Антиретровирусная терапия (APT) превратила ВИЧ-инфекцию из неуклонно прогрессирующего заболевания с неизбежно летальным исходом в хроническую управляемую болезнь с почти нормальной ожидаемой продолжительностью жизни.

Цели антиретровирусной терапии (APT):
• Снизить вирусную нагрузку до неопределяемого уровня в течение как можно большего времени.
• Повысить количество CD4-клеток более 200/мм³, чтобы снизить вероятность развития тяжелых заболеваний, ассоциированных с ВИЧ.
• Увеличить продолжительность жизни и улучшить ее качество без неприемлемой лекарственной токсичности.
• Уменьшить риск передачи ВИЧ.

От многих антиретровирусных препаратов, которые использовались первоначально, в настоящее время отказались в основном из-за их токсичности или низкой эффективности. Препараты, применяемые в настоящее время, перечислены в табл. 17, а мишени их действия в жизненном цикле ВИЧ показаны на рис. ниже.

а) Выбор схем антиретровирусной терапии. Стандартные схемы APT включают два НИОТ в комбинации с ННИОТ, ИП или ингибитором интегразы. Двойные комбинации НИОТ обычно состоят из эмтрицитабина или ламивудина (они имеют одинаковый механизм действия и поэтому никогда не комбинируются) в сочетании с абакавиром, тенофовиром или зидовудином. При непереносимости или резистентности к НИОТ могут использоваться эффективные схемы без этих препаратов.

Используемые в настоящее время ИП всегда назначаются совместно с ритонавиром, который сам по себе является ИП, но токсичен в терапевтических дозах. Низкие дозы ритонавира резко увеличивают концентрации и периоды полувыведения других ИП за счет ингибирования гликопротеина Р и изофермента CYP3A цитохрома P450.

Большинство клинических рекомендаций в странах с высоким уровнем дохода, включая Великобританию, позволяют клиницистам выбирать начальную схему из двух НИОТ в сочетании с ННИОТ, или ИП, или ингибитором интегразы, поскольку эти три схемы имеют одинаковую эффективность. Последующие изменения схем APT в связи с вирусологической неэффективностью основываются на результатах определения резистентности (см. ниже).

В странах с низким и средним уровнем дохода ВОЗ рекомендует органам здравоохранения использовать следующий подход к назначению APT. Стандартная схема лечения первой линии — это комбинация ННИОТ и двух НИОТ. При неэффективности этой комбинации используется схема второй линии — это усиленный ритонавиром ИП плюс два НИОТ. ВОЗ предпочитает включать ННИОТ в схемы первой линии, поскольку они дешевле, чем ИП, и лучше переносятся.

Кроме того, ННИОТ необходимо назначать вместе с двумя полностью активными НИОТ, поскольку они имеют низкий генетический барьер резистентности, тогда как схемы, содержащие ИП, эффективны даже при наличии некоторых мутаций, ответственных за резистентность к НИОТ. Именно поэтому ИП в схемах второй линии терапии более предпочтительны в условиях, когда определение резистентности не является широкодоступным. Такой подход может быть реализован средним медицинским персоналом и успешно применяется в условиях ограниченных ресурсов.

б) Критерии для начала антиретровирусной терапии. В настоящее время общепризнанным является проведение APT у всех людей с подтвержденной ВИЧ-инфекцией независимо от количества CD4-клеток или клинического статуса. Раннее начало APT снижает заболеваемость и смертность по сравнению с предыдущей стратегией отсрочки APT до падения количества CD4-клеток ниже порогового значения или до развития клинических проявлений, а также дает дополнительное преимущество, заключающееся в снижении риска передачи ВИЧ.

Срочное начало APT требуется лишь в редких случаях. Бывает необходимо провести несколько консультаций, чтобы разъяснить пациентам необходимость пожизненной APT, подчеркнуть важность соблюдения схемы лечения и разработать личный план лечения. Следует поощрять раскрытие информации о ВИЧ-статусе, включение пациентов в программы групповой и индивидуальной поддержки, поскольку это улучшает приверженность лечению. Также важно своевременное распознавание и лечение депрессии и злоупотребления наркотическими веществами.

У пациентов с серьезными оппортунистическими заболеваниями APT следует начать в течение 2 нед с двумя важными исключениями: при криптококковом менингите APT следует отложить на 5 нед, так как более раннее начало повышает риск смерти; при ТБ APT следует отложить на 8 нед (за исключением случаев, когда количество CD4-клеток составляет менее 50/мм³), так как более раннее начало повышает риск синдрома восстановления иммунной системы.

в) Мониторинг эффективности. Наиболее важным показателем эффективности APT является вирусная нагрузка. Исходную вирусную нагрузку следует определить до началалечения. Повторное измерение вирусной нагрузки проводится через 4 нед, к этому времени должно отмечаться как минимум 10-кратное ее снижение. Через 6 мес вирусная нагрузка не должна определяться. После подавления вирусной нагрузки ее измерение следует повторять каждые 6 мес.

Неэффективной APT считается, если РНК ВИЧ снова обнаруживается после первоначального подавления репликации вируса. В большинстве руководств используется пороговое значение вирусной нагрузки для определения вирусологической неэффективности, например, более 200 копий/мл (Великобритания) или более 1000 ко-пий/мл (ВОЗ). При обнаружении вирусологической неэффективности перед переходом на новую схему APT следует усилить поддержку приверженности лечению и повторно определить вирусную нагрузку.

Количество CD4-клеток обычно контролируют каждые 6 мес вместе с вирусной нагрузкой, но нет смысла повторять подсчет CD4-клеток у пациентов, у которых количество CD4-клеток более 350/мм³ без вирусной нагрузки. Количество CD4-клеток быстро увеличивается в течение первого месяца, после чего скорость их увеличения замедляется. В первый год при условии подавления вирусной нагрузки количество CD4-клеток обычно увеличивается на 100—150/ мм³ и далее до 80 клеток/мм³ в год, пока не будет достигнут диапазон нормальных значений.

Примерно у 15—30% пациентов число CD4-клеток не увеличивается, несмотря на подавление вирусной нагрузки, и у такого же числа пациентов ответ со стороны CD4-клеток является хорошим, несмотря на вирусологическую неэффективность. При прекращении APT количество CD4-клеток быстро падает до исходного уровня.

г) Резистентность к антиретровирусной терапии. Ошибки в процессе обратной транскрипции вызывают большое количество мутаций. Если на фоне APT вирусная нагрузка не определяется, не происходит репликации вируса, то не происходит и отбора мутаций, приводящих к резистентности вируса к APT. В противном случае, а также при несоблюдении схем и режимов приема препаратов может развиваться резистентность к ним. Антиретровирусные препараты различаются по способности к отбору мутаций резистентности.

Одни (например, эмтрицитабин, ламивудин, эфавиренз) приводят к быстрому отбору одной мутации, обеспечивающей высокий уровень резистентности; другим (ИП и некоторым НИОТ, например, зидовудину) для утраты эффективности часто требуется накопить несколько мутаций резистентности, что происходит медленнее. В конечном итоге развивается клиническая неэффективность. Пациенты, у которых развивается резистентность к антиретровирусным препаратам, могут передавать резистентный вирус другим людям.

Мутации, ассоциированные с резистентностью, выявляют с помощью секвен ирован ия соответствующих вирусных генов. Это исследование должно проводиться на фоне APT, так как в противном случае будет преобладать вирус дикого типа и мутации резистентности не будут обнаружены. Резистентная провирусная ДНК содержится в латентных CD4-клетках и быстро восстанавливается при повторном воздействии антиретровирусного препарата.

В регионах, где доступно определение резистентности, его рекомендуется проводить исходно (для выявления первичной резистентности) и при каждой подтвержденной вирусологической неэффективности, чтобы использовать наиболее подходящие антиретровирусные препараты в новой схеме.

д) Осложнения антиретровирусной терапии:

1. Синдром восстановления иммунной системы. Синдром восстановления иммунной системы — раннее осложнение APT, особенно у пациентов с количеством CD4-клеток менее 50/мм³ перед началом APT. Синдром восстановления иммунной системы представляет собой либо парадоксальное ухудшение существующего оппортунистического заболевания (включая инфекции, которые отвечают на соответствующую терапию), либо манифестацию новой латентной инфекции.

Клинические проявления синдрома восстановления иммунной системы определяются чрезмерным иммунным ответом с выраженными воспалительными реакциями. Например, у пациентов с ЦМВ-ретинитом и синдромом восстановления иммунной системы на фоне APT развивается увеит, вокруг СК появляется выраженная зона воспаления. В рамках синдрома восстановления иммунной системы часто наблюдается парадоксальное ухудшение течения ТБ, но важно исключить множественную лекарственную устойчивость, которая может быть причиной такого ухудшения. Смертность при синдроме восстановления иммунной системы составляет около 5%, но она выше при вовлечении ЦНС.

Лечение синдрома восстановления иммунной системы заключается в продолжении APT и адекватной терапии оппортунистического заболевания. Эффективна симптоматическая терапия. Глюкокортикоиды используются при тяжелом течении синдрома восстановления иммунной системы, но их не следует назначать пациентам с СК, поскольку это может привести к ее быстрому прогрессированию.

2. Липодистрофия. Длительное использование APT приводит к изменению распределения жировой ткани в организме, которое называется липодистрофией. Может происходить (иногда одновременно) как избыточное накопление жира (висцерального, или в области «бычьего горба»), так и утрата подкожного жира (липоатрофия) (рис. ниже). Прием аналогов тимидина (ставудина и в меньшей степени зидовудина) сопровождается потерей жировой ткани. Их замена нетимидиновыми НИОТ (абакавиром или тенофовиром) приводит к очень медленному уменьшению липоатрофии.

Ранее считалось, что ИП являются причиной накопления жира. Тем не менее недавние исследования показали, что все классы антиретровирусных препаратов в одинаковой степени связаны с приростом жировой ткани, а частота висцерального ожирения сопоставима с общей популяцией. Несмотря на то что проблема увеличения массы жировой ткани на фоне APT еще не полностью решена, в настоящее время доказано, что она отражает нормализацию состояния при лечении ВИЧ-инфекции.

3. Сыпь при гиперчувствительности. Это распространенное осложнение, но его следует отличать от других причин, описанных в отдельной статье на сайте - просим вас пользоваться формой поиска по сайту выше. НИОТ абакавир вызывает системную реакцию гиперчувствительности, которая ассоциирована с HLA-B*5701 и развивается примерно у половины его носителей. До назначения абакавира должно проводиться типирование HLA, и препарат не следует назначать людям с наличием HLA-B*5701. У лиц африканского происхождения он встречается редко. После развития реакции гиперчувствительности абакавир никогда не следует пытаться назначать снова, так как могут возникнуть реакции с летальным исходом.

При назначении ННИОТ часто встречаются кожные реакции. Когда сыпь, вызванная ННИОТ, легкая и не сопровождается системным поражением, предполагаемый препарат часто продолжают принимать под прикрытием антигистаминных препаратов. Сыпь обычно проходит. Если высыпания прогрессируют или если появляются системные симптомы, ННИОТ следует отменить.

4. Другие нежелательные эффекты. ННИОТ эфавиренз у многих пациентов вызывает бессонницу, возбуждение, эйфорию или дисфорию, но в большинстве случаев через несколько недель эти эффекты проходят. НИОТ зидовудин вызывает анемию и нейтропению, а тенофовир может стать причиной поражения почек и снижения минеральной плотности костной ткани. Некоторые ИП связаны с развитием дислипидемии и могут увеличивать риск инфаркта миокарда.

е) Антиретровирусная терапия в особых ситуациях:

1. Беременность. Все беременные должны пройти тестирование на ВИЧ на раннем сроке беременности. Количество CD4-клеток во время беременности падает примерно на 25% из-за гемодилюции. Течение ВИЧ-инфекции на фоне беременности не изменяется. До появления APT частота передачи ВИЧ от матери к ребенку составляла 15—40%, причем на риск передачи влияли несколько факторов (см. табл. 3).

Риск передачи ВИЧ от матери к ребенку резко снижается на фоне APT, составляя менее 1%. Все беременные должны начать APT в начале II триместра, если только у них не поздняя стадия заболевания, при которой APT следует начинать в I триместре.

Риск передачи ВИЧ при кесаревом сечении ниже, чем при вагинальных родах, но способ родов не влияет на риск передачи, если вирусная нагрузка подавлена на фоне APT.

ВИЧ также передается при грудном вскармливании. В странах с высоким уровнем дохода, как правило, рекомендуется исключительно искусственное вскармливание. Однако в условиях ограниченных ресурсов искусственное вскармливание сопровождается ростом заболеваемости и смертности детей, что может нивелировать преимущества отсутствия передачи ВИЧ младенцу. У женщин с подавленной вирусной нагрузкой на фоне APT риск передачи ВИЧ при грудном вскармливании минимален.

Кроме того, было показано, что назначение антиретровирусных препаратов младенцам (обычно монотерапия невирапином) в период грудного вскармливания снижает риск передачи инфекции. Именно поэтому в условиях ограниченных ресурсов грудное вскармливание в настоящее время поощряется. Младенцы должны находиться исключительно на грудном вскармливании в течение первых 6 мес, поскольку смешанное вскармливание (молочной смесью или твердой пищей) связано с более высоким риском передачи ВИЧ.

Для диагностики ВИЧ у грудных детей используется обнаружение РНК ВИЧ с помощью ПЦР, поскольку материнские антитела к ВИЧ сохраняются до 15 мес. В идеале ПЦР следует проводить в течение 6 нед после рождения, чтобы обеспечить раннее начало APT. Если ребенок находится на грудном вскармливании, ПЦР следует повторить через 2 нед после прекращения кормления грудным молоком.

- Также рекомендуем "Профилактика ВИЧ-инфекции - кратко с точки зрения внутренних болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 24.11.2023