых ХС-областей клеточной мембраны («рафтов») через другой мембранный транспортер (ABCG1).
ХС, захваченный этими маленькими ЛВП, этерифи-цируется лецитинхолестеринацилтрансферазой, за счет чего поддерживается градиент захвата, и частица превращается в зрелый сферический ЛВП. Эти ЛВП высвобождают свой ХС в печень и другие ткани, нуждающиеся в ХС, через фагоцитарный рецептор Bl (SRB1).
Белок-переносчик эфиров ХС (СЕТР) в плазме крови переносит ХС из ЛВП или ЛНП в липопротеины очень низкой плотности или хиломикроны в обмен на ТГ. Когда уровень ТГ повышен, СЕТР способен снижать уровень ХС в ЛВП и превращать ЛНП в «маленькие, плотные» частицы ЛНП, которые могут быть более атерогенными в стенке кровеносного сосуда. Виды животных, у которых отсутствует СЕТР, устойчивы к атеросклерозу.
б) Липиды и сердечно-сосудистые заболевания. Уровень липопротеидов в плазме крови является основным модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Повышенные уровни атерогенных липопротеидов (в основном ЛНП, но также липопротеинов промежуточной плотности и, по-видимому, остатков хиломикронов) способствуют развитию атеросклероза. Подгруппа частиц ЛНП имеет дополнительный белок, известный как аполипопротеин (а), который гомологичен плазминогену. Комбинация ЛНП и аполипопротеина (а) известна как липопротеин (а) (Лп(а)).
Он транспортирует окисленные фосфолипиды и считается атерогенным, поскольку его концентрация в плазме крови является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.
После химических модификаций, таких как окисление, АпоВ-содержащие липопротеины больше не разрушаются с помощью обычных механизмов. Они запускают самоподдерживающийся воспалительный ответ, во время которого их захватывают макрофаги с образованием пенистых клеток — отличительного признака атеросклеротических бляшек. Эти процессы также оказывают неблагоприятное влияние на функцию эндотелия.
И наоборот, ЛВП выводят ХС из тканей в печень, где он метаболизируется и экскретируется с желчью. ЛВП также могут противодействовать некоторым компонентам воспалительного ответа, например экспрессии сосудистых молекул адгезии эндотелием. Следовательно, низкие уровни ХС ЛВП, которые часто сопровождаются увеличением уровня ТГ, также повышают риск атеросклероза.
в) Лабораторные исследования. Измерения уровня липидов обычно выполняют по следующим причинам:
• скрининг для первичной или вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний;
• обследование пациентов (и их родственников) с клиническими проявлениями нарушений липидного обмена;
• контроль эффективности диеты, массы тела и лекарственной терапии.
Нарушения липидного обмена чаще всего выявляются при проведении данных исследований. Измерения уровня общего ХС и ХС-Л ВП после приема пищи позволяют оценить уровень ХС не-ЛВП (рассчитывается как «общий ХС» — «ХС не-ЛВП»), но для стандартизации измерения уровня ТГ требуется образец крови после 12-часового голодания, что позволяет рассчитать ХС ЛНП (ХС-ЛНП) по формуле Фридвальда:
ХС-ЛНП = общий ХС - ХС-ЛВП - (ТГ/2,2) ммоль/л
или
ХС-ЛНП = общий ХС - ХС-ЛВП - (ТГ/5) мг/дл.
Когда уровни ТГ превышают 4 ммоль/л (350 мг/ дл), формула становится недостоверной. Измерение уровня ХС не-ЛВП или Апо В100 позволяет оценивать риск сердечно-сосудистых заболеваний более точно, чем ХС-ЛНП, особенно когда повышены уровни ТГ. Все чаще используют образцы, взятые после приема пищи, потому что уровень ТГ после приема пищи является более чувствительным маркером риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Тем не менее для формальной диагностики наличия гипертриглицеридемии и использования формулы Фридвальда необходим 12-часовой период голодания. Следует учитывать дополнительные искажающие факторы, например недавно перенесенное заболевание, после которого уровни ХС, ЛНП и ЛВП временно снижаются пропорционально его тяжести. Результаты, которые влияют на основные решения, такие как начало лекарственной терапии, должны быть подтверждены с помощью повторного измерения.
Уровни ТГ часто повышаются при ожирении, сахарном диабете и инсулинорезистентности и нередко сопровождаются низким уровнем ЛВП и увеличением уровня «небольших, плотных» ЛНП. В этих ситуациях оценка риска с помощью ХС-ЛНП может быть заниженной, и в таких случаях измерение ХС не-ЛВП или АпоВ может обеспечить более точную оценку риска.
Видео расшифровка биохимического анализа крови в норме и при патологии
