МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум врачей  
Рекомендуем:
Токсикология:
Токсикология
Общая токсикология
Неотложная помощь при отравлении
Поражения от радиации
Отравления через дыхательные пути
Отравления через рот, желудок
Укусы змей, насекомых, животных
Химическая катастрофа
Книги по токсикологии
Частная токсикология:
Отравление анальгетиками
Отравление антиаритмиками
Отравление антидепрессантами
Отравление антигистаминными
Отравление взрывчаткой
Отравление гормонами
Отравление контрастом
Отравление лекарствами для лечения болезнй ЖКТ
Отравление лекарствами для лечения болезнй легких
Отравление лекарствами для лечения инфекций
Отравление лекарствами для снижения давления
Отравление стимуляторами дофаминовых рецепторов
Отравление металлами
Отравление наркотиками и психоактивными веществами
Отравление нейролептиками
Отравление нефтью
Отравление пестицидами
Отравление пластмассой
Отравление противосудорожными
Отравление растениями, грибами
Отравление снотворными
Отравление лекарствами влияющими на кровь
Отравление цитостатиком
Форум
 

Применение и токсикокинетика трициклических антидепрессантов (ТЦА)

а) Самоубийства и антидепрессанты. Около половины пациентов совершают суицид в депрессивном состоянии. Большинство таких пациентов не принимают антидепрессанты непосредственно перед смертью. Недостатки терапии (неполучение новых, менее токсичных антидепрессантов), по-видимому, являются более важной проблемой, чем токсичность антидепрессантов.

Данные исследований, проводившихся в Европе, показывают, что прием амитриптилина, имипрамина, нортриптилина и дезипрамина сопровождается большим числом случаев суицида, чем прием миансерина или тразодона.

б) Химические уникальные антидепрессанты. Тразодон — производное триазолопиридина, структурно и фармакологически отличающееся от антидепрессантов, описанных раннее. Кардиотоксичность, нейротоксичность и угнетение дыхания, часто отмечаемые в случаях передозировок трициклических антидепрессантов, не наблюдаются при передозировках тразодона.

Номифензин, необычное по химической структуре производное тетрагидроизохинолина, редко обусловливает судороги и кардиотоксичность; однако выявление тяжелых побочных реакций (таких, как летальная гемолитическая анемия, некроз печени, сердечные аритмии) побудило производителя добровольно отказаться от выпуска этого лекарства в 1986 г.

Недавно бупропион был разрешен FDA к применению (в декабре 1985 г.); это одноциклический фениламинокетон с антидепрессивным эффектом, который, вероятно, обусловлен слабым ингибированием пресинаптического повторного поглощения дофамина. После того как поступили сообщения о припадках у 4 из 50 недепрессивных пациентов с булимией, получавших это лекарство в ходе клинических испытаний, реализация препарата была отложена до проведения новых исследований.

Зимелдин в 1983 г. был снят с продажи в Европе и в Америке в связи с тем, что его применение сопровождалось нарушением функции печени, потерей двигательного контроля, развитием синдрома Гийена—Барре и других невропатий и миалгий.

В течение последних нескольких лет получил распространение ряд антидепрессантов, находящихся в стадии клинических исследований. Традиционные третично- и вторично-аминные трициклические соединения активно использовались, и в литературе много сообщений об их острой токсичности. Мапротилин, тримипрамин, тразодон и амоксапин — препараты, которые начали выпускать недавно, и клинические данные по этим веществам более ограничены.
Тем не менее установлено, что два последних лекарственных средства значительно различаются по своим эффектам при сильных передозировках.

Метаболизм антидепрессантов

в) Острые токсичные дозы антидепрессантов. У 72-летней женщины, проглотившей 350 мг тразодона, отмечены гипонатриемия, гипертензия и припадки. У 63-летней женщины, проглотившей 3—4,5 г тразодона, развились летаргия, синусовая брадикардия, отмечены удлинение интервала Q—T, скорректированного на частоту сердечных сокращений (Q—Tc), и "пируэтное" нарушение ритма, что привело к остановке сердца, за которой последовали кома, почечная недостаточность и неустойчивость сердечной функции, приведшие к смерти пациентки.
При ее поступлении в больницу концентрация тразодона в сыворотке составляла 5680 нг/мл (терапевтическая концентрация равна 1600 нг/мл).

г) Токсикокинетика. Трициклические антидепрессанты (ТЦА), принимаемые в больших количествах при попытках суицида, обнаруживают измененную токсикокинетику. Их всасывание может быть задержано подавлением опорожнения желудка и перистальтики. Значительная энтерогепа-тическая рециркуляция задерживает окончательную элиминацию большой доли лекарства. Ферменты, обусловливающие бензилгидроксилирование ТЦА, могут стать насыщенными и, таким образом, вызвать снижение элиминации ТЦА до кинетики нулевого порядка.

Уровень ТЦА, не связанных с белками плазмы, может также увеличиться из-за ацидемии, развившейся вследствие угнетения дыхания после передозировок. Проглатывание других соединений при попытках суицида тоже сильно меняет токсикокинетику ТЦА.

- Распределение. Циклические антидепрессанты отличаются высокой липофильностью, и для них характерны большие и варьируемые объемы распределения (15—40 л/кг). После абсорбции эти лекарства быстро распределяются в тканях и обнаруживаются в высоких концентрациях в печени, почках, легких и миокарде. Обычно соотношение ткань: плазма превышает 10:1.

Амитриптилин распределяется преимущественно в плазме, нортриптилин — в красных кровяных тельцах. Дифференцированное распределение зависит от дозы и обусловлено более высокой степенью связывания амитриптилина с а1-кислотным гликопротеином по сравнению с нортриптилином. Идентификация уровня ТЦА в крови осуществляется посредством анализа их содержания в красных кровяных тельцах и плазме. Amitai и соавт. полагают, что содержание метаболитов ТЦА в красных кровяных тельцах служит лучшим маркером нарушенного внутрижелудочкового проведения.

- Выведение. Концентрации антидепрессантов в плазме, которые ме-таболизированы более чем на 95 %, не меняются при ослабленной функции почек. Концентрации антидепрессантов, которые экскретируются с мочой преимущественно в неизмененном виде, значительно повышаются у пациентов с ослабленной почечной функцией. Содержание метаболитов, составляющих 10 % и более от дозы исходного лекарства в моче, повышается при нарушении функции почек.

Гидроксилированные метаболиты. Трициклические и некоторые другие антидепрессанты входят в число психотропных средств, которые подвергаются реакции гидроксилирования. Гидроксилированные метаболиты (OHM) антидепрессантов фармакологически активны. Гепатическое гидроксилирование — основной метаболический путь ТЦА и других антидепрессантов. OHM менее липофильны, чем исходные соединения.

Возможно, этим объясняется их меньший объем распределения. Соотношение концентраций в спинномозговой жидкости и суммарных концентраций в плазме обычно выше для OHM, чем для соответствующих исходных соединений. Это может обусловливать значительное воздействие OHM на центральную нервную систему после применения ТЦА.

При терапевтических концентрациях степень деметилирования значительно варьирует у взрослых пациентов (по данным одного исследования, от 25 до 89 %). Это означает, что у разных лиц количества исходного лекарственного средства и активного метаболита могут также значительно варьировать при одной и той же дозе. Период полужизни амитриптилина при передозировках варьирует от 25 до 81 ч, тогда как период полужизни при передозировках имипрамина варьирует между 12 и 21 ч.

Вилоксазин. После перорального приема дозы 100 мг пиковая концентрация в крови 0,8—3,56 мкг/мл достигается примерно через 2 ч. Период полужизни 2— 5 ч. Для определения концентраций вилоксазина в плазме применяют метод газовой хроматографии с чувствительностью 0,1 мкг/мл. Вилоксазин метаболизируется главным образом путем гидроксилирования. Когда вилоксазин применяют одновременно с теофиллином или с карбамазепином, конкуренция из-за одних и тех же микросомальных ферментов печени, по-видимому, ингибирует выведение двух последних лекарственных средств, их концентрации в крови возрастают и их токсичность повышается.

д) Механизм действия трициклических антидепрессантов. Тразодон ингибирует поглощение серотонина и серотониновые рецепторы (5-НТ2), а также умеренно ингибирует а-адренергические рецепторы и обнаруживает некоторую антигистаминовую (Н1) активность. Его активный метаболит, m-хлорфенилпиперазин (mХФП), действует и как агонист, и как антагонист серотонинового рецептора, ингибирует повторное поглощение серотонина и взаимодействует с а-адренергическими, дофаминовыми, ацетилхолиновыми и b-адренергическими рецепторами.
При проведении исследования с участием пациентов, принимавших циклические антидепрессанты, были отмечены повышение уровня катехоламина и расширение комплекса QRS без соответственного изменения кровяного давления, что позволило сделать вывод о десенсибилизации адренергических рецепторов.

Токсикокинетика антидепрессантов

- Также рекомендуем "Взаимодействие трициклических антидепрессантов (ТЦА) с другими лекарствами"

Оглавление темы "Отравление лекарствами":
  1. Отравление вальпроатом натрия (вальпроевой кислотой) и его побочные эффекты
  2. Лечение отравления вальпроатом натрия (вальпроевой кислотой)
  3. Отравление вальпромидом (ВПД) и его побочные эффекты
  4. Отравление вигабатрином и его побочные эффекты
  5. Отравление зонисамидом и его побочные эффекты
  6. Эпилептический псевдостатус - клиника, диагностика, лечение
  7. Классификация антидепрессантов и их токсичность
  8. Применение и токсикокинетика трициклических антидепрессантов (ТЦА)
  9. Взаимодействие трициклических антидепрессантов (ТЦА) с другими лекарствами
  10. Последствия приема трициклического антидепрессанта (ТЦА) при беременности и кормлении грудью
Медунивер - поиск Мы в Telegram Мы в YouTube Мы в Вконтакте Мы в Instagram Форум консультаций наших врачей Контакты и реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.