Кломипрамин представляет собой синтетический трициклический антидепрессант, аналог имипрамина; он был разрешен к применению в США в январе 1990 г. в качестве средства для лечения обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР). В Швейцарии он стал поступать в продажу с 1966 г., во Франции с 1967 г., в Великобритании с 1970 г. и в Канаде с 1973 г..
Это лекарство иногда принимают в течение 2—3 мес, прежде чем оно начнет воздействовать на ОКР, за это время пациент с ОКР уже успевает подумать о самоубийстве. Передозировки кломипрамина часто приводят к смерти, хотя многие пациенты выживают после проглатывания очень высоких доз.
а) Применение. В США кломипрамин применяют для лечения ОКР. В Европе и Канаде им в течение многих лет лечат депрессию.
б) Терапевтическая доза. Начальная доза кломипрамин-гидрохлорида (25 мг 1 раз в день) может быть увеличена в случае переносимости приращениями по 25 мг до 75 мг в первую неделю, 100 мг во вторую, 150 мг в третью и 200 мг в четвертую. Обычный терапевтический диапазон — от 75 до 250 мг ежедневно дробными дозами.
в) Токсичная доза. Больные проглатывали дозы до 5000 мг и полностью выздоравливали в дальнейшем.
г) Летальная доза. Самая низкая доза кломипрамина, приведшая к смерти, составляла 750 мг, 57-летний пациент проглотил около 1050 мг кломипрамина вместе с альпразоламом и этиловым спиртом и был найден мертвым. 27-Летний пациент проглотил кломипрамин в количестве 5000— 5750 мг, через 2 ч потерял сознание, у него развились апноэ и асистолия и наступила смерть. Один пациент, предположительно проглотивший 7000 мг кломипрамина, также умер.
д) Токсикокинетика:
- Всасывание. Хотя кломипрамин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, он подвергается интенсивному метаболическому превращению при первом прохождении через печень; это снижает его биодоступность при пероральном приеме примерно до 50 %. В результате деметилирования при первом прохождении через печень кломипрамин превращается в свой первичный активный метаболит — деметилкломипрамин.
Пиковая концентрация кломипрамина в плазме отмечается через 3—4 ч после приема дозы 150 мг, тогда как пиковая концентрация деметилкломипрамина достигается через 4—6 ч. Средние устойчивые концентрации (достигаемые через 7—14 дней) после приема 238 мг кломипрамина составляют 148 нг/мл; деметилкломипрамина — 313 нг/мл; 8-гидроксикломипрамина — 56 нг/мл и 8-гидроксидеметилкломипрамина — 153 нг/мл.
Концентрации лекарства в плазме не коррелируют с его эффективностью. По некоторым данным, концентрации, считающиеся "слишком низкими" (т. е. < 150 мкг/л), оказываются неэффективными. "Слишком высоким" концентрациям (т. е. >450 мкг/л) часто сопутствует более высокая частота побочных эффектов и даже отсутствие реакции. Поэтому кломипрамин является антидепрессантом с довольно узким терапевтическим диапазоном и представляет собой идеальный объект для мониторинга концентраций в крови.
- Распределение. Средний кажущийся объем распределения — 12 л/кг (диапазон от 7 до 20 л/кг). Степень связывания кломипрамина с белками плазмы — 98 %, а его основного метаболита, деметилкломипрамина — 97 %.
- Выведение. Период полужизни кломипрамина равен примерно 39 ч; по имеющимся сообщениям, период полужизни деметилкломипрамина варьирует в диапазоне от 4,4 до 233 сут.
- Взаимодействие лекарственных средств. Литий может усилить действие кломипрамина, когда его применяют для лечения пациентов с навязчивыми и паническими состояниями.
- Беременность и лактация. FDA отнесло кломипрамин к группе лекарственных средств "Беременность. Категория С". Кломипрамин был обнаружен в человеческом молоке; в связи с этим следует рассмотреть вопрос о прекращении его применения в период грудного вскармливания, хотя специалисты Американской академии педиатрии и другие авторы считают, что кломипрамин совместим с грудным кормлением. За младенцами, подвергавшимися воздействию кломипрамина в период внутриутробного развития, необходимо тщательно наблюдать в неонатальном периоде.
Прием кломипрамина матерью в конце беременности может привести к тому, что у доношенных детей в первые часы жизни может развиться синдром отмены, проявляющийся в тахипноэ, перемежающейся гипертонии и сильном потоотделении. Эти симптомы исчезают в течение 10 дней.
е) Механизм действия. Кломипрамин, по-видимому, является ингибитором повторного поглощения серотонина. Это свойство позволяет отличать антидепрессанты, действенные в случаях ОКР, от недейственных. Кломипрамин снижает концентрацию основного метаболита серотонина — 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) в спинномозговой жидкости. Он также снижает концентрацию 3-метокси-4-гидроксифенилгликоля, основного метаболита норэпинефрина, в спинномозговой жидкости. Способность кломипрамина облегчать симптомы ОКР, возможно, также обусловлена негативной регуляцией рецепторов серотонина.
Кломипрамин может, кроме того, вызывать дофаминовый антагонизм, подавлять парадоксальный (быстрый) сон, повышать содержание пролактина в плазме и индуцировать увеличение частоты сердечных сокращений и интервала P—R. Он может вызвать уплощение зубцов Т, увеличение продолжительности фазы преобразования и сокращение времени выброса из левого желудочка.
ж) Клиническая картина отравления кломипрамином:
- Регулярное применение. Спектр неблагоприятных реакций, вызываемых кломипрамином, близок к спектру побочных эффектов других ТЦА. Чаще всего выявляются антихолинергические эффекты, в том числе сухость во рту, запор, неясность зрения, задержка мочи и мидриаз. По имеющимся сообщениям, отмечались гипонатриемия, профузное потоотделение, миоклонус, маниакальные эпизоды, гиперпролактинемия, аменорея, аноргазмия, галакторея, нарушение регулирования глюкозного обмена у больных с сахарным диабетом, панкреатит (редко) и припадки.
У взрослых и новорожденных могут отмечаться симптомы "рикошетного" синдрома отмены. Зависимость от кломипрамина может привести к приступам беспокойства, потоотделению, болям в брюшной полости и потере эффективности лекарства после попыток отменить его прием или уменьшить дозу.
- Передозировка. Клинические проявления в случаях передозировки подобны тем, которые наблюдаются при передозировках других ТЦА. Легкая интоксикация обычно проявляется в первые 4 ч и характеризуется сухостью во рту, неясностью зрения, расширенными зрачками, синусовой тахикардией, пирамидными неврологическими симптомами, а также сонливостью или возбуждением. При более сильных передозировках отмечаются гипотензия, судороги, кома, угнетение дыхания и электрокардиографические аномалии, такие как удлинение интервала P—R и расширение комплекса QRS.
По данным ретроспективного исследования, передозировки кломипрамина обусловливают более низкий коэффициент смертности (число смертных случаев на 1 млн выписанных рецептов), чем другие ТЦА. Есть сообщения о смертных случаях.
з) Лабораторные данные:
- Аналитические методы. Для определения концентраций кломипрамина и его метаболитов в плазме и моче применяют метод жидкостной хроматографии высокого давления.
- Уровни в крови. У пациентов, умерших от передозировок кломипрамина, концентрации кломипрамина в крови варьировали в пределах от 540 до 6560 нг/мл, а концентрации деметилкломипрамина — от 580 до 9900 нг/мл.
При передозировках кломипрамина могут наблюдаться электрокардиографические аномалии, подобные наблюдаемым при передозировках других ТЦА.
и) Лечение отравления кломипрамином. Необходимо срочное медицинское вмешательство. Требуется немедленно принять меры по поддержке дыхания и кровообращения, обеспечивая мониторинг жизненно важных показаний, электрокардиограмм и клинических параметров. Могут понадобиться искусственная вентиляция легких и другие меры жизнеобеспечения. Поскольку возможны припадки, должны быть обеспечены средства для их лечения: бензодиазепины или барбитураты.
Важно обеспечить тщательный мониторинг сердечно-легочного статуса и гидратацию. Для того чтобы определить степень отравления и исключить присутствие других токсических веществ, целесообразно провести токсикологический скрининг крови и мочи.
