Материалы для восстановления кости челюсти перед имплантацией
В современной челюстно-лицевой хирургии и стоматологии активно применяются остеопластические или костезамещающие материалы для восстановления дефектов костей черепа, в частности челюстей. Костнопластические операции направлены на восстановление или на увеличение объема костной ткани в местах ее дефектов, образовавшихся вследствие травм, воспалительных и опухолевых процессов или в результате атрофии, а также на профилактику атрофии после удаления зубов.
В настоящее время разработано и применяется большое количество остеопластических материалов разных классов: на минеральной основе, на основе животного коллагена, композиционные материалы. Несмотря на их многообразие, на сегодняшний день среди остеопластических биоматериалов трудно выделить идеальный для использования в различных областях стоматологии и челюстно-лицевой хирургии.
Специалисты, использующие остеопластические материалы, должны ориентироваться в их основных классах, их свойствах, преимуществах и недостатках и уметь делать выбор среди всего многообразия материалов для последующего применения в своей клинической практике.
а) Регенерация костной ткани. Регенерация ткани — органотипическая регенерация ткани — это полное восстановление ткани после ее травмы. Под травмой следует понимать не только внешнее воздействие травмирующего агента, но и операционную травму, которая зачастую имеет преднамеренный характер. Считается, что костная ткань — это единственная ткань, за исключением эмбриональной, которая при определенных условиях способна к полному восстановлению.
Механизмы регенерации хорошо изучены и имеют ряд факторов, определяющих исход регенерации. Среди них васкуляризация зоны повреждения, воспаление, подвижность костных отломков, наличие инородных тел и др.
Стимуляция регенерации с использованием специальных биосовместимых материалов называется направленной костной регенерацией. Направленная костная регенерация основана на внесении в костную рану остеопластических материалов. Применение остеопластических биоматериалов основано на их остеокондуктивных (поддержание роста костной ткани) и остеоиндуктивных (стимуляция остеогенеза) свойствах. Прежде чем говорить о материалах, важно кратко рассмотреть механизм регенерации костной ткани и основные факторы, влияющие на процессы регенерации.
Костная ткань характеризуется истинным регенеративным потенциалом, так как она способна восстанавливаться с образованием полноценной новой ткани (реституция), в отличие от большинства других тканей, в которых регенерация заключается в образовании соединительной ткани — рубца.
Регенерация кости происходит в несколько этапов:
• острое воспаление при повреждении (стадия альтерации);
• образование временного матрикса;
• образование ретикулофиброзной костной ткани (прямой остеогенез) и (или) хрящевой ткани (энхондральный или вторичный остеогенез);
• построение и созревание грубоволокнистой костной ткани;
• ремоделирование костной ткани с образованием ламеллярной кости.
Сразу после травмы выделившаяся в костную рану кровь сворачивается с образованием сгустка. Из погибших в результате травмы костных клеток выделяются цитокины и факторы роста, которые стимулируют миграцию макрофагов и стволовых клеток в область дефекта. Макрофаги и другие клетки крови очищают рану от нежизнеспособных тканей, а мезенхимальные стволовые клетки (эндост, периост, перициты сосудов) дифференцируются в остеопрогениторные клетки.
Прямой остеогенез протекает следующим образом: если со стороны надкостницы и в области краев костной раны имеется достаточное кровоснабжение (хорошая васкуляризация), начинается синтез первичных островков костной ткани, которые в дальнейшем увеличиваются, превращаясь в костные балки ретикулофиброзной костной ткани, которая в свою очередь после минерализации и созревания превращается в костную ткань.
Однако чем больше костная рана и хуже кровоснабжение, тем меньшее количество кровеносных сосудов прорастает из стенок дефекта, и, как результат, низкое парциальное давление кислорода, что приводит к дифференцировке остеопрогениторных клеток (преостеобластом) в хондробласты и синтезу хрящевой ткани.
В процессах остеогенеза и регенерации активное участие, кроме клеток, принимают основные компоненты межклеточного (экстрацеллюлярного) вещества, такие как коллаген, протеогликаны, гликопротеиды и факторы роста. В процессе регенерации костной ткани участвуют остеобласты, остеокласты и остеоциты.
Существенное значение в процессе регенерации играет ангиогенез, так как сосудистая сеть транспортирует кислород, питательные вещества, растворимые факторы и многочисленные типы клеток (мезенхимальные остеогенные клетки-предшественники, моноциты). Капиллярный эндотелий — существенная часть костной ткани, где межклеточная передача сигналов между эндотелием и клетками кости играет основную роль в поддержании гомеостаза кости.
Межклеточные сигнальные пути эндотелиальных клеток необходимы для полноценного функционирования остеобластов и остеокластов. Кроме того, сосудистая система для окружающих тканей поставляет такие соединения, как факторы роста, гормоны, цитокины, хемокины и метаболиты, и действует как барьер, ограничивающий движение молекул и клеток.
Именно поэтому обеспечение и поддержка процессов ангиогенеза является важным фактором как для регенерации костной ткани при челюстно-лицевых операциях, так и для восстановления ее объема перед последующей имплантацией.
б) Регенеративная медицина и направленная костная регенерация в челюстно-лицевой хирургии. В настоящее время научные исследования идут в основном не по пути изучения механизмов костной регенерации как таковой, а по пути ее оптимизации. Так, например, одной из главных проблем регенеративной и клинической медицины костной ткани является, прежде всего, локальный дефицит как собственно утраченной кости, так и регенеративных единиц — мультипотентных стромальных клеток, остеобластов.
Актуальны также вопросы васкуляризации зоны неоостеогенеза, в конечном итоге определяющие исход регенерации: органотипическая регенерация, хондрогенез (ложный сустав), фиброз.
В свою очередь, для оптимизации процессов остеогенеза используют методы, основанные на способности костной ткани к остеоиндукции, остеокондукции. Все методы могут быть разделены на несколько классов, основанных на фундаментальных особенностях регенерации кости. Первый класс основан на типе регенерации по Фриденштейну — регенерации из трансплантата (аутотрансплантация костной ткани, тканевая инженерия костной ткани).
Для восстановления костного дефекта используется живая аутогенная или аллогенная костная ткань, а также живые эквиваленты костной ткани — тканеинженерные конструкции на основе остеопластических материалов и клеток — предшественников кости в сочетании с биоактивными молекулами.
Другой класс методов регенерации кости основан на способности кости к остеокондукции и остеоиндукции. Для оптимизации остеогенеза в зоне дефицита костной ткани используют биоактивные синтетические или натуральные неживые материалы, обеспечивающие распространение фронта аппозиционного роста костной ткани. В состав материалов могут быть включены биоактивные молекулы для стимуляции ангиогенеза (васкулярный фактор роста, тромбоциты), дифференцировки мультипотентных стромальных клеток (костные морфогенетические белки) и др.
Все указанные методы в настоящее время выделяются в отдельное междисциплинарное направление биомедицины — регенеративную медицину костной ткани.
1. Направления регенеративной медицины костной ткани. Как было сказано раньше, регенеративная медицина слагается из методов, применяемых отдельно или в совокупности, с целью оптимизации условий для регенерации костной ткани и получения прогнозируемого прироста костной ткани для восполнения ее дефицита, возникшего в результате порока развития, травмы, заболевания или онкологического процесса.
История развития регенеративной медицины костной ткани начинается с использования методов аллогенной и аутогенной трансплантации костной ткани из донорской области в область дефицита. В настоящее время трансплантация аллогенной костной ткани довольно сильно ограничена по понятным причинам, тогда как аутотрансплантация завоевала симпатии клиницистов своей прогнозируемой эффективностью, однако она сопровождается рядом проблем, характеристика которых озвучивается как «проблема донорских зон», включающая в себя ограниченность источника и ряд типичных осложнений.
2. Направленная костная регенерация. Направленная костная регенерация — комплекс методов по обеспечению условий течения регенеративных процессов в костной ткани за счет внесения в дефект источника регенерации (или остеокондуктивного материала) и отграничения области регенерации от мягких и эпителиальных тканей. В качестве источника регенерации или остеокондукции могут быть использованы биоматериалы, костная стружка, препараты крови (обогащенная тромбоцитами плазма, тромбоцитарный гель, фибриновый гель, тромбоцитарный концентрат).
В свою очередь, в качестве ограничительных мембран могут быть использованы титановые конструкции (сетки, мембраны), синтетические пленки и мембраны, а также их комбинации.
Направленная костная регенерация позволяет сохранить геометрию костного регенерата в соответствии с анатомическими критериями реконструкции, мембранные свойства формирующих геометрию материалов позволяют предотвратить врастание соединительной (грануляционной, а в итоге фиброзной ткани) и эпителиальной ткани в молодой костный регенерат, что дает возможность получить в итоге прогнозируемый клинический результат и условия для последующего протезирования в случае необходимости.
в) Остеопластические материалы. Основные требования, предъявляемые к остеопластическим материалам. Следует помнить, что остеопластические материалы, с точки зрения влияния на организм человека, являются для него прежде всего инородными телами, но они обладают необходимыми для регенерации свойствами. Именно поэтому предъявляемые к ним требования исходят из понятий безопасности и эффективности. Баланс безопасности и эффективности остеопластического материала — гарантия эффективности лечения.
Безопасность материала, вносимого в костную рану, основана прежде всего на его взаимоотношении с воспринимающим ложем и макроорганизмом в целом. Так, например, класс коллагенсодержащих материалов и части композитов с органическими соединениями обладает более или менее антигенными свойствами, вызывающими реакцию воспаления на инородное тело.
Материалы на основе синтетических полимеров органических кислот (полилактид, полибутират и пр.), несмотря на низкие антигенные свойства, являются источниками короткоцепочных мономеров, изменяющих кислотность в регенерате, что может негативно сказаться на течении остеогенеза. Остеопластические материалы на основе природных или синтетических минеральных комплексов обладают хорошими остеокондуктивными и остеоиндуктивными свойствами, однако у них различна скорость резорбции, что может привести к длительному существованию гранул в месте имплантации.
Эффективность материалов зависит напрямую от его биологических свойств: влияние и поддержание воспаления, остеокондукция, остеоиндукция.
Таким образом, в настоящее время нет «золотого» остеопластического материала, обладающего быстрой резорбцией, высокой инертностью, оптимальными остеокондуктивными и остеоиндуктивными свойствами. Врач берет на себя ответственность за применение того или иного остеопластического материала, основываясь на научной литературе и личном опыте использования.
Безусловно, следует отдавать предпочтение материалам, прошедшим доклинические исследования безопасности и эффективности с использованием методов доказательной медицины и проверенным на практике в условиях мультицентровых исследований, построенных на принципах доказательной медицины GCP [от англ. Good Clinical Practice — «надлежащая клиническая практика» — международный стандарт этических норм и качества научных исследований, описывающий правила разработки, проведения, ведения документации и отчетности об исследованиях, которые подразумевают участие человека в качестве испытуемого (клинические исследования)].
1. Современная классификация остеопластических материалов. Современные условия развития технологий производства и применения остеопластических материалов диктуют новые требования к разработке классификации. Предложенная Р.В. Деевым с соавт. схема достаточно полно отражает современные тенденции развития рынка биоматериалов для направленной регенерации костной ткани (рис. 1).
Рисунок 1. Современная схема структуры остеопластических материалов
Стоит обратить внимание, что ординарные материалы могут быть с успехом переведены в состав активированных путем технологического внесения тех или иных компонентов.
В настоящее время практически полностью вышли из употребления такие материалы, как аллогенная трупная лиофилизированная кость, и материалы по сходной технологии, относящиеся к группе ксеногенных, поскольку нативная, необработанная костная ткань может нести в себе элементы прионных болезней, ВИЧ, гепатит и др.
2. Описание отдельных групп остеопластических материалов. К представленной выше классификации следует добавить внутриклассовое разделение по следующим принципам: тип материала, характеристика источника по сравнению с человеком, структура.
3. Ординарные материалы. Костный матрикс. Костный матрикс аллогенного происхождения соответствует материалам, полученным из человеческой надлежащим образом обработанной костной ткани с удалением наибольшего числа антигенов комплекса гистосовместимости.
Костный матрикс ксеногенного происхождения соответствует материалам, полученным из животного мира, исключая человека. Следует оговориться, что материалы, содержащие хитин, коллаген из чешуи рыб, коллаген из кожи крупного рогатого скота и др., не являются костными белками типа остеина и должны рассматриваться в другом разделе классификации.
С точки зрения структуры костного матрикса возможны частичные варианты депротеинизации и декальцинации. Подобные материалы следует относить к этому разделу.
4. Гидроаксиапатиты. Преимущественно материалы, содержащие моновещество гидроксиапатит, получают путем высокотемпературного отжига костной ткани в муфельной печи с последующей обработкой поверхности или без таковой с последующим измельчением или созданием трехмерных моделей. Добавление коллагена в состав композиции не дает оснований к включению материалов в группу костного матрикса в связи с утратой характерной микроструктуры нативной кости.
5. Фосфаты кальция. Материалы преимущественно синтетического происхождения, но со схожими с гидроксиапатитами свойствами.
6. Карбонаты кальция. Карбонаты кальция в составе биоматериалов могут иметь органическое и синтетическое происхождение. Так, органического происхождения карбонат кальция содержится в материалах из кораллов и раковин моллюсков. Синтетические материалы из карбоната кальция имеют сходные биологические свойства с органическими карбонатами.
7. Биоситаллы. Остеопластические вещества синтетического происхождения, в основе которых лежит оксид кремния (стекло) с различными добавками. В чистом виде ситаллы инертны, не получено также достоверных данных об их резорбции, а это значит, что материал не будет элиминирован из костной раны по завершении процесса регенерации.
8. Полимеры органических кислот. Остеопластические вещества синтетического происхождения, в основе которых лежат полимеры органических кислот, таких как молочная, валериановая и другие с различными добавками, в том числе пластификаторами и индукторами полимеризации в виде остаточных мономеров. В чистом виде полимеры органических кислот инертны, могут закислять рану в случае быстрой резорбции с последующей стимуляцией образования соединительной ткани.
9. Композиты. Композиционные остеопластические материалы должны включать в себя один или несколько классов, например коллаген и фосфат кальция в единой структурной единице. Смесь из разноклассных материалов в виде крошки или гранул не может считаться композитом. Этот принцип относится также к межгрупповым различиям (смесь ординарных и активированных).
10. Активированные остеопластические материалы:
10.1. Тканеинженерные конструкции — живые эквиваленты ткани, состоящие из клеточной культуры, материала-носителя. В составе тканеинженерной конструкции могут быть биоактивные молекулы и формообразующие субстанции для обеспечения пространственного распространения клеточной культуры, например обогащенная тромбоцитами плазма, гели гиалуроновой кислоты и др.
Будучи живой структурой, тканеинженерная конструкция обеспечивает регенерат дополнительными остеопрогениторными клетками и сигнальными молекулами, что способствует более быстрому заполнению костной раны или дефекта новообразованной костной тканью (Алексеева И.С., Волков А.В., Кулаков А.А.).
10.2. Протеинактивированные остеопластические материалы — материал с включенными в него биоактивными молекулами. Наиболее актуальны для регенерации костной ткани факторы роста из семейства трансформирующего фактора роста (ВМР2, ВМР7), факторы роста сосудов (VEGF), молекулы адгезии (фибронектин). Факторы роста, высвобождаясь из материала, обеспечивают стимуляцию резидентных клеток в формирующемся регенерате, обеспечивая остеогенез, васкулогенез, адгезию формирующейся кости к материалу.
10.3. Генактивированные материалы — класс материалов, несущих в своем составе генетические продукты, которые запрограммированы на синтез той или иной биоактивной молекулы при внедрении в клеточные структуры регенерата. Так, например, генетические конструкции ВМР2 на основе лентивирусов встраиваются в геном фибробластов, в результате клетка осуществляет дополнительный синтез костного морфогенетического белка, что позволяет усилить остеогенез. В свою очередь, невирусные частицы — векторные плазмиды фагоцитируются клетками и также обеспечивают синтез биомолекул, таким способом обеспечивают дополнительный васкулогенез, внося в конструкцию плазмиду с вектором VEGF.
г) Мембраны для направленной тканевой регенерации. В стоматологической имплантологии в более чем 30% случаев врачу-ортопеду приходится иметь дело с атрофией костной ткани, которая не позволяет провести полноценное восстановление зубного ряда с использованием дентальных имплантатов. Основными методами реконструкции кости являются направленная костная регенерация и пересадка аутокостных трансплантатов. Направленная костная регенерация позволяет восстановить объем кости в любом участке, по любому необходимому вектору регенерации.
В последнее время на страницах специализированных журналов стали появляться отчеты о возможности улучшения клинической эффективности при использовании мембранной техники с остеокондуктивными или остеоиндуктивными костезамещающими материалами. Мембраны используют как до установки имплантата в кость, так и во время установки и после. Таким образом, применение мембран направленно ускоряет формирование кости в лунке удаленного зуба.
Мембраны не только выполняют разделительную функцию, но и способствуют удержанию костнопластического материала в правильном положении. Барьерные мембраны подразделяют на два типа: нерезорбируемые (нерассасывающиеся) и резорбируемые (рассасывающиеся).
Нерезорбируемые мембраны — плотные нерассасывающиеся мембраны, которые удаляются на определенном этапе оперативным путем. Мембрана способствует замедлению и приостановлению апикальной миграции на ранних фазах заживления посредством «контактного задержания», так как эпителий «узнает» соединительную ткань, прикрепленную к открытой микроструктуре, и не мигрирует под нее.
Основной недостаток нерезорбируемых мембран — это риск их инфицирования при обнажении в период регенерации кости, что приводит к неблагоприятным исходам более чем в половине случаев. Поэтому для профилактики риска создают резервы мягких тканей над мембраной. Необходимо учитывать, что методика крепления и удаления мембран требует дополнительного оперативного вмешательства, что наносит травму регенерируемой ткани.
В целом можно выделить следующие положительные моменты в использовании нерезорбируемых мембран: достаточно механически прочны, характеризуются выраженными барьерными свойствами, их применение показало хорошие клинические результаты. Основные недостатки связаны с необходимостью повторного оперативного вмешательства и частых медицинских осмотров в послеоперационном периоде.
Резорбируемые мембраны подразделяют на органические, получаемые из натуральных природных биоматериалов, взятых у животных или человека, и синтетические, производимые из синтетических полимеров.
В настоящее время разработаны резорбируемые полимерные мембраны с большим сроком нахождения в тканях. Они представляют собой композицию полигликолевой, полилактидной кислот и карбоната триметилена. Барьерные функции материала сохраняются до 6 мес, что сочетается с достаточно хорошей тканевой интеграцией. Полная его резорбция происходит на протяжении 12-14 мес. Большинство исследователей отмечают преимущества органических коллагеновых мембран над синтетическими, связанные с лучшей тканевой интеграцией, чем у полимерных материалов, однако управление процессом регенерации костной ткани осложняется вариативностью срока, в течение которого мембраны могут выполнять барьерную функцию.
В целом результаты использования резорбируемых и нерезорбируемых мембран не показывают явного преимущества одних над другими.
д) CAD/CAM-технологии производства костезамещающих материалов и костных имплантатов. 3D-технологии приблизили имплантологию к изготовлению индивидуальных костных имплантатов. Создание костных имплантатов возможно при использовании технологии объемного прототипирования или 3D-печати, клеточной инженерии, генетики и молекулярной биологии. Посредством компьютерных технологий (специального программного обеспечения) соединяется КТ, на основании которой строится точная объемная компьютерная модель поврежденного скелета, и непосредственно сама 3D-печать спроектированного врачом имплантата нужной формы, замещающего дефект костной ткани у пациента.
Однако для преодоления проблемы предела остеокондукции костезамещающего материала необходимо вводить в состав костных имплантатов цитокины, факторы роста, с учетом их пространственного распределения и концентрации в имплантате, что также достигается посредством применения 3D-технологии в интеграции с методами клеточной инженерии. Это осуществляется посредством доставки факторов роста в имплантат.
Использование CAD/CAM-технологии и ее интеграция с молекулярной биологией и тканевой инженерией позволяют оптимизировать результаты костной пластики в челюстно-лицевой хирургии и стоматологии, снизить травматичность операций за счет исключения забора аутокости из донорской области, оптимизировать сроки лечения.
