Применение обезболивающих (ненаркотических анальгетиков) в стоматологии
Управление болью в эндодонтии является многофакторным процессом и направлено на уменьшение периферического и центрального компонентов гиперальгезии путем комбинации эндодонтических манипуляций и фармакотерапии. Основным классом препаратов для контроля за эндодонтической болью являются ненаркотические анальгетики, включающие НПВП и парацетамол. НПВП показали свою эффективность в купировании боли воспалительной природы, а также, посредством связывания с белками плазмы, фактически демонстрируют увеличение доставки в воспаленные ткани при выходе белков плазмы из сосудов.
Несмотря на то что эти препараты, как считается, классически вызывают обезболивание по периферическим механизмам, ЦНС, как полагают, является дополнительной областью их действия. НПВП ингибируют синтез ПГ, блокируя фермент циклооксигеназу (ЦОГ), которая имеет две известные изоформы, ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Некоторые ученые предположили, что срощенный вариант ЦОГ-1 (т.е. ЦОГ-3) преимущественно экспрессируется в ЦНС и является основным местом действия парацетамола.
Однако в последних исследованиях выявили, что жаропонижающее и болеутоляющее действия парацетамола не включают угнетение ЦОГ-3; наиболее вероятно, что они реализуются через влияние активного метаболита на каннабиноидные рецепторы ЦНС, и данный метаболит, вероятно, работает путем блокады кальциевого канала (CaV3.2).
Для купирования боли и воспаления доступно множество НПВП (табл. 4). К сожалению, относительно немного исследований (особенно касающихся эндодонтической боли) непосредственно сравнивают одно НПВП с другим по обезболиванию и вероятности развития побочных эффектов. Отсутствие обширных сравнительных исследований в области эндодонтии означает, что могут быть даны только общие рекомендации, и врачам настоятельно рекомендуется ознакомиться с несколькими из этих препаратов.
Ибупрофен обычно считается прототипом современных НПВП, имеются тщательно описанные сведения о его эффективности и безопасности. Другие НПВП имеют определенные преимущества перед ибупрофеном. Например, этодолак (т.е. лодин) оказывает меньшее раздражающее действие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), а кетопрофен (т.е. орудие) в некоторых исследованиях показал более выраженный болеутоляющий эффект, чем ибупрофен. Кеторолак (Кеторолака трометамин) (Sprix, Regency Therapeutics, Ширли, Нью-Йорк) доступен теперь в интраназальной форме и обеспечивает значимое уменьшение боли в течение 30 мин после применения у пациентов с эндодонтической болью. На основании последних исследований предполагают, что в дополнение к ингибированию ЦОГ, кеторолак и диклофенак ингибируют периферические N-метил-D-аспартатные (N-methyl-D-aspartate, NMDA) рецепторы, что может способствовать их болеутоляющему действию.
К преимуществам НПВП относят хорошо доказанную аналгетическую эффективность в отношении воспалительной боли.
Многие НПВП, представленные в табл. 4, оказались более эффективными, чем традиционный парацетамол и опиоидные сочетания, такие как парацетамол с кодеином.
Документ 2002 г. представляет первый систематический обзор, где сравниваются все исследования, посвященные боли в эндодонтии, в которых оценивались пероральные НПВП. Данная работа также дает основу другим исследователям, заинтересованным в проведении систематических обзоров эндодонтических исследований. Авторы пришли к выводу, что НПВП в сочетании с другими препаратами (например, флурбипрофен с трамадолом) или применение НПВП до и после лечения эффективно купирует боль. Несмотря на то что для эндодонтии это относительно ново, в течение нескольких лет было проведено несколько систематических обзоров болеутоляющих препаратов при воспалительных моделях боли. В табл. 5 представлены результаты обширного продолжающегося систематического обзора относительной эффективности анальгетиков в случае воспалительной боли.
Важно отметить, что полученные данные основывались на постоперационных пациентах, испытывающих от умеренной до сильной боли, а количество пациентов, которым необходимо лечение (КНЛ), рассчитано исходя из относительного преимущества анальгетиков перед плацебо в уменьшении боли на 50%. Таким образом, данные представляют собой важную, клинически значимую информацию для тех врачей, которые хотят сравнить относительную эффективность анальгетиков, назначаемых после лечения. Конечно, при составлении плана устранения постэндодонтической боли необходимо учитывать и такие вопросы, как возможные нежелательные эффекты препаратов и анамнез пациента.
Введение в практику селективных ингибиторов ЦОГ-2 позволило добиться и болеутоляющего, и противовоспалительного эффекта, и уменьшить раздражающее действие на ЖКТ. В исследованиях, посвященных боли при операциях в полости рта и оценивающих эффективность ингибиторов ЦОГ-2, выявили, что рофекоксиб [т.е. Виокс (Vioxx)] имеет значимую аналгетическую эффективность в данной модели. В одном исследовании доза, равная 50 мг рофекоксиба, обеспечила такое же обезболивание, как 400 мг ибупрофена, при этом оба препарата показали одинаковое время наступления аналгезии. Экспрессия ЦОГ-2 в воспаленной пульпе зуба человека увеличена, и ингибитор ЦОГ-2 (рофекоксиб) оказывает болеутоляющее действие на пациентов с эндодонтической болью.
Однако большинство селективных ингибиторов ЦОГ-2 были выведены из продажи из-за протромботи-ческого эффекта, и единственный все еще доступный из группы коксибов, целекоксиб, не получил одобрения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения острой воспалительной боли. Возрастают опасения, что ингибиторы ЦОГ-2 могут также вызывать некоторое раздражение ЖКТ у пациентов с уже имеющейся патологией ЖКТ.
Другое главное опасение основано на выявленном нежелательном протромботическом эффекте ингибиторов ЦОГ-2. Дискуссия изначально началась тогда, когда в рандомизированном исследовании, посвященном действию рофекоксиба (Виокса) на ЖКТ (VIGOR — Vioxx gastrointestinal outcomes research), у пациентов, получавших до 50 мг рофекоксиба в день, выявили пятикратное увеличение частоты сердечнососудистых и тромбоэмболических событий по сравнению с группой пациентов, принимавших 1000 мг напроксена в день.
Дискуссия продолжалась до тех пор, пока не был продемонстрирован повышенный риск образования тромбов после длительного приема рофекоксиба, что привело к снятию с продажи данного препарата в 2004 г.. Проведено 2 метаанализа, посвященных сердечно-сосудистой безопасности традиционных НПВП и ингибиторов ЦОГ-2. Kearney и соавт. провели метаанализ 138 рандомизированных исследований, а МакГеттиган и Генри (McGettigan и Henry) выполнили метаанализ 23 контролируемых наблюдательных исследований. Kearney и соавт. установили, что относительный риск сердечно-сосудистых осложнений, связанных с ЦОГ-2, равен 1,42 (ДИ 95%, 1,64 до 2,91).
В обоих метаанализах выявлено, что напроксен не имеет значимого побочного действия на сердечно-сосудистую систему. Диклофенак (Вольтарен) является относительно ЦОГ-2 селективным препаратом и, вероятно, имеет похожую степень селективности к ЦОГ-2, как и целекоксиб. Прием диклофенака был связан с увеличением сердечно-сосудистых нарушений. При анализе рандомизированных исследований отмечено увеличение сердечно-сосудистых рисков при высоких дозах ибупрофена. Основываясь на имеющейся информации, Управление по санитарному надзору потребовало, чтобы производители всех рецептурных препаратов, содержащих НПВП, проверили инструкции к их продукции на наличие:
1) выделенного предупреждения о возможном серьезном негативном влиянии на сердечно-сосудистую систему и о серьезном, возможно, угрожающем жизни, негативном влиянии на ЖКТ, связанном с приемом данного класса препаратов;
2) противопоказаний к применению для пациентов, недавно перенесших аорто-коронарное шунтирование; и
3) рекомендаций по приему для пациентов в соответствии с возможным негативным действием на сердечно-сосудистую систему и ЖКТ, связанным с приемом этого класса препаратов.
Имеющиеся данные не предполагают повышенного риска серьезных сердечно-сосудистых реакций при кратковременном приеме низких доз НПВП, отпускаемых без рецепта, однако FDA потребовало внести изменения в инструкции, чтобы лучше проинформировать покупателей о безопасном использовании данных препаратов. С учетом сложившейся ситуации и имеющихся других подходящих НПВП, авторы не рекомендуют применение ингибиторов ЦОГ-2 для лечения пациентов с обычной эндодонтической болью.
а) Ограничения и лекарственные взаимодействия. Врачам необходимо заниматься самообразованием не только по вопросам эффективности ненаркотических анальгетиков, но и по их ограничениям и взаимодействию с другими лекарствами. Например, у НПВП есть аналгетический предел, который ограничивает максимальный уровень обезболивания и вызывает побочные эффекты, в том числе влияние на ЖКТ (3-11% случаев) и ЦНС (от 1 до 9% случаев головокружения и головной боли). НПВП противопоказаны пациентам с язвами и гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте (Аспирину).
Прием данных препаратов также связан с серьезными осложнениями со стороны ЖКТ, и риск нежелательных эффектов возрастает с увеличением накопленной дозы этих препаратов в течение жизни, и с одновременным приемом ацетилсалициловой кислоты (Аспирина), стероидов или кумадина. Стратегия предотвращения ЖК кровотечения, связанного с приемом НПВП, заключается в применении ингибиторов протонной помпы. Сейчас доступна комбинация ингибитора протонной помпы [эзомепразол (Эзомепразол натрия)] с напроксеном (Vimovo, Patheon/Astrozenica, Wilmington, Delaware) . Несмотря на то что данный подход экономически эффективен, он не защищает нижние отделы ЖКТ. Другой подход предполагает использование антагонистов гистаминового рецептора Н2 в сочетании с НПВП.
Комбинация фамотидина (антагонист рецептора Н2) и ибупрофена (Duexis, Horizon Pharma, Northbrook, Illinois) недавно была одобрена FDA. Существуют данные о взаимодействии НПВП с множеством других препаратов (табл. 6).
Парацетамол и комбинированные опиоидные препараты являются альтернативой для пациентов, которые не могут принимать НПВП. Доступна более подробная информация о фармакологии и нежелательных эффектах этого важного класса препаратов. Также есть другие источники для оценки лекарственного взаимодействия, в том числе системы по поиску лекарств в сети Интернет.
б) Парацетамол. Парацетамол (N-ацетил-р-аминофенол) является одним из наиболее широко используемых болеутоляющих и жаропонижающих препаратов. Сам по себе парацетамол не может сравниться с ибупрофеном в уменьшении умеренной или сильной боли; однако сочетание ибупрофена и парацетамола может иметь более сильный обезболивающий эффект, чем каждый из препаратов отдельно. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациентам, перенесшим пульпэктомию, назначали одну дозу либо комбинации парацетамола (1000 мг) с ибупрофеном (600 мг), либо только ибупрофена (600 мг). Сочетание двух анальгетиков обеспечило большее уменьшение боли в непосредственном постоперационном периоде (8 ч), чем только ибупрофен (600 мг).
Парацетамол является препаратом, одним из наиболее часто встречающимся в комбинированных средствах для уменьшения боли и снятия симптомов гриппа и простуды. При применении в нормальных дозах он считается безопасным, однако в высоких дозах парацетамол проявляет гепатотоксичность и связан примерно с половиной всех случаев острой печеночной недостаточности в США. Большая часть парацетамола связывается в печени с образованием неактивных метаболитов. Небольшое количество метаболизируется системой цитохрома Р450 с образованием N-ацетил-р-бензохинонимина (NAPQI), который очень токсичен, но, как правило, обезвреживается глутатионом и превращается в нетоксичные соединения. Большие дозы парацетамола заполняют основной путь метаболизма, приводя к тому, что большее количество парацетамола превращается в NAPQI.
Повреждение печени начинается, как только глутатион истощается и NAPQI начинает накапливаться. Чтобы уменьшить подобные риски, здоровому взрослому человеку не рекомендовано принимать больше 3 г (3000 мг) парацетамола в сутки. FDA постановило, чтобы к 2014 г. производители пероральных препаратов, содержащих парацетамол, ограничили максимальное содержание этого вещества до 325 мг в таблетке. FDA также требует, чтобы в инструкцию всех отпускаемых по рецепту пероральных препаратов, содержащих парацетамол, было добавлено предупреждение в рамке (выделенное предупреждение, наиболее строгое предупреждение, которое требует FDA, говорит о том, что лекарство несет значительный риск серьезных нежелательных эффектов).
