Советы по имплантации зубов при медикаментозном остеонекрозе челюсти
Пациенты получают клиническую пользу от приема бисфосфонатов. Однако, к сожалению, с 2003 г. сообщалось о клинических наблюдениях, что прием бисфосфонатов может привести к некрозу челюсти, который называется бисфосфонатным остеонекрозом челюсти (BRONJ). Затем в 2014 г. специальный комитет Американской ассоциации стоматологов и челюстно-лицевых хирургов рекомендовал изменить термин на «медикаментозный остеонекроз челюсти» (MRONJ), основываясь на том факте, что другие антирезорбтивные препараты также могут привести к остеонекрозу челюсти. В этой части мы познакомим вас с тем, что известно о MRONJ и дентальной имплантации.
а) Антирезорбтивные препараты:
1. Бисфосфонаты. Бисфосфонаты — это группа синтетических биохимических препаратов, ингибирующих резорбцию костной ткани. Еще до их применения в клинической практике бисфосфонаты использовались в промышленных целях из-за их способности предотвращать осаждение карбоната кальция. Затем Fleisch и соавт. в 1960-х гг. обнаружили их эффекты in vivo. С тех пор бисфосфонаты используются для лечения остеопороза, болезни Педжета, осложнений костных метастазов, а также некоторых видов рака, поражающих скелет.
Бисфосфонаты названы так потому, что они содержат две фосфонатные (РО(ОН)2) группы. По химической структуре их можно разделить на две группы: безазотистые бисфосфонаты и азотсодержащие бисфосфонаты. Безазотистые бисфосфонаты, такие как этидроновая и клодроновая кислоты, демонстрируют узкий терапевтический диапазон. Азотсодержащие бисфосфонаты демонстрируют значительное повышение активности, благодаря чему они являются более эффективным вариантом лечения.
- Способ применения. Бисфосфонаты назначаются внутривенно или перорально. Внутривенное введение бисфосфонатов связано с нарушением функции почек. Пероральный прием азотсодержащих бисфосфонатов связан с болью в животе, воспалением и эрозиями пищевода, которые можно частично предотвратить, оставаясь в вертикальном положении в течение 30—60 мин после приема препарата. В свою очередь, около 1% дозы бисфосфонатов всасывается в желудочно-кишечном тракте при пероральном введении. Однако почти 50% дозы биодоступно при внутривенной инфузии. Более того, пероральный прием бисфосфонатов может привести к последующему снижению клинической эффективности. Именно поэтому клиницисты в основном выбирают внутривенную инфузию для введения бисфосфонатов при лечении костных метастазов и злокачественных опухолей костей.
- Функция и механизм действия. Основная функция бисфосфонатов — ингибирование дифференцировки и функции остеокластов и даже апоптоз остеокластов. Бисфосфонаты имеют аналогичную структуру с пирофосфатом. Бисфосфонатная группа имитирует структуру пирофосфата, тем самым ингибируя активацию ферментов, которые утилизируют пирофосфаты. Например, безазотистые бисфосфонаты заменяют концевой пирофосфатный фрагмент аденозинтрифосфата (АТФ), образуя нефункциональную молекулу, которая конкурирует с АТФ в энергетическом метаболизме, что приводит к апоптозу клеток. Азотсодержащие бисфосфонаты связывают и блокируют фермент фарнезилдифосфатсинтазу в пути ГМГ-КоА-редуктазы (также известном как образование мевалоната). Этот путь был идентифицирован Lynen и соавт. как путь, который опосредует синтез холестерина.
Ингибирование пути ГМГ-КоА на уровне фарнезилдифосфатсинтазы приводит к накоплению изопентенилдифосфоната, который может метаболизироваться в диэфир 1-аденозин-5’-ил 3- (3-метилбут-3-енил) дифосфорной кислоты. Затем диэфир 1-аденозин-5’-ил 3- (3-метилбут-3-енил) дифосфорной кислоты приводит к апоптозу остеокластов, аналогичному для метаболита клодроната. Более того, ингибирование пути ГМГ-КоА приводит к ингибированию многих посттрансляционных модификаций, вызывая нарушение внутриклеточного везикулярного транспорта. В этих условиях остеокласт не может образовывать фестончатый край, необходимый для резорбции кости.
- Фармакокинетика. Бисфосфонаты прочно связываются с гидроксиапатитом, что приводит к селективному захвату и высокой локальной концентрации в кости. После приема почти половина бисфосфонатов выводится почками без метаболизма, а остальная часть накапливается в костях. Период полувыведения бисфосфонатов варьирует от нескольких месяцев до лет. Если новая кость откладывается поверх слоев бисфосфонатов, их влияние на резорбцию кости подавляется.
- Деносумаб. Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (изотип иммуноглобулина IgG2) к RANKL. Связываясь с RANKL, он имитирует эффекты остеопротегерина, что приводит к ингибированию резорбции кости. У взрослых период полувыведения деносумаба составляет около 30 дней. Повторные дозы 60 мг каждые 6 мес приводят к минимальному накоплению лекарственного средства с увеличением маркеров метаболизма костной ткани до исходных значений в конце каждого интервала дозирования. Более того, в отличие от бисфосфонатов, деносумаб не связывается с костью.
Таким образом, воздействие деносумаба на кость уменьшается в течение 6 мес после лечения. Деносумаб используется при остеопорозе, костных метастазах, гигантоклеточных опухолях и гиперкальциемии. Однако не рекомендуется назначать его при множественной миеломе.
б) Антиангиогенные препараты. Ингибиторы ангиогенеза — новые лекарственные средства, которые связываются с сигнальными молекулами для нарушения образования новых кровеносных сосудов; они применяются для лечения опухолей желудочно-кишечного тракта, почечно-клеточного рака, нейроэндокринных опухолей и других злокачественных новообразований.
в) Медикаментозный остеонекроз челюстей. Бисфосфонаты широко используются для лечения остеопороза, болезни Педжета и костных метастазов для предотвращения потери костной ткани, а также для лечения боли. Однако, к сожалению, имеются сообщения о бисфосфонатном остеонекрозе челюсти. В 2002 г. золедроновая кислота получила одобрение Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США для профилактики костных метастазов. Затем в 2003 г. сообщалось, что памидроновая кислота (Памидронат медак) и золедроновая кислота, два вида азотсодержащих бисфосфонатов, вызывают аваскулярный некроз челюсти. С тех пор было зарегистрировано множество случаев аналогичного бисфосфонатного остеонекроза челюсти.
В 2006 г. термин «бисфосфонатный остеонекроз» (BRONJ) был использован для определения этого состояния, при котором на челюстях пациентов, получавших бисфосфонаты, появляются оголенные участки некроза. Большинство этих случаев наблюдалось у пациентов, получавших внутривенную инфузию бисфосфонатов для лечения онкологических заболеваний, таких как множественная миелома, рак молочной или предстательной железы. Также было сообщено, что антирезорбтивные и ангиогенные препараты также ассоциируются с MRONJ.
1. Клинические симптомы и определение. В большинстве случаев MRONJ возникает при наличии в анамнезе зубочелюстной операции. Участки некротизированной кости могут оставаться бессимптомными в течение недель, месяцев или лет. Затем эти случаи могут стать симптоматическими с воспалением окружающей ткани. Обычно клинические признаки и симптомы MRONJ следующие: а) оголенная некротизированная кость челюсти; б) боль в челюсти и невропатия; в) опухоль или изъязвление мягких тканей; г) нагноение; д) длительно незаживающие лунки после удаления зубов; е) потеря зубов.
По согласительному документу Американской ассоциации стоматологов и челюстно-лицевых хирургов относительно MRONJ, пациент со следующими признаками будет считаться имеющим MRONJ.
1) Получение антирезорбтивных или антиангиогенных препаратов в настоящее время или в прошлом.
2) Оголенная кость или кость, которая может быть зондирована через внутри- и внеротовой свищ в челюстно-лицевой области, который не заживает в течение 8 нед.
3) Отсутствие лучевой терапии при очевидном поражении челюсти метастазами.
В свою очередь, MRONJ необходимо дифференцировать от других заболеваний, таких как альвеолит, гингивит, пародонтит, синусит, кариес, периапикальная патология, атипичные невралгии, зубная боль, саркома, фиброзная дисплазия, хронический склерозирующий остеомиелит и заболевания височно-нижнечелюстного сустава (ВНЧС).
2. Патогенез:
- Ингибирование ремоделирования кости. Хотя патофизиология MRONJ до конца не изучена, предполагается, что MRONJ связан с ингибированием ремоделирования и заживления костной ткани. Как указывалось выше, бисфосфонаты обладают высоким сродством к кристаллам гидроксиапатита кости и прочно с ними связываются, что приводит к высокой концентрации в области активного обновления и ремоделирования костной ткани. В этих областях как безазотистые, так и азотсодержащие бисфосфонаты ингибируют метаболизм и функциональную активность остеокластов, причем азотсодержащие бисфосфонаты обладают более выраженным эффектом.
Таким образом, азотсодержащие бисфосфонаты в большей степени ассоциируются с MRONJ. Ингибирование остеокластов вызывает снижение резорбции и обновление костной ткани, что приводит к более высокому риску остеонекроза. Что еще более важно, челюсти имеют большее кровоснабжение и более высокую скорость ремоделирования костной ткани по сравнению с остальной частью скелета, поэтому в челюстях находятся высококонцентрированные бисфосфонаты. Эти высококонцентрированные бисфосфонаты приводят к высокому риску остеонекроза челюстей.
Операции в челюстно-лицевой области вызывают увеличение потребности в заживлении и ремоделировании костной ткани, во время которых высококонцентрированные бисфосфонаты связываются с кристаллами гидроксиапатита в данных областях. Высокая концентрация бисфосфонатов вызывает значительное ингибирование метаболизма костной ткани, что приводит к М RONJ. Это может объяснить более высокий риск MRONJ после оперативного вмешательства в челюстно-лицевой области, особенно зубочелюстной хирургии.
- Ингибирование ангиогенеза. Уменьшение кровоснабжения или аваскулярный некроз — еще одна гипотеза патофизиологии остеонекроза челюсти. Сообщается, что бисфосфонаты подавляют ангиогенез. Клинические исследования показали, что прием золедроновой кислоты приводит к снижению сывороточного уровня фактора роста эндотелия сосудов. Появляется все больше доказательств того, что антиангиогенные препараты имеют тесную взаимосвязь с медикаментозным остеонекрозом челюсти. Таким образом, ингибирование ангиогенеза — одна из основных гипотез патофизиологии остеонекроза челюсти.
- Воспаление и инфекция. Воспаление или инфекция — еще один важный компонент остеонекроза челюсти. При гистологическом исследовании обнаружено, что образцы как бисфосфонатного остеонекроза челюстей, так и лучевого остеонекроза инфицированы актиномицетами. Кроме того, несколько исследований на животных демонстрируют, что бактериальная инфекция тесно связана с остеонекрозом челюстей.
3. Факторы риска. Среди всех случаев бисфосфонатного остеонекроза челюсти почти 94% из них возникают у пациентов с внутривенным введением бисфосфонатов и только 6% у пациентов, получающих бисфосфонаты перорально; то есть внутривенное введение бисфосфонатов ассоциируется с большим риском MRONJ. Здесь мы классифицируем эти известные факторы риска MRONJ на факторы, связанные с приемом лекарственных средств, и другие факторы. Факторы риска бисфосфонатного остеонекроза челюстей перечислены ниже.
- Пациенты со злокачественными новообразованиями. Пациенты с онкологическими заболеваниями, получающие золедроновую кислоту, имеют 1% риск развития MRONJ, что примерно в 50—100 раз выше, чем в группе плацебо. Что касается пациентов, получавших деносумаб, антирезорбтивный препарат, риск развития MRONJ колеблется от 0,7 до 1,9%, что сопоставимо с риском приема золедроновой кислоты (Золедроната-Тева). Риск для пациентов, принимающих бевацизумаб, антиангиогенный препарат, составляет 0,2%. Важно отметить, что в некоторых случаях пациенты, получавшие как бисфосфонаты, так и антиангиогенные препараты (например, ингибиторы тирозинкиназы и моноклональные анти-VEGF-антитела), подвержены более высокому риску развития MRONJ. Ретроспективное исследование демонстрирует, что одновременный прием бисфосфонатов и ингибиторов тирозинкиназы у пациентов с почечно-клеточным раком увеличивает риск развития MRONJ до 10%. Более того, в нескольких отчетах описывается развитие MRONJ у пациентов, получавших только антиангиогенные препараты.
- Пациенты с остеопорозом. Пациенты с остеопорозом, получающие пероральные бисфосфонаты, имеют низкий риск развития MRONJ. По данным обзорного исследования, распространенность MRONJ у таких пациентов составляет 0,1%, которая увеличилась до 0,21% после 4 лет приема бисфосфонатов. Другое исследование сообщает о распространенности MRONJ 0,00038%.
Пациенты с остеопорозом, получающие внутривенные бисфосфонаты или деносумаб, также имеют низкий риск развития MRONJ. В исследовании сообщается, что риск для пациентов, получающих бисфосфонаты внутривенно в течение 3 лет, составляет 0,017%, в то время как другое многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое расширенное исследование не продемонстрировало значительного изменения распространенности MRONJ. У пациентов, получающих деносумаб, риск развития MRONJ составляет 0,04%.
Исходя из этих данных, риск развития MRONJ у пациентов с остеопорозом, получающих бисфосфонаты или деносумаб, очень низкий.
- Другие факторы риска, связанные с приемом лекарственных средств. Стоматологическое лечение, особенно зубочелюстная хирургия, увеличивает риск развития MRONJ. Риск развития MRONJ у пациентов, получавших пероральные бисфосфонаты после удаления зуба, составляет 0,5%. Когда такие пациенты получают бисфосфонаты внутривенно, риск варьирует от 1,6 до 14,8%. Хроническая системная терапия глюкокортикоидами увеличивает риск развития MRONJ. Риск возникновения MRONJ на нижней челюсти в 2 раза выше по сравнению с верхней челюстью. У онкологических больных курение является фактором риска развития MRONJ. Однако в другом исследовании «случай—контроль» курение не увеличивало риск развития MRONJ у пациентов, получавших золедроновую кислоту.
Рентенограмма при медикаментозном остеонекрозе челюсти
г) Медикаментозный остеонекроз челюстей и дентальная имплантация. Как одна из инвазивных стоматологических операций, дентальная имплантация является одним из рисков MRONJ. Однако все больше данных указывает на то, что дентальная имплантация может проводиться у пациентов с остеопорозом, принимающих бисфосфонаты. Всех пациентов следует информировать о вероятности развития MRONJ. Здесь мы познакомим вас с современными рекомендациями о MRONJ и предлагаемыми рекомендациями по лечению этих пациентов.
В 2014 г. исследование серии случаев и метаанализ предыдущей литературы показали, что установка имплантата во время или после лечения бисфосфонатами увеличивает риск развития MRONJ. В этом исследовании пациенты были разделены на три группы: имплантация до лечения бисфосфонатами, имплантация во время лечения бисфосфонатами и имплантация после лечения бисфосфонатами. Оказалось, что пациенты первых двух групп демонстрировали более высокий риск MRONJ. Напротив, некоторые исследования пришли к выводу, что лечение бисфосфонатами не снижает успешность имплантации. В трехлетием многоцентровом исследовании у пациентов, получавших пероральные бисфосфонаты, был запланирован перерыв в приеме этих препаратов перед имплантацией. Только у одного пациента в период остеоинтеграции возникло отторжение имплантата на верхней челюсти.
Показатели успешности имплантации и протезирования на имплантатах составляют 98,98 и 100% соответственно. Систематический обзор и метаанализ проводились с использованием базы данных Medline. В это исследование было включено 14 статей, а в метаанализ — 8 исследований.
Результаты предполагают, что имеется недостаточно данных о том, что лечение бисфосфонатами отрицательно влияет на приживаемость имплантата. Другой систематический обзор также продемонстрировал, что MRONJ может возникнуть как во время дентальной имплантации, так и во время протезирования на имплантатах у пациентов с доброкачественными и злокачественными первичными опухолями. В большинстве исследований MRONJ не наблюдался у пациентов с остеопорозом, получавших бисфосфонаты.
Из-за гораздо более низкой концентрации бисфосфонатов их применение, особенно пероральное, относительно безопасно во время дентальной имплантации у пациентов с остеопорозом. Однако риск развития MRONJ, связанного с пероральным приемом бисфосфонатов, увеличивается, если лечение длится более 4 лет. Поскольку уровень бисфосфонатов в сыворотке крови будет чрезвычайно низким через 2 мес после получения последней дозы пероральных бисфосфонатов, пациенты могут иметь некоторую клиническую пользу при 2-месячном перерыве в приеме этих лекарственных средств.
Основываясь на мнении экспертов, Американская ассоциация стоматологов и челюстно-лицевых хирургов разделяет пациентов, получающих бисфосфонаты, на три категории.
1) У пациентов без каких-либо других факторов риска, принимающих бисфосфонаты перорально в течение менее 4 лет, нет необходимости в изменении или откладывании запланированной имплантации.
2) У пациентов, принимающих бисфосфонаты перорально в течение менее 4 лет + глюкокортикоиды, врач-стоматолог должен связаться с лечащим врачом для перерыва в применении бисфосфонатов по крайней мере за 2 мес до имплантации. Антирезорбтивное лечение не следует возобновлять до тех пор, пока не произойдет остеоинтеграция.
3) У пациентов, принимающих бисфосфонаты перорально в течение более 4 лет, с сопутствующей терапией глюкокортикоидами или без нее, врач-стоматолог должен связаться с лечащим врачом для перерыва в применении бисфосфонатов по крайней мере за 2 мес до имплантации. Антирезорбтивное лечение не следует возобновлять до тех пор, пока не произойдет остеоинтеграция.
Кроме того, поскольку риск развития MRONJ значительно выше у пациентов, получающих бисфосфонаты внутривенно (особенно в комбинации с ингибиторами тирозинкиназы или антиангиогенными препаратами), дентальные имплантаты противопоказаны пациентам, получающим внутривенно бисфосфонаты по поводу множественной миеломы, костных метастазов при раке молочной железы или раке предстательной железы и болезни Педжета.
д) Стратегии лечения. Согласно существующим исследованиям и предположениям Американской ассоциации стоматологов и челюстно-лицевых хирургов, пациенты, получающие антирезорбтивное или антиангиогенное лечение, делятся соответственно на несколько групп для обсуждения стратегий лечения. Здесь мы приводим эти стратегии, основанные на последнем согласительном документе.
Пациенты, у которых планируется начать внутривенное введение антирезорбтивных/антиангиогенных препаратов для лечения онкологических заболеваний
Как было сказано выше, стоматологическая хирургия является важным фактором риска развития MRONJ у пациентов, получающих антирезорбтивные или антиангиогенные препараты. Таким образом, если это возможно при данных системных заболеваниях, инвазивное стоматологическое лечение должно быть завершено до начала приема этих препаратов. Этим пациентам рекомендуется частичный или полный съемный протез при тщательном обследовании травм слизистой оболочки. Дентальная имплантация должна быть завершена до антирезорбтивного или антиангиогенного лечения. Если системные заболевания не позволяют достичь остеоинтеграции, дентальная имплантация противопоказана.
- Пациенты, у которых планируется начать антирезорбтивное лечение остеопороза. Хотя риск развития МRONJ для таких пациентов относительно ниже, этим пациентам следует сообщить об этом риске. Имплантацию лучше завершить до начала антирезорбтивного лечения.
- Пациенты, не имеющие клинических симптомов, получающие антирезорбтивные/антиангиогенные препараты для лечения онкологических заболеваний. Дентальная имплантация противопоказана пациентам, получающим ан-тирезорбтивную терапию по поводу онкологических заболеваний. Хотя данные о риске развития MRONJ у пациентов, получающих антиангиогенную терапию, отсутствуют, мы также рекомендуем избегать дентальной имплантации у таких пациентов.
- Пациенты, не имеющие клинических симптомов, получающие антирезорбтивные препараты для лечения остеопороза. Как было сказано выше, пациенты, получающие антирезорбтивные препараты для лечения остеопороза, имеют низкий риск развития MRONJ. Таким образом, этим пациентам возможно проведение дентальной имплантации. Прежде всего, они должны получить подробную информацию о риске развития MRONJ. Если пациенты получают только антирезорбтивное лечение менее 4 лет, риск MRONJ сопоставим с пациентами, получающими плацебо. Таким образом, стоматологи-хирурги могут устанавливать имплантаты с минимальной травмой и тщательным наблюдением после операции. Если пациенты получают антирезорбтивные препараты в комбинации с глюкокортикоидами менее 4 лет, перед дентальной имплантацией необходим 2-месячный перерыв в приеме этих лекарственных средств.
После достижения остеоинтеграции необходимо возобновить антирезорбтивное лечение. Если пациенты получают антирезорбтивное лечение более 4 лет, независимо от сопутствующей терапии глюкокортикоидами, перед установкой имплантата необходим 2-месячный перерыв в приеме этих лекарственных средств. Также антирезорбтивного лечения избегают до достижения остеоинтеграции.
Вкратце: основываясь на имеющихся данных, следует избегать дентальной имплантации у пациентов, получающих антирезорбтивную/антиангиогенную терапию онкологических заболеваний. У пациентов, получающих антирезорбтивную терапию остеопороза, имплантация может быть успешной при рациональном планировании, минимально инвазивном вмешательстве и внимательном последующем наблюдении.
е) Другие заболевания костной ткани. Некоторые заболевания, связанные с высоким риском отторжения имплантата или со сложностями во время операции, относятся к противопоказаниям к дентальной имплантации. Абсолютные противопоказания для дентальной имплантации включают недавно перенесенный инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, протезирование клапанов сердца, нарушение свертывания крови, активное лечение злокачественных новообразований и злоупотребление наркотическими и психоактивными веществами. Однако некоторые заболевания, которые раньше считались противопоказаниями, такие как ССЗ, диабетическая эндокринная патология или контролируемые метаболические нарушения, теперь не являются абсолютным или относительным противопоказанием к дентальной имплантации из-за разработки антибактериальных мероприятий и клинического ведения пациентов. В течение многих лет имплантологи изучали противопоказания к дентальной имплантации; с недавних пор противопоказанием перестали являться некоторые заболевания, такие как болезнь Педжета, цементно-оссифицирующая фиброма и остеосаркома.
