Пародонтит как причина неблагоприятного исхода беременности
а) Определения и биологическая достоверность. Недоношенные рождаются до завершения 37-й недели беременности. По разным оценкам, 11-12,5% беременностей заканчиваются преждевременными родами (ПВР), и этот показатель увеличивается в ряде развитых стран, несмотря на значительные успехи в акушерстве и улучшении пренатального ухода (Goldenberg, Rouse, 1998; Shapiro-Mendoza, Lackritz, 2012).
Особый интерес представляют сильно недоношенные дети, родившиеся до 32 нед беременности, большинство из которых нуждаются в неонатальной интенсивной терапии из-за риска перинатальной смертности, в первую очередь в связи с нарушениями развития и функций легких. Общий вклад ПВР в младенческую смертность и заболеваемость является существенным и включает ряд острых и хронических заболеваний, в том числе респираторный дистресс-синдром, детский церебральный паралич, патологию сердца, эпилепсию, слепоту и серьезные трудности в обучении (McCormick, 1985; Veen et al., 1991).
Недоношенные часто весят меньше — имеют низкую массу тела при рождении (НМР), менее 2500 г. Это используют в качестве идентификатора недоношенности в тех случаях, когда точный гестационный возраст при рождении трудно оценить. Массу тела при рождении классифицируют также как очень низкую (<1500 г) или умеренно низкую (1500-2500 г). Дополнительно применяют термин «малый для гестационного возраста», означающий, что масса тела при рождении не выше 10-го перцентиля для определенного гестационного возраста. К этой же категории относят доношенных детей, имеющих НМР в результате внутриутробной задержки роста (Ashworth, 1998).
Идентифицирован ряд факторов риска ПВР (Goldenberg et al., 2000). К ним относятся молодой возраст матери (Wessel et al., 1996; Lao, Но, 1997; Scholl et al., 1988), многоплодная беременность (Lee et al., 2006b), недостаточная прибавка массы тела во время беременности, несостоятельность шейки матки (Althuisius, Dekker, 2005), курение, употребление алкоголя и наркотиков (Myles et al., 1998), негроидная раса (Kleinman, Kessel, 1987; David, Collins, 1997), а также ряд инфекций у беременной — инфицирование матки, бактериальный вагиноз, хориоамниониты (Romero et al., 2001). Наличие ПВР в анамнезе тоже относят к надежным маркерам ПВР в будущем (Mutale et al., 1991). Важно отметить, что в 50% случаев причина ПВР остается невыясненной (Holbrook et al., 1989).
Несмотря на общепризнанную роль инфекций мочеполового тракта в патобиологии ПВР, у женщин с ПВР не всегда выделяют культуры микроорганизмов в амниотической жидкости (Romero et al., 1988), что приводит к предположению о возможной роли в ПВР отдаленных инфекционных очагов, из которых бактерии, их фрагменты или ЛПС распространяются по системному кровотоку. Вопрос о том, может ли инфицированный пародонт представлять собой подобный очаг и быть фактором риска неблагоприятного исхода родов, впервые был поставлен в конце 1980-х годов (McGregor et al., 1988). Преходящие бактериемии возникают обычно у пациентов с воспаленными деснами (Ness, Perkins, 1980; Kinane et al., 2005; Forner et al., 2006), и предположительно бактерии могут достигать плацентарной ткани, вызывая ПВР (Offenbacher et al., 1998).
В этом контексте представляет интерес публикация Hill (1998) о том, что в амниотической жидкости у женщин с вагинозом редко присутствовали бактерии, общие для вагинального тракта, но часто выделялись Fusobacteria орального происхождения — обитатели микрофлоры пародонта. Авторы предложили, что бактерии из полости рта могут гематогенным путем проникать в амниотическую жидкость и плодные оболочки, что приводит к хориоамниониту. В соответствии с этими наблюдениями в ряде исследований Collins и соавт. (1994а, b) впервые были представлены экспериментальные данные о роли инфекции в полости рта на исходы беременности. Было показано, что инфицирование беременной самки хомяка Р. gingivalis приводит к внутриутробной задержке роста и увеличению содержания провоспалительных медиаторов, таких как IL-1 и PGE2, в амниотической жидкости.
Последующие исследования у беременных самок мышей и кроликов (Boggess et al., 2005) подтвердили эти наблюдения, расширив список микроорганизмов, вызывавших экспериментальные инфекции, С. rectus.
б) Эпидемиологические данные:
1. Исследования ассоциации. Первым исследованием связи между неблагоприятным исходом беременности и плохим состоянием пародонта, было исследование по типу случай-контроль (Offenbacher et al., 1996), в котором участвовали 124 матери, в том числе 93 женщины (случаи), родившие детей с массой тела при рождении <2500 г или до 37 нед беременности. Контролем служили 46 матерей, которые родили детей с нормальной массой тела в срок. Оценка включала широкий спектр известных акушерских факторов риска, таких как курение, употребление наркотиков и алкоголя, уровень дородового ухода, количество родов в анамнезе, мочеполовые инфекции, качество питания.
Данные продемонстрировали небольшие, хотя и статистически значимые различия в утрате прикрепления в группах «случаи» и «контроль» (3,1 против 2,8 мм). Многомерные модели логистической регрессии с учетом других факторов риска и сопутствующих случайных величин показали, что пародонтит, определяемый как наличие >60% всех участков с потерей прикрепления >3 мм, дает ОШ 7,9 для недоношенных младенцев с малой массой тела. С тех пор были опубликованы результаты нескольких исследований типа случай-контроль, большинство исследователей сообщали о положительной связи между пародонтитом и неблагоприятными исходами беременности (Offenbacher et al., 1996; Dasanayake et al., 2001; Canakci et al., 2004; Goepfert et al., 2004; Mokeem et al., 2004; Radnai et al., 2004; Jarjoura et al., 2005), хотя ряд исследований не подтвердил такой ассоциации (Davenport et al., 2002; Buduneli et al., 2005; Moore et al., 2005).
Систематический обзор с метаанализом исследований типа случай-контроль (Corbella et al., 2012), включающий 17 исследований и в общей сложности 10 148 женщин, продемонстрировал статистически значимые ОШ как для пародонтита, так и для ПВР (ОШ 1,78; 95% ДИ 1,58-2,01) и НМР (ОШ 1,82; 95% ДИ 1,51-2,20), хотя авторы предупреждают, что неконтролируемые данные или некорректные сообщения о них могут повлиять на связь объединенных данных.
Когортные исследования — исследования, в которых оценивали статус пародонта беременных до завершения II триместра и сравнивали в перспективе частоту неблагоприятных исходов беременности у женщин с пародонтитом и без него, предоставили неоднородные данные. В первом проспективном когортном исследовании отмечена положительная связь между пародонтитом и недоношенностью. Jeffcoat и соавт. (2001), оценивая состояние пародонта у 1313 беременных, в основном афроамериканского происхождения, на 21-24-й неделе беременности, сообщили, что у женщин с генерализованным пародонтитом, определяемым как >90% всех участков с утратой прикрепления >3 мм, ОШ были 4,45; 5,28 и 7,07 при родах до 37, 35 и 32 нед беременности.
Подтверждающие данные были представлены в дополнительных когортах в США (Offenbacher et al., 2001), Чили (Lopez et al., 2002a) и Швейцарии (Dortbudak et al., 2005). Подобные положительные ассоциации зарегистрированы при наиболее преждевременных родах (Offenbacher et al., 2006), малой для гестационного возраста массе тела новорожденного (Boggess et al., 2006а), преэклампсии (Boggess et al., 2003; Contreras et al., 2006; Herrera et al., 2007; Nabet et al., 2010), дородовом вагинальном кровотечении и риске ПВР до 35 нед беременности (Boggess et al., 2006b).
В отличие от этого, в четырех когортных исследованиях (Romero et al., 2002; Holbrook et al., 2004; Moore et al., 2004; Rajapakse et al., 2005) не смогли подтвердить такую связь. Особый интерес представляет исследование Moore и соавт. (2004), в котором указаны данные о 3738 женщинах, которым выполняли ультразвуковое исследование приблизительно в 12 нед беременности. Регрессионный анализ показал отсутствие значимых связей между тяжестью поражения пародонта и ПВР или НМР, хотя выявлена положительная корреляция между плохим состоянием пародонта и поздним выкидышем.
Тем не менее в более последнем систематическом обзоре всех доступных исследований подобных ассоциаций (поперечных исследований, по типу случай-контроль и проспективных когортных исследований) Ide и Papapanou (2013) пришли к выводу, что пародонтит у беременной незначительно, но очевидно связан с ПВР, НМР и преэклампсией.
2. Интервенционные исследования. В отличие от описанных выше логистических трудностей проведения интервенционных исследований влияния пародонтальной терапии на АСЗ, нет препятствий для изучения связи лечения заболеваний пародонта у беременных и снижением неблагоприятных исходов беременности. Первое опубликованное интервенционное исследование (Mitchell-Lewis et al., 2001) охватило когорту 213 молодых, преимущественно афроамериканских женщин с различным клиническим состоянием пародонта. Были проанализированы данные о результатах родов 164 женщин, 74 из которых прошли курс профилактических мероприятий в полости рта во время беременности, а 90 — лечение пародонта до родов не получали.
В этой когорте с особенно высоким уровнем ПВР/НМР (16,5%) не было обнаружено никаких различий в клиническом состоянии пародонта между женщинами с нормальным и неблагоприятным исходами родов (случаи). Тем не менее в группе случаев зарегистрировано более высокое статистически значимое содержание Т. forsythia и С. rectus в поддесневом зубном налете и стабильно высокое количество ряда исследованных видов. Интересно отметить, что у женщин, которые не получали лечения пародонта, частота ПВР/НМР составляла 18,9%, а у тех, кто получал такую терапию, она снижалась до 13,5%. Такая тенденция отражает существенное, хотя и статистически недостоверное снижение заболеваемости на 30%.
К значимым недостаткам исследования относились небольшой размер выборки в сочетании с тем, что участницы не были распределены случайным образом в обеих группах лечения.
Позже было опубликовано несколько дополнительных интервенционных исследований с выборкой >200 женщин, основные особенности и результаты которых приведены в табл. 4. В шести из семи исследований участвующие в исследовании беременные с пародонтитом были случайным образом распределены в контрольную группу и группу лечения, тогда как контрольная группа в оставшемся исследовании Gazolla и соавт. (2007) состояла из женщин, которые прекратили лечение до его завершения.
Следует отметить, что в исследовании Jeffcoat и соавт. (2003) принимали участие две «активные» группы: в одной женщинам удаляли зубной камень, выравнивали поверхность корней и назначали плацебо, тогда как во второй — женщины получали вместо плацебо метронидазол. В пяти из семи исследований, отличавшихся высоким методологическим качеством (Jeffcoat et al., 2003; Michalowicz et al., 2006; Offenbacher et al., 2009a; Newnham et al., 2009; Macones et al., 2010), не обнаружено никакого положительного влияния лечения пародонта на исход беременности, в том числе на ПВР в срок <37 или <35 нед беременности либо на НМР <2500 или <1500 г.
Интересно, что дополнительное использование по схеме метронидазола не усиливало влияние терапии пародонта на гестационные результаты. Этот факт сопоставим с результатами проведенного ранее многоцентрового исследования, которое показало, что метронидазол, используемый по схеме при бессимптомном бактериальном вагинозе, не уменьшает частоту ПВР (Carey et al., 2000).
Таким образом, несмотря на биологическое правдоподобие связи между инфекционным поражением пародонта у беременной и неблагоприятным исходом беременности, а также представляющие интерес данные ранних исследований такой связи, результаты, представленные в табл. 4, а также метаанализы, выполненные в недавних систематических обзорах (Polyzos et al., 2010; Baccaglini, 2011; Chambrone et al., 2011; Michalowicz et al., 2013), показывают, что терапия пародонта во время беременности не приводит к улучшению акушерских результатов.
Следует подчеркнуть, однако, что неудачные испытания, проведенные с целью демонстрации влияния терапии на ПВР или НМР, не нужно расценивать как свидетельство того, что инфекция/ воспаление пародонта не связаны с неблагоприятным исходом беременности. Существует несколько причин, по которым мероприятия, направленные на истинный фактор риска, по-прежнему не приносят удачи: они могут включать неприемлемые сроки вмешательства, неспособность вмешательства в нужной степени изменить уровень воздействия предполагаемого причинного/способству-ющего фактора, а также возможность того, что фактор риска способен привести к необратимым повреждениям, которые не могут измениться под влиянием вмешательства.
При пародонтальном лечении у беременной следует помнить, что состояние пародонта беременных в большинстве случаев не может резко улучшиться после терапии. Кроме того, транзиторные бактериемии, индуцируемые в ходе терапии, могут противодействовать потенциальным благоприятным эффектам лечения. Таким образом, хотя борьба с пародонтитом во время беременности, как было показано, безопасна для матери и плода (Michalowicz et al., 2008), II триместр беременности может быть не самым подходящим временем для лечения пародонта. Потенциальные результаты влияния терапии, выполненной до зачатия, на акушерский исход пока неизвестны, и они могут быть совершенно разными (Xiong et al., 2011). Кроме того, потенциальное благоприятное действие терапии пародонта на беременных подгруппы с чрезмерным риском недоношенности еще не оценивали, это требует дальнейшего изучения в будущих исследованиях (Kim et al., 2012).
