Распространенные лекарственные средства и растения, которые могут индуцировать антихолинергический синдром, перечислены в таблице ниже. Необходимо помнить, что потенциально все ТЦА способны вызывать припадки и аритмии при передозировках.
- Центральная нервная система. У пациентов с пониженным клиренсом лекарственных средств, включая пожилых людей и алкоголиков, могут наблюдаться признаки спутанности сознания, возбуждения и нервозности без выраженных антихолинергических симптомов.
Длительность комы обычно невелика: в одной серии наблюдений средняя продолжительность комы составила 6,4 ч. Случаи комы, длящейся более 24 ч. редки, являются свидетельством осложнений и бывают обусловлены одновременным приемом депрессантов центральной нервной системы.
У пожилых пациентов, принимающих антидепрессанты, может ухудшиться память. Пациенты с комой, достаточно глубокой, чтобы привести к утрате функции ствола мозга, редко выздоравливают, однако пациенты после передозировок лекарства могут полностью выздороветь, независимо от неврологических проявлений.
Это говорит о том, что необходимо продолжать интенсивное лечение любого пациента, принявшего сверхвысокие дозы трициклических антидепрессантов (ТЦА), если даже по проявлениям или по данным первоначальных оценок у пациента необратимый инсульт.
Терапевтическое применение амитриптилина вызывает острую дистонию и экстрапирамидные симптомы. Внутривенное введение 10 г проциклидина может прекратить приступ.
- Припадки. В сообщении, направленном Комиссии по безопасному применению медикаментов в Великобритании в ноябре 1979 г., указано, что зарегистрировано небольшое число припадков после применения амитриптилина и имипрамина (внедрены до 1970 г.) в сопоставлении с мапротилином и миансерином (внедрены после 1970 г.).
Большинство припадков, сопутствующих интоксикации циклическими антидепрессантами, наблюдается вскоре после поступления пациентов в стационар. Они непродолжительны и прекращаются без специальной противосудорожной терапии. Однако даже кратковременные припадки могут иногда вызывать гипотензию, внезапное ухудшение деятельности сердечно-сосудистой системы и смерть.
При припадках, индуцированных трициклическими антидепрессантами (ТЦА), отмечается повышение общей концентрации трициклических антидепрессантов (ТЦА) в плазме. Факторы риска, предрасполагающие к возникновению припадков, перечислены в таблице ниже.
Сообщения о припадках, вызванных антидепрессантами, позволяют отметить следующее:
1. Значительная доля припадков, обусловленных применением антидепрессантов, развивается у лиц с идентифицируемыми предрасполагающими факторами, такими как припадки в семейном анамнезе, неврологические и медицинские условия, одновременный прием других лекарственных средств и токсикомания.
2. Риск припадков возрастает после передозировок, т. е. существует зависимость между дозой и припадками.
3. Риск возникновения припадков после передозировок выше при применении амоксапина и мапротилина, чем при применении других антидепрессивных средств, но нет подобных сравнительных данных для бупропиона, флуоксетина и кломипрамина.
4. Взаимосвязь между дозой и риском возникновения припадков наблюдается при применении некоторых антидепрессантов в терапевтических дозах.
5. Быстрое увеличение дозы может повысить риск возникновения припадков.
6. Кумулятивный риск, при котором принимается во внимание длительность лечения, изучался редко, и изменения дозы могли внести путаницу.
Сообщалось, что после применения терапевтических доз трициклических антидепрессантов (ТЦА) наблюдались тремор, акатизия, миоклонус, дискинезия, делирий, седативный эффект, нарушения памяти, нейролептический синдром и мания.
- Периферическая нервная система. Передозировки амитриптилина вызывали невропатии и полирадикулоневропатию (например, при дозах 1,25 и 2,2 г).
В число средств, вызывающих и припадки, и тахикардию, входят амфетамины, алкалоиды белладонны, кокаин, симпатомиметические лекарственные средства, ксантины и антихолинергические лекарственные средства. Примерно у 1/3 пациентов через 2—5 ч после проглатывания сверхвысоких доз мапротилина (тетрациклический антидепрессант) появляются припадки. Припадки возникают примерно у 10 % из числа этих пациентов с нормальными электрокардиограммами.
- Рабдомиолиз. Припадки и кома являются факторами риска, предрасполагающими к развитию рабдомиолиза. Наличие только припадков или только комы не позволяет с уверенностью прогнозировать риск.
- Отек легких. Отек легких, индуцируемый трициклическими антидепрессантами, может развиться через 5—48 ч после приема лекарства. Существует сходство между респираторным дистресс-синдромом взрослых, вызванным передозировкой трициклических антидепрессантов (ТЦА), "синдромом героиновых легких" и поражением легких, обусловленным проглатыванием метадона.
В число сходных признаков входят диффузные двусторонние легочные инфильтраты на рентгенограммах грудной клетки, гипоксемия, некардиогенный отек легких и данные посмертного исследования, включающие утолщение межальвеолярных перегородок, лимфоцитарные инфильтраты и отек.
Рентгенографические свидетельства отека легких наблюдаются примерно у 10 % пациентов, получивших сверхвысокие дозы трициклических антидепрессантов (ТЦА). По данным одного из исследований, у пациентов, в плазме которых средний уровень трициклических антидепрессантов при поступлении в стационар превышал 2000 нг/мл, отмечается повышенная тенденция образования двусторонних альвеолярных инфильтратов, сопутствующих острому поражению легких.
Если у пациентов высокая пиковая концентрация трициклических антидепрессантов (ТЦА) в плазме, может быть рекомендована повторная рентгенограмма грудной клетки, даже если при поступлении пациента в стационар она была нормальной. Рентгенографические аномалии могут выявляться у некоторых пациентов с относительно низким уровнем трициклических антидепрессантов (ТЦА) в плазме при поступлении в стационар.
Смертные случаи, отмечаемые при некардиогенном отеке легких, подчеркивают возможность развития респираторного дистресс-синдрома у взрослых после сильных передозировок трициклических антидепрессантов (ТЦА). Такой отек легких может не коррелировать с гипо-тензией при поступлении в стационар. Shannon и Lovejoy считают, что у каждого третьего пациента с тяжелыми передозировками трициклических антидепрессантов (ТЦА) развиваются легочные осложнения; у каждого шестого — аспирационная пневмония и у каждого седьмого — отек легких.
В одной серии наблюдений у 9 % пациентов с передозировками трициклических антидепрессантов (ТЦА) отмечены клинические и рентгенографические показатели, соответствующие респираторному дистресс-синдрому взрослых.
- Состояние сердечно-сосудистой системы. Большинство случаев смерти после передозировок трициклических антидепрессантов (ТЦА) происходит до или вскоре после поступления пациента в больницу. Опасные для жизни аритмии и/или остановка сердца обычно наблюдаются на фоне выраженных электрокардиографических изменений, гипотензии, угнетения дыхания, комы или судорог и редко в виде единичных явлений.
Гипотензия типична после сильных передозировок трициклических антидепрессантов (ТЦА). 22-Летняя женщина проглотила 300 мг амитриптилина, что привело к инфаркту миокарда. Женщина выздоровела. Гипотензия, по-видимому, является прогностическим фактором. Гипотензия часто развивается независимо от концентрации трициклических антидепрессантов (ТЦА) в крови и ширины комплекса QRS. Гипотензия может быть тесно связана с развитием аритмий и отека легких. Гипотензия при поступлении в стационар может отмечаться после применения терапевтических доз трициклических антидепрессантов (ТЦА).
Сама по себе она не имеет большой прогностической ценности. Потенциальные электрокардиографические показатели передозировок циклических антидепрессантов представлены в таблице ниже.
Распространенными причинами летального исхода являются сердечно-сосудистая интоксикация с устойчивым угнетением функции миокарда, желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков. При передозировках, приведших к летальному исходу, перед смертью наблюдаются главным образом брадикардии; однако чаще всего в качестве причин смерти называют тахиаритмии и фибрилляцию желудочков. Тяжелые аритмии могут внезапно развиться у пациентов, у которых по прибытии в стационар было нормальное кровяное давление и отмечались лишь незначительные электрокардиографические изменения.
- Функция печени. Холестатические и гепатические реакции, обусловленные применением ТЦА, представляют собой идиосинкразические реакции гиперчувствительности и обычно являются слабовыраженными и обратимыми. Сообщалось о тяжелом поражении печени с молниеносным развитием печеночной недостаточности и летальным исходом.
- Состояние желудочно-кишечного тракта. Передозировка трициклических антидепрессантов (ТЦА) может вызвать ишемию кишечника, требующую резекции. У пожилых людей и у пациентов с неврологическими заболеваниями передозировка трициклических антидепрессантов (ТЦА) способна привести к псевдообструкции, спонтанной перфорации слепой кишки и фекальному перитониту. Многократное применение активированного угля в качестве лечебного средства после передозировки амитриптилина привело к образованию угольного безоара и незначительной закупорке кишечника.
- Синдромы отмены. Отмена трициклических антидепрессантов (ТЦА) может привести к развитию следующих синдромов, связанных с холинергиче-ским "рикошетом":
1) анорексии, тошноты, рвоты, диареи, профузного потоотделения, миалгии, недомогания, головной боли, озноба, утомляемости и беспокойства;
2) бессонницы, сопровождающейся "сновидениями наяву";
3) акатизии или паркинсонизма и
4) гипомании или мании.
По данным частных сообщений, резкое прекращение терапевтического приема ТЦА вызывало преходящие поведенческие аберрации, в частности делирий после применения доксепина, манию и гипоманию, паническую тревожность и симптомы, предполагающие холинергическую гиперактивность, после амитриптилина, а также чрезмерную двигательную активность, клинически неотличимую от акатизии, после применения имипрамина.
- Смертные случаи. В Великобритании проводилось исследование, в ходе которого сравнивалось число смертных случаев после отравления разными антидепрессантами. Сделанный при этом анализ выписанных рецептов позволил сделать вывод, что вероятность летального исхода при передозировках амитриптилина, дотиепина, доксепина, тримипрамина и мапротилина во всех возрастных группах выше, чем после передозировки миансерина и карпипрамина.
У такого рода исследований есть определенные методологические слабости (различные популяционные группы, данные наблюдений в больницах сопоставляются с данными наблюдений обще практикующих врачей, использование более одного вещества и т. д.). Сопоставление индексов летальной токсичности некоторых трициклических антидепрессантов и антидепрессантов второго поколения показало, что старые трициклические антидепрессанты (ТЦА) токсичнее, чем лекарства второго поколения того же терапевтического класса.
Ценность подобных данных об индексах летальной токсичности будет выше, если они будут дополнены данными исследований, проводимых в других странах.
Клиника отравления новыми циклическими антидепрессантами
- Амоксапин и локсапин. Передозировки амоксапина могут нарушить рефлексы ствола головного мозга, после чего наступает выздоровление. Роговичные рефлексы восстанавливаются через 24 ч после проглатывания лекарства; окулоцефалическая и окуловестибулярная реакции иногда не восстанавливаются в течение 36—48 ч.
Скрининг пациентов, у которых отсутствовали окулоцефалические и роговичные рефлексы, показал, что больные страдали персистентными неврологическими расстройствами, у 37-летней женщины, проглотившей около 875 мг амоксапина, развился нейролептический синдром. Хотя утверждается, что амоксапин оказывает меньшее воздействие на сердечную функцию, чем другие ТЦА, передозировки амоксапина могут вызвать обострение и сердечной недостаточности, и аритмии.
- Мапротилин. Сочетание высоких доз мапротилина с синусовой тахикардией и патологическими электрокардиограммами предопределяет высокий риск возникновения единичных и множественных припадков. Минимальная токсическая доза мапротилина — 425—750 мг. Считают, что самая низкая летальная доза мапротилина равна 3 г, но известны случаи выживания даже после проглатывания 5 г препарата. У 50-летней женщины, найденной мертвой, содержание мапротилина в крови составляло 1 мкг/мл.
- Миансерин. Хотя применение миансерина редко вызывает сердечные аритмии, передозировка миансерина (количество препарата неизвестно) в одном случае привела к опасным для жизни желудочковым аритмиям, в том числе к полиморфной желудочковой тахикардии, при этом концентрация миансерина в сыворотке в 20—50 раз превышала терапевтический уровень.
Терапевтическая концентрация миансерина (плюс деметилмиансерин) — 100 нг/мл, а тяжелая интоксикация отмечается при концентрациях выше 500 нг/мл. Резкое сужение зрачков наблюдалось при передозировке миансерина, составившей 1200 мг. Применение налоксона не привело к нормализации зрачков. В течение 6 ч больной был в сознании, диаметр его зрачков при этом был равен 2 мм. Спустя 24 ч величина зрачков нормализовалась.
Через 2 ч после передозировки концентрация миансерина в крови составляла 390 нг/мл, а уровень деметилмиансерина — 7 нг/мл. После симптоматического лечения пациент выздоровел.
- Тразодон. Передозировка тразодона в одном случае вызвала припадки и развитие гипонатриемии. Пациент выжил. Сильная передозировка тразодона (4,5 мг) вызвала тяжелую сердечную интоксикацию (синусовую брадикардию, удлинение интервала Q—Tc, "пируэтное" нарушение ритма, остановку сердца), кому и почечную недостаточность, что привело к смерти пациента.
В присутствии других депрессантов центральной нервной системы часто отмечается угнетение дыхания, но, по имеющимся сообщениям, остановка дыхания происходила после проглатывания 2,2 и 3,0 г тразодона.
- Вилоксазин. У пациентов, проглотивших вилоксазин в дозах от 1 до 6,5 г в сочетании с бензодиазепином, развились гипотензия и кома. Пациенты выздоровели в течение 24 ч. Электрокардиографические аномалии после передозировки вилоксазина наблюдались у немногих пациентов, хотя имеются частные сообщения о случаях кардиогенного шока с нарушением проведения и нижней коронарной ишемии.
Сообщалось о случае возникновения припадков после применения терапевтической дозы — 300 мг/сут. Не сообщалось о случаях летального исхода после передозировок вилоксазина. Седативный эффект, гипотензия, нежелательные антихолинергические эффекты и увеличение массы тела обычно не представляли собой проблемы, если вилоксазин применяли в терапевтических дозах. Тошнота отмечается у 20—50 % пациентов и является главной причиной, по которой пациенты прекращают прием этого лекарства.
- Каприпрамин. Острое отравление каприпрамином изучалось парижской группой исследователей. Клинические проявления были такими же, как при передозировках ТЦА: много антихолинергических симптомов и замедление внутрижелудочкового проведения. Такие нарушения проведения отмечаются после проглатывания 1 г или большего количества каприпрамина. Описан случай летального исхода после проглатывания каприпрамина и этилового спирта, концентрация каприпрамина в крови при этом составляла 2,0 мг/л (2 мкг/мл).
