Концепция о том, что здоровье в целом и состояние полости рта взаимосвязаны, далеко не нова. Свидетельства древних цивилизаций, в том числе ассирийцев, евреев, греков и римлян, подтверждают мнение, что «крепкие зубы» отражают хорошее здоровье, а различные системные заболевания могут возникать из-за плохой гигиены полости рта (O’Reilly, Claffey, 2000). В более поздние времена было опубликовано издание под названием «Человеческий рот как очаг инфекции» американским дантистом W.D. Miller (1891), а затем последующими знаковыми статьями лондонского врача William Hunter (1900, 1910) в Британском медицинском журнале и Ланцете.

На рубеже XX в. было сформировано убеждение, что «оральный сепсис» (термин, используемый для описания оральных инфекций) играет этиологическую роль в развитии ряда различных патологических состояний, в том числе «хронической диспепсии, кишечных расстройств, плохого состояния здоровья, анемии и нервных расстройств». Понятие «оральный сепсис» трансформировали в «очаговую инфекцию» (Billings, 1912), подразумевая, что ограниченная область ткани, инфицированная патогенными организмами, может привести к гематогенной диссеминации, приводящей к инфицированию смежных или несмежных органов. Эти убеждения привели к радикальным решениям в отношении лечения: у десятков пациентов были удалены зубы, чтобы вылечить (или даже предотвратить) несколько заболеваний. Как обычно бывает с эмпирическими данными, постепенно выяснилось, что эти радикальные методы были неоправданными (Cecil, Angevine, 1938), предполагаемые ассоциации с болезнями все чаще опровергались, и наконец возобладали более консервативные подходы к лечению патологических состояний в полости рта.

Интересно отметить, что за последние два десятилетия, с улучшением понимания того, что воспаление лежит в основе ряда патологических состояний, которые традиционно рассматривали как невоспалительные, внимание сконцентрировалось на потенциальном воздействии оральной инфек-ции/воспаления на общие показатели здоровья, что служит предметом интенсивных исследований. Новое поле исследований пародонта, как правило, называют «медициной пародонта». В его рамки входит изучение эпидемиологических доказательств, связанных с этими ассоциациями, а также потенциальных патобиологических механизмов, которые могут включать такие связи. В этой главе мы в первую очередь рассматриваем биологическую правдоподобность и эпидемиологические данные, связанные с ассоциацией пародонтита и (1) атеросклеротическими сосудистыми заболеваниями (АСЗ); (2) неблагоприятными исходами беременности и (3) СД, так как это наиболее изученные состояния.

Полученные данные о связи пародонтита с хроническим заболеванием почек и легочными инфекциями также кратко освещены.

а) Биологическая достоверность. О роли хронического вялотекущего воспаления в качестве важного фактора АСЗ свидетельствует множество данных в различных исследуемых областях (Ross, 1999). С помощью исследований в таких областях, как клеточная биология, эпидемиология, клинические испытания и экспериментальные исследования на животных, доказано, что атеросклеротические поражения включают воспалительный компонент. Клеточные взаимодействия, участвующие в атерогенезе, принципиально аналогичны таковым при хронических воспалительно-фибропролиферативных заболеваниях. Кроме того, в основе атеросклеротических поражений лежат весьма специфические клеточные и молекулярные реакции, которые в совокупности можно описать как воспалительное заболевание (Ross, 1993, 1999).

Как уже было освещено в других главах этой книги, заболевания пародонта представляют собой смешанные инфекции тканей пародонта, в которых заметную роль играет несколько грамотрицательных бактерий, в первую очередь анаэробных (Haffajee, Socransky, 1994). Точно так же как рассмотрено в отдельной статье на сайте (просим пользоваться формой поиска выше), в большинстве популяций отмечена существенная распространенность этих инфекций, особенно легкой или средней степени тяжести. Течение таких инфекций сопровождается углублением зубодесневой борозды одновременно с заметной пролиферацией бактерий, в результате чего уровень бактериальных клеток достигает 10⁹-10¹⁰ в пределах одного патологического зубодесневого кармана.

Изъязвленная эпителиальная выстилка пародонтального кармана может занимать значительную площадь в случае генерализованного пародонтита (Hujoel et al., 2001), а также находиться в постоянном контакте с биопленкой поддесневого зубного налета. Таким образом, изъязвленный эпителиальный карман представляет собой входные ворота, которые позволяют проникать ЛПС, бактериальным везикулам наружной мембраны, фимбриям и другим антигенным структурам бактериального происхождения, которые, воздействуя на иммунную систему хозяина, вызывают локальный и системный воспалительный ответ (Ebersole, Taubman, 1994). Важно отметить, что ряд патогенных видов, участвующих в пародонтальных инфекциях, демонстрирует инвазивность (Meyer et al., 1991; Sandros et al., 1994; Lamont et al., 1995). Кроме того, частые кратковременные бактериемии, возникающие в результате повседневной деятельности, например чистки зубов или жевания (Silver et al., 1977; Kinane et al., 2005; Forner et al., 2006; Crasta et al., 2009), так же как и во время инвазивной терапевтической процедуры в полости рта (Heimdahl et al., 1990; Lockhart et al., 2008), могут приводить к значительному системному бактериальному воздействию. Провоспалительные медиаторы, в том числе некоторые IL, синтезируются локально в воспаленных тканях десны (Salvi et al., 1998) и могут распространяться током крови.

Содержание циркулирующих медиаторов также повышается во время некоторых инфекций, не имеющих отношения к полости рта (Otto et al., 1999; Humar et al., 1999; Endo et al., 1992), а кроме того, они были определены в качестве важных биомаркеров сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) (Hackam, Anand, 2003; Hansson, 2005).

Центральную роль в развитии инфекции/воспаления пародонта как фактора риска атеросклероза играет сосудистая активация эндотелия. Рис. 1-3 обобщают ряд потенциальных биологических механизмов, за счет которых бактерии пародонта или пародонтит-ассоциированные воспалительные медиаторы могут инициировать и закреплять различные хорошо описанные этапы атерогенеза. Как показано на рис. 1, циркулирующие бактериальные продукты, такие как ЛПС, везикулы наружной мембраны и фимбрии или воспалительные цитокины и хемокины, влияют на регуляцию рецепторов клеточной поверхности и приводят к экспрессии молекул адгезии на эндотелиальной выстилке сосудистой сети. В результате происходит мобилизация моноцитов из периферической крови с их адгезией к активированному эндотелию. Кроме того, в процессе, называемом «молекулярной мимикрией», антитела, направленные против определенных бактериальных белков (например, белки «теплового шока», которые гомологичны белкам хозяина), частично действуют в качестве аутоантител и индуцируют апоптотические повреждения сосудистого эндотелия.

На следующем этапе, приведенном на рис. 2, моноциты мигрируют в субэндотелиальное пространство, превращаются в тканевые макрофаги, захватывают холестерин окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и становятся пенистыми клетками.

Апоптоз ЛПНП-содержащих макрофагов приводит к накоплению липидов в субэндотелиальном пространстве, т.е. к формированию атеросклеротической бляшки. Кроме того, инвазивные патогены пародонта индуцируют пролиферацию клеток гладких мышц в структурах интимы и неоинтимы. Накопление ВМ и экстравазация Т-клеток приводят к образованию фиброзной крышки, покрывающей атерому. И наконец, на рис. 3 отображено созревание атеросклеротических бляшек, которое в конечном счете может привести к разрыву структуры. Волокнистый колпачок и его протромботические компоненты становятся заметными после апоптоза эндотелиальных клеток. Ферментативная деградация ВМ приводит к разрыву бляшки, выходу протромботических компонентов бляшек и последующему образованию тромбов, которые закупоривают сосуд. В клинической практике это проявляется в виде ИМ при закупорке венечной артерии или инсульта при закупорке церебральных сосудов.

Ряд работ был посвящен вопросу присутствия бактерий полости рта в атеросклеротических бляшках. Chiu (1999) изучил связь наличия нескольких инфекционных агентов в препаратах, полученных в ходе каротидной эндартерэктомии у людей, и патологоанатомических характеристик соответствующих атеросклеротических бляшек. На основании положительного иммунного окрашивания он сделал вывод о присутствии в некоторых бляшках таких микроорганизмов, как Porphyromonas gingivalis и Streptococcus sanguis. Бактерии были иммунолокализованы на периферии атеросклеротических бляшек и в лимфогистио-цитарном инфильтрате, связанном с изъязвлением бляшки и формированием тромба, а также в прилегающих областях с выраженными признаками апоптоза. В аналогичном исследовании для обнаружения бактериальной ДНК в препаратах, полученных в ходе эндартерэктомии (Haraszthy et al., 2000), использовали ПЦР. Авторы выявили в 30% образцов Treponema forsythia, в 26% — Р. gingivalis, в 18% — Aggregatibacter actinomycetemcomitans, в 14% — Prevotella intermedia. Достоверность полученных данных получила подтверждение в работах Stelzel и соавт. (2002) и Fiehn и соавт. (2005), а затем в исследовании Kozarov и соавт. (2005), которые показали возможность выделения жизнеспособных и инвазивных A. actinomycetemcomitans и Р. gingivalis из атеросклеротических бляшек человека. Экспериментальные исследования на животных подкрепили эти наблюдения фактами, продемонстрировав, что инфицирование Р. gingivalis мышей, предрасположенных к атеросклерозу (особи с дефицитом аполипопротеина Е), привело к усиленному формированию атеросклеротических изменений и одновременно с этим к присутствию ДНК Р. gingivalis в ткани аорты (Lalla et al., 2003).

Исчерпывающие литературные данные о возможных биологических механизмах атерогенеза, индуцированного пародонтитом, читатель может получить из обзора Kebschull и соавт. (2010).

б) Эпидемиологические данные. Эпидемиологические доказательства связи между пародонтитом и АСЗ были обеспечены тремя различными типами исследований: (1) исследования ассоциаций (поперечные исследования, исследования типа случай-контроль или продольные когортные исследования) с упором на суррогатные маркеры АСЗ; (2) исследования ассоциаций с акцентом на клинические события, связанные с АСЗ (т.е. ИБС, ИМ, цереброваскулярные заболевания, заболевания периферических артерий); (3) интервенционные исследования для изучения влияния пародонтальной терапии на АСЗ (суррогатные маркеры или события). В следующем ниже материале мы обобщим данные соответствующим образом. Хотим обратить внимание читателя на два фундаментальных вопроса, которые имеют большое значение для правильной интерпретации данных.

Во-первых, необходимо понимать, что зависимая переменная, в данном случае пародонтит как потенциальный фактор риска АСЗ, была определена в этих исследованиях с использованием различных критериев, которые отражают плохое состояние пародонта. Таким образом, в исследованиях использовали не только традиционные клинические или рентгенологические параметры, такие как глубина зондирования кармана, уровень прикрепления и наличие воспаления десен, но и суррогатные маркеры плохой гигиены полости рта, такие как потеря зуба или отсутствие зубов. Последние два, хотя и связаны с плохим состоянием пародонта, явно не могут служить синонимом пародонтита. Кроме того, как подробно освещено в отдельной статье на сайте, определение «случая пародонтита» с использованием клинических переменных или рентгенографической оценки потери альвеолярной костной ткани зависит от пороговых значений и степени тяжести, а они весьма различны в разных исследованиях.

Еще больше запутывает дело то обстоятельство, что в ряде эпидемиологических исследований использованы в качестве зависимой переменной поддесневые микробные профили или уровни сывороточных антител к пародонтальным бактериям, которые отражают инфекционную природу пародонтита, а не его клинический фенотип. Как уже было сказано в отдельной статье на сайте, нет универсальных приемлемых определений пародонтита, и существует потребность в дополнительных методологических исследованиях с целью определения оптимальной зависимой переменной, которую будут использовать при изучении связи между пародонтитом и системными последствиями, такими как АСЗ. Последний пункт, который нужно подчеркнуть, служит ключевым фактором, определяющим качество эпидемиологического исследования. Необходимо выяснить, есть ли связь между исследуемым воздействием (т.е. пародонтитом) и результатом (т.е. АСЗ), связанным с дополнительным воздействиями, которые влияют на статус АСЗ (такими, как гиперлипидемия, артериальная гипертензия или физическая активность), а также потенциальными помехами, т.е. факторами, которые связаны как с пародонтитом, так и с АСЗ (например, СД или курение). Таким образом, следует признать, что в основе некоторых несогласующихся выводов, содержащихся в литературе, могут лежать как различные определения воздействия в различных исследованиях, так и изменяемая степень коррекции дополнительных факторов риска.

1. Связь атеросклеротических сосудистых заболеваний с суррогатными маркерами. У больных пародонтитом, как было показано, повышено содержание лейкоцитов (Kweider et al., 1993; Loos et al., 2000) и С-реактивного белка (СРБ) (Ebersole et al., 1997; Slade et al., 2000; Loos et al., 2000) по сравнению с людьми co здоровым пародонтом. Wu и соавт. (2000b) в третьем Национальном исследовании здоровья и питания (NHANES III) исследовали связь между состоянием пародонта, содержанием общего белка в сыворотке крови и высоким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), СРБ и фибриногеном в плазме крови. На основе анализа в общей сложности 10 146 пациентов с известными уровнями холестерина и СРБ и 4461 пациента с известным содержанием фибриногена плохое состояние пародонта было в значительной степени связано с повышенным уровнем СРБ и фибриногена. Slade и соавт. (2000) исследовали ту же базу данных и сообщили, что у пациентов с обширным пародонтитом количество СРБ увеличивалось в среднем на 1/3 и удваивалась частота высокого содержания СРБ по сравнению с пародонтально здоровыми людьми. Кроме того, повышенный уровень СРБ регистрировали у беззубых пациентов.

На основе данных, полученных в результате обследования 2973 участников во второй фазе NHANES III в возрасте 40 лет и старше, Dye и соавт. (2005) показали, что уровень антител IgG в сыворотке крови к Р. gingivalis был в значительной степени связан с повышенным уровнем СРБ. В выборке, содержащей 5552 человека в возрасте 52-75 лет из исследования Atherosclerosis Risk in Coramunities (от англ. ARIC — риск атеросклероза в обществе) (Slade et al., 2003), участники с обширным пародонтитом (>30% участков с глубиной кармана >4 мм) имели уровень СРБ на 30% выше, чем участники с этим показателем от 0 до 30%. В мультивариантном анализе, стратифицированном по ИМТ, обширные пародонтальные карманы были связаны с концентрацией СРБ с поправкой на возраст, пол, СД, курение, а также использование нестероидных противовоспалительных средств. В метаанализе 10 поперечных исследований отмечено наличие универсального/ высокочувствительного СРБ (вчСРБ) при пародонтите. Paraskevas и соавт. (2008) сообщали о статистически значимой разнице средних взвешенных значений вчСРБ у пациентов с пародонтитом и пародонтально здоровых людей, составляющей 1,56 мг/л. Учитывая, что уровень вчСРБ от 1 до 2 мг/л в настоящее время считают связанным с промежуточным риском сердечно-сосудистых заболеваний, а более 3 мг/л — с высоким риском (Ridker, 2003), с клинической точки зрения приведенная выше разница представляется весьма значительной. И наконец, Schwahn и соавт. (2004) сообщили о связи между пародонтитом, адентией и высоким уровнем фибриногена в плазме крови (>3,25 г/л) у 2738 участников исследования здоровья в Померании (SHIP — Study of Health in Pomerania) в возрасте 20-59 лет.

После корректировки множественных ковариантов [таких, как возраст, пол, ИМТ, образование, употребление алкоголя, прием ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) и других лекарственных средств, уровень ЛПНП, курение и другие патологические состояния, включая гастрит, бронхит, и СД] наличие >15 зондируемых карманов глубиной >4 мм в значительной степени связано с высоким уровнем фибриногена в плазме крови с ОШ 1,9 (95% ДИ 1,2-2,8). Менее обширные карманы или отсутствие зубов не были связаны с высоким содержанием фибриногена.

В другой группе исследований изучали связь между пародонтитом и субклиническим атеросклерозом, обычно оцениваемым с помощью толщины внутренней (интимы) и средней (медиа) оболочек сонной артерии (ТИМ). Увеличение ТИМ, что документально подтверждено, непосредственно связано с повышенным риском развития ИМ и инсульта (O’Leary et al., 1999). Beck и соавт. (2001) представили первое доказательство того, что пародонтит может быть связан с субклиническим атеросклерозом. Эти авторы проанализировали данные поперечного обследования 6017 участников ARIC-исследования и показали, что тяжелый пародонтит ассоциируется с повышенной разницей в ТИМ сонной артерии (ОШ 2,09; 95% ДИ 1,73-2,53 для ТИМ >1 мм). Через несколько лет в проспективном когортном популяционном исследовании Oral Infection and Vascular Disease Epidemiology Study (INVEST) изучали случайным образом отобранных пациентов в триэтнической популяции, содержащей в общей сложности 1056 пациентов в возрасте >55 лет без каких-либо данных в анамнезе за инсульт, ИМ или хронические воспалительные состояния. Исследовали взаимосвязь между бляшками в сонной артерии и ТИМ с потерей зубов и степенью пародонтита.

В первом сообщении на основе данных 711 пациентов (Desvarieux et al., 2003) потеря 10-19 зубов была связана с увеличением распространенности атеросклеротических бляшек в модели с учетом возраста, пола, курения, СД, систолического артериального давления, ЛПНП, ЛПВП, этнической принадлежности, образования, чистки зубов, социальной группы, физической активности и времени проживания в США (ОШ 1,9; ДИ 1,2-3,0). Поскольку в этой группе большее количество утраченных зубов соответствовало повышенной тяжести заболевания пародонта остальных зубов, предположили, что потеря зуба частично отражает текущее или происходившее ранее заболевание пародонта. В следующей публикации Engebretson и соавт. (2005) сообщили о подвыборке 203 пациентов из когорты INVEST с имеющимися панорамными рентгенограммами. В модели логистической регрессии тяжелая потеря костной ткани определялась как средняя утрата костной ткани на >50% длины корней во всей полости рта и была связана с наличием атеросклеротической бляшки в сонной артерии после поправки на возраст, пол, артериальную гипертензию, ИБС, СД, курение, содержание ЛПВП и ЛПНП. Кроме того, логарифмически трансформируемая средняя толщина каротидной бляшки возросла больше тертиля потери костной ткани, что указывает на дозозависимую ассоциацию. Третий доклад INVEST (Desvarieux et al., 2005) включал 657 пациентов с имеющимися стоматологическими и медицинскими переменными, как описано выше, а также с данными о распространенности и уровне десяти видов бактерий, оцениваемых с помощью ДНК-ДНК-гибридизации по методу «шахматной доски» (Socransky et al., 1994) в восьми поддесневых образцах у каждого пациента.

В этом исследовании «этиологическая бактериальная нагрузка» была определена как суммируемая колонизация пациента A. actinomycetemcomitans, Р. gingivalis, Т. forsythia и Treponema denticola. Данные показали, что уровень ТИМ и лейкоцитов значительно увеличился более тертиля при «этиологической» пародонтальной бактериальной нагрузке в полностью скорректированной модели, включая возраст, ИМТ, пол, расу/этническую принадлежность, курение, систолическое артериальное давление, образование, СД, содержание ЛПВП и ЛПНП. Важно отметить, что связь была исключительно отчетливая для «этиологических бактерий», тогда как увеличение колонизации возбудителей «оранжевого комплекса» или ряда бактерий, связанных со здоровым пародонтом, не было связано с увеличением ТИМ. Подобная взаимосвязь отмечена между «этиологической» бактериальной нагрузкой и как диастолическим, так и систолическим артериальным давлением, а также артериальной гипертензией (Desvarieux et al., 2010).

Интересно, что сывороточное содержание антител класса IgG к конкретным патогенам пародонта было связано с ТИМ сонной артерии >1 мм по данным исследования ARIC в выборке из 4585 участников (Beck et al., 2005b). Наиболее сильная связь возникла, когда был использован комбинированный титр против Campylobacter rectus и Micromonas micros. Кроме того, исследовательская группа из Финляндии сообщила о связи между титрами сывороточных патогенов пародонта и ТИМ в подвыборке 1023 мужчин в возрасте 46-64 лет из исследования Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor (Pussinen et al., 2005). По данным изучения утолщения ТИМ, оцениваемого через 10 лет после начала исследования, у участников без предварительной ИБС произошло значительное увеличение по границам тертиля уровней титра IgA к A. actinomycetemcomitans и Р. gingivalis. И наконец, отчет исследования INVEST с участием 430 участников, находившихся под наблюдением в среднем в течение 3 лет, продемонстрировал, что увеличение ТИМ сонной артерии находилось в обратной зависимости от долговременного улучшения клинического и микробиологического состояния пародонта (Desvarieux et al., 2013).

2. Связь с клиническими случаями. Табл. 1-3 суммируют данные из отобранных эпидемиологических исследований с размером выборки, по меньшей мере, 1000 участников. В исследованиях использовали статус пародонта в качестве воздействия, в отчетах сообщили об отношении шансов1 (ОШ), отношении рисков2 (HR — от англ. Hazard Ratios) и относительном риске3 (ОР) для клинических исходов АСЗ. В табл. 1 приведены исследования, сосредоточенные на ИБС или ССЗ, в табл. 2 — данные по ИМ или острому коронарному синдрому, в табл. 3 — по инсульту. В этих исследованиях пародонтиту была дана широкая оценка с использованием различных показателей, которые включают приведенную самим пациентом оценку потери зубов или состояния пародонта, клиническую и/или рентгенологическую оценку воспаления десен, а также степень и тяжесть патологических пародонтальных карманов или клиническую утрату прикрепления, бактериальную колонизацию специфическими видами патогенов пародонта и сывороточные титры антител классов IgG и IgA к патогенам пародонта или специфическим бактериальным антигенам. Таблицы в значительной степени отражают вариабельность результатов во всех исследованиях, в многих из них (но не во всех) приведены данные о статистически значимых ассоциациях после корректировок для ковариантов и потенциальных случайных величин.

По крайней мере в трех метаанализах были опубликованы выводы о связи между заболеваниями пародонта и клиническими результатами ССЗ (Janket et al., 2003; Mustapha et al., 2007; Humphrey et al., 2008), в соответствии с этим заключая, что существующие данные свидетельствуют об умеренной положительной связи между заболеваниями пародонта и АСЗ. Этот вывод был подтвержден двумя недавними информационными обзорами (Kebschull et al., 2010; Lockhart et al., 2012). Интересно отметить, что влияние пародонтита на случаи АСЗ, судя по всему, с возрастом меняется.

Как показано в двух публикациях данных исследования Normative Aging Study (NAS), пародонтит был более тесно связан со случаями ИБС (Dietrich et al., 2008) и инсульта (Jimenez et al., 2009) у более молодых — по сравнению с более пожилыми (>60 лет) мужчинами. Другой вопрос, который активно обсуждают в литературе: можно приписать связь между пародонтитом и случаями АСЗ искажающему эффекту курения (Hujoel et al., 2002; Spiekerman et al., 2003) или она совершенно сомнительна (Hujoel et al., 2003, 2006). Однако на базе последних исследований неизменно сообщали о положительной связи между инфекционным поражением пародонта и АСЗ у тех, кто никогда не курил. К примеру, корейское исследование по типу случай-контроль предоставило данные об ОШ 3,3 (95% ДИ 1,7-6,7) для нефатального инсульта у никогда не куривших (Sim et al., 2008). Финские данные комплексного исследования по типу случай-контроль показывали ОШ 3,31 (95% ДИ 1,31-8,40) для случаев инсульта у никогда не куривших мужчин, в то время как у никогда не куривших женщин ОШ было 2,36 (95% ДИ 1,44-3,88; Pussinen et al., 2007).

Американские данные, полученные в Behavioral Risk Factor Surveillance Survey, включающие 41 891 участника из 22 стран, показали, что у никогда не куривших с нехваткой 1-5 или 6-31 зуба ОШ для ИБС было 1,39 (95% ДИ 1,05-1,85) и 1,76 (95% ДИ 1,26-2,45) соответственно (Okoro et al., 2005). Таким образом, хотя корректировка фактора курения критически важна при изучении влияния пародонтита на исход АСЗ, существующие данные свидетельствуют: неверно делать вывод о том, что только курение, особенно остаточное искажение при курении или вдыхании табачного дыма, может полностью объяснить выявленные связи в приведенных эпидемиологических исследованиях.

P.S. ¹Отношение шансов (ОШ) — статистический показатель, позволящий оценить связь между определенным исходом и фактором риска, сравнить группы исследуемых по частоте выявления определенного фактора риска. Результат применения ОШ — не только определение статистической значимости связи между фактором и исходом, но и ее количественная оценка (прим. науч. ред.).

²Отношение рисков (HR) — отношение риска события в определенный момент времени t в одной группе по сравнению с другой группой. Отношение рисков следует отличать от относительного риска, который служит обобщенным показателем для всего исследования (прим. науч. ред.).

³Относительный риск (ОР) — отношение частоты исходов среди исследуемых, на которых оказывал влияние изучаемый фактор, к частоте исходов среди исследуемых, не подвергавшихся влиянию этого фактора (прим. науч. ред.).

3. Интервенционные исследования. Интервенционные исследования, другими словами, исследования, посвященные изучению влияния пародонтальной терапии на исход АСЗ, могут предоставить важную информацию о роли инфекции/воспаления пародонта как фактора риска АСЗ и его последствий. Данные интервеционных исследований имеют особое значение с точки зрения общественного здравоохранения, так как они показывают, приведет ли воздействие на конкретный влияющий фактор с помощью профилактики или терапии к ощутимому преимуществу с точки зрения снижения заболеваемости. В идеале важность «интервенции» следует оценивать с помощью рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаний, которые обеспечивают самый высокий уровень фактических данных и сводят к минимуму смещение. В случае ассоциации пародонтита и АСЗ разработка и проведение таких исследований, к сожалению, особенно сложны — в первую очередь из-за длительного времени течения АСЗ, относительно низкой распространенности связанных с АСЗ клинических случаев. Это требует включения больших тематических выборок для получения достаточной мощности исследования, а также этических нюансов, связанных с последующей деятельностью по итогам нелеченых заболеваний пародонта в течение длительного периода времени. Таким образом, интервенционные испытания, проведенные до настоящего времени, ограничивались в значительной степени изучением последствий пародонтальной терапии, отражающихся на суррогатных маркерах риска для АСЗ, или шли по пути, связанному с патобиологией заболевания.

К примеру, D’Aiuto и соавт. (2004b) сообщили о 94 системно здоровых пациентах с генерализованным тяжелым пародонтитом, получавших неоперативное лечение и прибегавшим к удалению зубов. При логистическом регрессионном анализе показано, что снижение уровня СРВ через 6 мес после пародонтальной терапии в значительной степени связано с количеством удаленных зубов (ОШ 1,4; ДИ 1,1-1,8), и среднее уменьшение зондируемой глубины карманов первоначально составляло >5 мм (ОШ 4,7; ДИ 1,4-15,8). В последующих публикациях (DAiuto et al., 2005; DAiuto, Tonetti, 2005) сообщали, что неоперативная терапия пародонта с адъюнктивными местными антибиотиками или без них привела к снижению среднего содержания СРВ за 2 мес с более выраженным эффектом у некурящих, чем у курильщиков. Уровень циркулирующего IL-6 был значительно снижен только в группе, которая получала адъюнктивные местные антибиотики (интенсивное лечение), но в содержании ЛПНП, холестерина ЛПВП и триглицеридов никаких существенных изменений не было. Те же исследователи (DAiuto et al., 2006) сообщили о данных за 6 мес о влиянии стандартной терапии по сравнению с интенсивной.

По сравнению с исходными уровнями в группе интенсивного лечения зарегистрировано значительное снижение количества лейкоцитов, концентрации СРВ, IL-6, общего холестерина, ЛПНП и систолического артериального давления, в то время как в группе стандартного лечения произошло увеличение уровня ЛПВП. Точно так же Taylor и соавт. (2006) сообщили, что у пациентов, которым удалили все зубы, ранее имевшим хотя бы два зуба с глубиной зондирования >6 мм, утрату прикрепления и кровотечение при зондировании, концентрация СРВ значительно снижалась — от 2,5 до 1,8 мг/л, и этот эффект был более выражен у некурящих. Самый последний метаанализ интервенционных исследований, в которых изучали влияние пародонтальной терапии на уровень вчСРБ (Paraskevas et al., 2008), содержал такой вывод: есть скромное свидетельство того, что лечение приводит к статистически значимому взвешенному сокращению этого показателя на 0,50 мг/л (95% ДИ 0,08-0,93; p=0,02). В дальнейшем, исследуя очевидную гетерогенность в краткосрочных ответах на лечение и опираясь на уровень серологических маркеров воспаления, Behle и соавт. (2009) использовали суммарный балл («суммарную оценку воспаления»), чтобы представить совокупный ответ на лечение на панели 19 отдельных биомаркеров. Эти исследователи показали, что приблизительно у 1/3 и 1/4 соответственно пролеченных пациентов произошло заметное снижение или выраженное усиление системного воспаления, в то время как у оставшейся части изменений на первый взгляд не было. Интересно, что терапия пародонта привела к значительному дифференциальному регулированию множественных генов, экспрессированных в моноцитах периферической крови, особенно в генах, связанных с врожденным иммунитетом, апоптозом и клеточной сигнализацией, способом, совместимым со смещением в сторону антиатерогенного фенотипа (Papapanou et al., 2007). Таким образом, хотя представляется, что упомянутые выше исследования указывают на общую тенденцию к подавлению вызванного лечением системного воспаления пародонта, влияние такого лечения на содержание специфических маркеров в исследованиях согласуются не полностью, и их устойчивость с течением времени убедительно не доказана.

Другая группа исследований эффектов терапии пародонта была сосредоточена на эндотелиальной дисфункции — маркере сосудистых заболеваний (Verma et al., 2003). Эндотелиальную дисфункцию определяют как уменьшение сосудорасширяющей способности периферических кровеносных сосудов и оценивают путем измерения разности диаметра периферической артерии до и после реактивной гиперемии, вызванной окклюзией кровотока (Celermajer et al., 1992). В двух более ранних исследованиях установлено, что дисфункция эндотелия более выражена у пациентов с пародонтитом, чем у пародонтально здоровых людей (Amar et al., 2003; Mercanoglu et al., 2004). Три небольших неконтролируемых интервенционных исследования (исследования, в которых оценивали одних и тех же пациентов до и после пародонтальной терапии) показали положительное влияние терапии пародонта на эндотелиальную дисфункцию. Одно исследование включало нехирургическую пародонтологию (Mercanoglu et al., 2004), во втором использовали адъюнктивные системные антибиотики (Seinost et al., 2005), в третьем (Elter et al., 2006) — терапию пародонта в соответствии с принципом «дезинфекции полного рта» (лечение, включающее удаление зубного камня на всех зубах и выравнивание поверхности корней в два посещения в течение 24 ч в сочетании с полосканием полости рта адъювантными растворами/орошение карманов антисептическим раствором). Кроме того, неконтролируемое исследование, проводимое с участием 35 пациентов с пародонтитом от легкой до умеренной степени тяжести, показало, что неоперативная терапия пародонта привела к уменьшению толщины ТИМ через 6 и 12 мес после завершения лечения (Piconi et al., 2009). Большое рандомизированное контролируемое исследование с участием в общей сложности 120 пациентов с тяжелой формой пародонтита, 61 из которых проведена поддесневая санация во всей полости рта, сопровождалось широким применением местных антибиотиков во всех глубоких карманах пародонта (Tonetti et al., 2007). Оно было завершено в течение одной сессии и продемонстрировало значительное улучшение эндотелий-зависимой дилатации в группе лечения при последующем обследовании через 6 мес. Следует отметить, что это интенсивное вмешательство привело к транзиторному ухудшению эндотелий-зависимой дилатации и значительному увеличению содержания нескольких медиаторов воспаления в плазме крови сразу после вмешательства.

В настоящее время только в одном многоцентровом экспериментальном исследовании изучено влияние пародонтальной терапии на сердечно-сосудистые заболевания. Исследование «Пародонтит и случаи сердечно-сосудистых заболеваний» (PAVE — от англ. Periodontitis And Vascular Events) (Beck et al., 2008; Offenbacher et al., 2009b) рандомизировало пациентов с пародонтитом и тяжелыми ССЗ в анамнезе на основании либо помощи по месту жительства, либо протокола исследования, который состоял из инструкции по гигиене полости рта и механической терапии пародонта. В течение 25-месячного периода наблюдения неблагоприятные сердечно-сосудистые случаи произошли с одинаковой частотой в группе контроля и в группе, получавшей лечение пародонта. Тем не менее управляемая терапия пародонта привела к довольно ограниченному улучшению состояния пародонта через 6 мес после вмешательства, и эти положительные эффекты не были устойчивыми за 1-летний период наблюдения. Интерпретация результатов данного исследования осложняется еще и тем, что значительная часть пациентов, рандомизированных в группу помощи по месту жительства, действительно получала некоторую форму профилактической помощи или помощи по уходу за пародонтом за пределами рамок исследования. И наконец, ожирение, казалось, сводит на нет эффект лечения пародонта в виде снижения уровня СРВ. Из результатов этого пилотного исследования были сделаны важные выводы, которые будут использовать при разработке будущих рандомизированных контролируемых исследований в отношении: (1) необходимой интенсивности предоставляемого протоколом пародонталыюго вмешательства для того, чтобы привести к клинически и биологически значимым и устойчивым положительным эффектам при лечении пародонта; (2) роли факторов риска АСЗ, которые могут свести на нет вызванные лечением позитивные изменения в системном воспалении; (3) общей целесообразности дизайна исследования.

- Также рекомендуем "Пародонтит как причина неблагоприятного исхода беременности"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 3.12.2022