Дотиепин — это синтетический трициклический антидепрессант (ТЦА), являющийся тиопроизводным амитриптилина. Дотиепин поставляется на рынки Великобритании под названием Prothiaden. В США дотиепин не продается.
а) Лекарственные формы. Дотиепин выпускается в виде капсул по 25 мг и таблеток по 75 мг.
б) Терапевтическая доза. В случае депрессии дотиепина гидрохлорид принимают перорально в дозах по 25 мг 3 раза в день, которые при необходимости постепенно увеличивают до 50 мг 3 раза в день либо однократно 75 или 150 мг перед сном. Дозы до 225 мг в день назначают пациентам с тяжелой депрессией.
в) Токсичная доза. Проглатывание 1—4,5 г дотиепина группой из 8 взрослых человек привело к нарушению сознания (у 7 из 8), большим эпилептическим припадкам (у 2 из 8) и тахикарджии (у 7 из 8). Все пациенты выжили. Мужчина, проглотивший 1,5 г дотиепина, впал в коматозное состоние, в течение нескольких минут по прибытии в стационар у него произошла остановка сердца, но он выжил.
г) Летальная доза. Пациент, проглотивший 50 капсул дотиепина по 25 мг (суммарная доза 1250 мг), умер. Сравнительный анализ смертных случаев от передозировок ТЦА позволяет сделать вывод, что передозировки амитриптилина и дотиепина с большей вероятностью, чем передозировки других ТЦА, могут привести к летальному исходу.
Структура дотиепина в сопоставлении с таковой амитриптилина и доксепина.
д) Токсикокинетика отравления дотиепином:
- Всасывание. Дотиепин легко всасывается в желудочно-кишечном тракте. Средний полупериод абсорбции — 1,2 ч. Средняя пиковая концентрация в плазме (47 нг/мл) достигается через 3 ч. Полупериод распределения равен 2,6 ч. Имеются данные о метаболизме первого прохождения для нортриптилина, дезипрамина и мапротилина, но по дотиепину подобные исследования не проводились.
Среднее соотношение концентраций в крови и в плазме — 0,7. После перорального приема одной дозы 75 мг средняя пиковая концентрация дотиепина (47 нг/мл) была достигнута через 3 ч, а дотиепин-S-оксида, составляющая 81 нг/мл, была достигнута через 5 ч. Степень связывания с белками плазмы составляет 80—90 %.
- Распределение. Средний объем распределения — примерно 45 л/кг.
- Выведение. Бета-фаза периода полужизни составляет около 20 ч. Дотиепин-S-оксид — это основной метаболит. Нортиаден (деметилдотиепин) — N-деметилированное производное дотиепина. Оба метаболита обладают антидепрессивной активностью.
- Беременность и лактация. С дотиепином не проводилось контролируемых клинических испытаний с участием беременных женщин. Дотиепин и его метаболиты были обнаружены в грудном молоке. Среднее общее суточное количество, воздействующее на младенца, составляет около 4,4 % дозы, принимаемой матерью.
Это сопоставимо с расчетными мгновенными дозами 3,3 % для амитриптилина (принимавшегося отдельно), 1,9 % для амитриптилина в совокупности с нортриптилином, 1 % для дезипрамина (отдельно), 2,2 % для доксепина в сочетании с деметилдоксепином, 0,3 % для имипрамина в сочетании с дезипрамином и 2,3 % для нортриптилина (отдельно).
е) Клиническая картина отравления дотиепином. У 36-летней жинщины, проглотившей от 2 до 3 г дотиепина, развилась желудочковая тахикардия, ей сделали промывание желудка и провели гемоперфузию с активированным углем, но через 48 ч после передозировки у нее начались галлюцинации. Через 56 ч после проглатывания дотиепина у нее развилось апноэ с желудочковой фибрилляцией.
Концентрация дотиепина в плазме составляла 4,5 мкг/мл, а концентрация его метаболита нортиадена — 1,28 мкг/мл. Осложнения могут быть и в том случае, когда у пациентов выявляется лишь незначительный седативный эффект, а на электрокардиограмме с отведениями от конечностей нормальная ширина комплекса QRS (см. "Токсичная доза").
ж) Лабораторные данные:
- Аналитические методы. Успешно применяется такой аналитический метод, как жидкостная хроматография высокого разрешения (ВРЖХ) с обнаружением в ультрафиолетовом свете (чувствительность метода — 10 нг/мл). Метод газожидкостной хроматографии позволяет обнаружить 26 нг/л; метод масс-фрагментографии — 0,5 нг/мл.
Метод ВЖРХ применяется для количественного анализа дотиепина и нордотиепина (чувствительность до 2 нг/мл). Чувствительность этого метода при анализе дотиепин-S-оксида и нордотиепин-S-оксида — 5 нг/мл. Применим также метод газовой хроматографии — масс-спектрометрии—фрагментографии.
- Уровни в крови. После проглатывания 1—4,5 г пиковая концентрация дотиепина в плазме варьирует в пределах от 819 до 385 нг/мл (стационарный терапевтический уровень равен 68 нг/мл). При концентрациях дотиепина в плазме, превышающих 900 нг/мл (0,9 мкг/мл), отмечаются типичные признаки отравления трициклическими антидепрессантами (ТЦА), такие как помрачение сознания, припадки и тахикардия.
В группе из 8 пациентов, принявших сверхвысокие дозы дотиепина, только у одного отмечено расширение интервала Q—Tc; у всех остальных был нормальный синусовый ритм. Смерть, как правило, наступает при концентрациях в плазме, превышающих 1000 нг/мл. В трех случаях передозировок дотиепина, приведших к летальному исходу, концентрации лекарства в крови варьировали в пределах от 1,4 до 2,5 мкг/мл.
В более поздней серии наблюдений по трем случаям передозировок, закончившихся смертью пациентов, концентрации в крови варьировали в диапазоне 0,3—2,2 мкг/мл.
- Вспомогательные исследования. У мужчины, проглотившего 1,5 г дотиепина, выявлены расширение комплексов QRS, желудочковая тахикардия, желудочковая фибрилляция и остановка сердца.
з) Лечение отравления дотиепином:
- Очистка пищеварительного тракта. Лечение включает главным образом промывание желудка и введение активированного угля (однократно или многократными дозами). Хотя применение активированного угля, по имеющимся данным, снижает период полужизни дотиепина, данные исследований с другими ТЦА показали слабое снижение периода полувыведения ТЦА или отсутствие такового.
- Усиление выведения. Высокая степень связывания с белками в сочетании с большим объемом распределения, по-видимому, исключает целесообразность гемодиализа и гемоперфузии.
- Антидоты дотиепина. Антидотов нет.
и) Поддерживающая терапия. После передозировки дотиепина, приведшей к желудочковой фибрилляции и остановке сердца, взрослого пациента лечили внутривенным вливанием бикарбоната натрия, дофамина и лидокаина с применением гипервентиляции. Его состояние продолжало оставаться нестабильным. Час спустя в течение 5 мин проводили внутривенное вливание хлорида натрия (170 мМ).
Кровяное давление немедленно поднялось; сузились комплексы QRS и сердечные аномалии стали менее частыми. Подобные эпизоды гипотензии и сердечных аномалий в последующие дни устранялись посредством быстрых вливаний хлорида натрия (100 мМ).
