Метапрамин — синтетический ТЦА, поступивший на рынок Франции в 1984 г. Он быстро абсорбируется и распределяется в тканях и активно метаболизируется. Передозировки вызывают угнетение центральной нервной системы и реполяризационные изменения сердца. Сообщений о смертных случаях не было. Метапрамин поставляется на рынки Европы под названием Timaxel.
а) Лекарственные формы. Лекарство выпускается для перорального приема (таблетки по 50 мг) в форме метапрамин-фумарата, а также в виде раствора гидрохлорида.
б) Терапевтическая доза. Рекомендуемая ежедневная доза варьирует в пределах от 150 до 300 мг.
в) Токсичная доза. 23-летняя женщина проглотила 1,5 г метапрамина с прохлорперазином и мепробаматом. Она впала в коматозное состояние, ей были проведены искусственная вентиляция легких и промывание желудка. Через 48 ч пациентка очнулась, у нее отмечались нарушения сердечной реполяризации. 34-летняя пациентка, проглотившая 300—500 мг метапрамина вместе со 150 мг клобазена, оставалась в летаргическом состоянии после промывания желудка.
На следующий день жизненно важные показания были стабильными, хотя из-за нарушений сердечной реполяризации сохранялась необходимость проведения электрокардиографического контроля на протяжении 48 ч. Больная очнулась через 3 дня и была выписана.
г) Летальная доза. Сообщений о летальных дозах не было.
д) Токсикокинетика:
- Всасывание. Метапрамин отличается очень быстрым распределением в тканях организма. Таким образом, в сыворотке крови обнаруживаются только очень низкие концентрации препарата. Средние устойчивые уровни в плазме после вливаний 1,18, 2,36 и 4,71 мг/ч составляли 15,6, 28,5 и 51,2 мг/мл соответственно.
- Распределение. Кажущийся объем распределения варьирует от 0,6 до 1,3 л/кг. Во время первой фазы распределения концентрации лекарства в плазме очень быстро снижаются — с периодом полужизни 4,4 ч, затем следует более медленная фаза распределения, с периодом полужизни около 1,2 ч.
- Выведение. Деметилирование ведет к концентрированию N-деметилметапрамина — главный путь гистаминного образования метапрамина. Метапрамин подвергается значительному метаболическому преобразованию в печени, вследствие чего в моче он присутствует только в низких концентрациях, и его наличие в очень сильной степени маскируется из-за высоких концентраций метаболитов. Период полужизни в плазме равен 5—6 ч. В одном из исследований клиренс плазмы после внутривенных вливаний 1,18, 2,36 и 4,71 мг/ч варьировал в пределах от 68 до 107 л/ч.
е) Механизм действия. Метапрамин биохимически отличается от других ТЦА в том отношении, что он существенно интенсифицирует метаболизм норэпинефрина, не вызывая заметного ингибирования его повторного поглощения.
ж) Клиническая картина отравления метапрамином. Пациенты иногда теряют сознание. Кома может наступить в первые 2 ч после проглатывания лекарства. Летаргическое состояние длится от 48 до 72 ч. Два пациента с передозировками метапрамина пришли в себя через 48—72 ч по мере медленного устранения нарушений сердечной реполяризации. Сообщений о смертных случаях не было.
з) Лабораторные данные:
- Аналитические методы. Метод жидкостной хроматографии высокого разрешения с обнаружением в ультрафиолетовом свете — быстрый, хорошо воспроизводимый и чувствительный: для анализа требуется проба малого объема; порог обнаружения в плазме составляет около 3 мг/мл. Успешно применяется метод ВРЖХ с флюорометрической детекцией. Предел обнаружения при использовании метода тонкослойной хроматографии — около 100 мг.
- Уровни в крови. После проглатывания 1,50 г концентрация метапрамина в плазме составляла 73 нг/мл, а после проглатывания 300—500 мг — 921 нг/мл. Концентрации в моче у двух пациентов составляли 2000 и более 4000 нг/мл соответственно. Лекарство можно обнаружить в содержимом желудка методом тонкослойной хроматографии.
и) Лечение отравления метапрамином. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Необходим тщательный контроль деятельности сердца. Пациентов нельзя выписывать из стационара до истечения 48 ч после того, как к ним вернулось сознание и нет никаких остаточных электрокардиографических изменений.
