а) Введение в остеоинтеграцию. Остеоинтеграция — термин, используемый для описания феномена интеграции внутрикостного имплантата с костью до такой степени, при которой имплантат сможет выдерживать жевательную нагрузку. Следовательно, остеоинтеграция жизненно необходима для достижения клинического успеха имплантации.
Очень важна начальная (первичная) стабильность имплантата, поскольку без неё процесс внутрикостного заживления фактически не сможет привести к вторичной, или долгосрочной стабильности, на которой и основан успех остеоинтеграции.
В обеспечении первичной стабильности важную роль играет объёмная макроструктура имплантата (форма, размер, дизайн резьбы и т.д.), а вторичная стабильность полностью зависит от образования костной ткани в околоимплантатной зоне и наиболее эффективна в том случае, когда новая кость формируется непосредственно на поверхности имплантата.
Следовательно, понимание природных процессов остеогенеза (образования кости) во время и ремоделирования, и регенерации кости крайне важно при раскрытии механизмов остеоинтеграции. Дизайн поверхности имплантата может играть важную роль как в самом факте остеоинтеграции, так и в ускорении достижения вторичной стабильности.
Множество биологических механизмов, лежащих в основе внутрикостной остеоинтеграции, на сегодняшний день уже понятны, хотя остаётся много деталей на молекулярном уровне, которые ещё только предстоит раскрыть.
б) Новое определение остеоинтеграции. Количество опубликованных определений термина «остеоинтеграция» подтверждает тот факт, что использование только одного этого термина ошибочно при охвате целого каскада биологических процессов, которые влекут за собой настоящее сцепление неживого (обычно металлического) имплантата с живой костной тканью.
В более ранних описаниях зоны контакта между костью и поверхностью имплантата были предприняты слабые попытки провести грань между кортикальным (компактным) и губчатым (трабекулярным) заживлением, выявить источник остеогенных клеток и механизмов, благодаря которым образуется кость и той роли, которую играет поверхность имплантата в детерминировании остеогенеза, происходящего как непосредственно на поверхности имплантата (контактный остеогенез), так и на расстоянии от него (дистантный остеогенез).
Сейчас известно, что процесс внутрикостной интеграции может подразделяться на три отчётливые, но перекрывающие друг друга фазы — остеокондукцию, формирование кости и её ремоделирование, — несмотря на то обстоятельство, что термин «остеоинтеграция» сохраняется в общепринятом употреблении. Дизайн поверхности имплантата способен оказать критическое воздействие на контактный остеогенез, который включает феномен остеокондукции и формирования кости.
Более того, после нескольких лет исследований, посвящённых тому, что так называемые «шероховатые» или «слабошероховатые» поверхности стимулируют контактный остеогенез, стало ясно, почему дизайн поверхности имплантата оказывает такое сильное биологическое воздействие. Действительно, рельеф поверхности имплантата важен в трёх чётких масштабных диапазонах: субмикронном (или «нано»), микронном и крупномикронном (или надмикронном).
Эти диапазоны отражают и рельефную сложность самой кости в том случае, когда она ремоделирована остеокластами. Все три масштабных диапазона в дизайне поверхности имплантата могут способствовать успешной остеоинтеграции.
в) Первичная и вторичная стабильность. Первичная стабильность достигается вкручиванием имплантата в кость, она зависит от трёхмерной геометрии имплантата, прилагаемого при установке усилия и достигнутой результирующей силы компрессии. Так или иначе, кость около имплантата погибает и должна ремоделироваться. Это более важно для кортикальной кости, чем для трабекулярной в связи с тем, что в последнем случае из костномозгового пространства могут легко мигрировать клетки, чтобы сформировать новую кость прямо на поверхности имплантата без предшествующего ремоделирования.
Поскольку кость вблизи имплантата погибает, долгосрочной стабильности можно достичь только приростом новой кости. Поскольку вторичная стабильность зависит от роста новой кости, ускорение этого процесса означает более быструю костную интеграцию.
А, В. Дистантный остеогенез. Кость формируется на поверхности старой кости. Однако, как только кость приблизится к имплантату (I), кровоснабжение клеток будет снижаться, и они окажутся в «ловушке» напротив поверхности имплантата (В). Там, где кровеносные сосуды окружаются новой костью, отдалённой от поверхности имплантата, клетки кости сохраняют питательную поддержку. С, D. Контактный остеогенез. Остеогенные клетки мигрировали к поверхности имплантата (I). Как только они дифференцируются, то в первую очередь начнут синтезировать матрикс цементной линии. Коллагенсодержащая кость (жёлтый цвет) идёт следом. Обратите внимание, что кровеносные сосуды обеспечивают активное кровоснабжение.
Итоговый «интерфейс», созданный (А) контактным и (В) дистантным остеогенезом. А. «Интерфейс» занят цементной линией (синий цвет) и ближайшими остеоцитами с клеточными отростками, которые направлены к источнику питательных веществ. В. «Интерфейс» занят умершими или умирающими остеобластами и частью клеточных отростков, контактирующих с поверхностью имплантата (чёрный цвет).
г) Контактный и дистантный остеогенез. Остеогенез в зоне около имплантата может проходить в двух совершенно разных местах: или на старой кости (дистантный остеогенез), или на поверхности имплантата (контактный остеогенез). В последнем случае остеогенные клетки мигрируют к поверхности имплантата, дифференцируются в полностью функциональные остеобласты и формируют кость de novo на поверхности имплантата.
При дистантном остеогенезе кость откладывается на поверхности старой кости. И в результате получается, что как только новая костная ткань подходит к поверхности имплантата, остеобласты попадают в «ловушку» между костью и поверхностью имплантата и погибают от недостатка питательных веществ. Дизайн поверхности имплантата играет ключевую роль в том, что заживление около имплантата происходит путём контактного или дистантного остеогенеза. Контактный остеогенез может происходить и в кортикальной, и в губчатой кости, но в первом случае он зависит от ремоделирования, а во втором — от остеокондукции.
д) Структура кортикальной и губчатой кости. Кость встречается в двух макроскопических формах: кортикальной и губчатой. У взрослого человека оба типа кости состоят из костных ламелл с той разницей, что в кортикальной кости они расположены внутри остеонов (гаверсовых каналов). В губчатой (трабекулярной) кости остеонов нет.
В каждом остеоне есть центральный кровеносный сосуд, который доставляет питательные вещества к остеоцитам, погружённым в окружающий их костный матрикс, и такое расположение составных элементов позволяет кортикальной кости человека достигать толщины вплоть до 1 см (10000 мкм). Напротив, в губчатой кости наличие остеонов для того, чтобы питательные вещества диффундировали к остеоцитам из окружающих сосудов костного мозга необязательно, потому, что отдельные трабекулы достаточно тонкие (обычно <100 мкм).
Эти структурные отличия, отражающие важные функциональные различия между кортикальной и губчатой костью, также отражены в клинической классификации альвеолярной кости, которая делит её на четыре типа Тип I, встречающийся во фронтальном отделе верхней и нижней челюстей, более всех содержит кортикальную кость, тогда как тип IV почти полностью представлен трабекулярной костью, встречающейся в боковых отделах верхней челюсти.
Когда имплантат устанавливается в плотную кортикальную кость, кровоток снижается, и кость около имплантата погибает. Эту погибшую кость заменить можно только путём туннельной резорбции остеокластами, которые мигрируют из подлежащего костного мозга. Резорбционные туннели по спирали окружают имплантат. Когда туннель сталкивается с поверхностью имплантата, последняя обнажается и может сыграть роль поверхности, на которой формируется новообразованный костный остеон. Как и во всех подобных процессах ремоделирования, первый матрикс, укладываемый дифференцирующимися остеобластами, — это цементная линия.
Пространства трабекулярной кости заполнены костномозговым матриксом, который служит богатым источником кровеносных сосудов и периваскулярных клеток (перицитов). Последние (зелёный цвет) могут быстро мигрировать к поверхности имплантата, дифференцироваться в секреторно-активные остеобласты и формировать новую кость. Следовательно, репарация трабекулярной кости идёт намного быстрее, чем медленный процесс ремоделирования кортикальной кости.
е) Восстановление кортикальной и губчатой кости. Кость — живая, динамичная, высоковаскуляризованная ткань, и разрушение её микроциркуляторного русла во время препарирования для установки имплантата вызывает гибель окружающей кости. Это особенно важно при восстановлении кортикальной кости, поскольку означает, что кость около имплантата в любом случае погибнет и будет подвергнута ремоделированию (резорбции остеокластами и синтезу остеобластами), а это медленный процесс.
Разрушение сети кровеносных сосудов менее критично при восстановлении губчатой кости поскольку межтрабекулярные пространства, заполненные костным мозгом, содержат богатые запасы как клеток для восстановления микроциркуляции (ангиогенез), так и остеогенных клеток, которые мигрируют, чтобы сформировать новую кость (остеогенез) на поверхности имплантата. Таким образом, на протяжении эволюции костной ткани (которую можно отследить на сотни миллионов лет назад) новая кость постоянно образует зону контакта со старой костью. Понимание структуры и состава этого естественного «интерфейса», который может вновь появиться на поверхности имплантата, критически важно для современного понимания остеоинтеграции.
Итак, восстановление кортикальной и губчатой кости происходит посредством различных механизмов. В обоих случаях формирование кости на имплантате может привести к образованию связи кость/имплантат на его поверхности. Этот процесс идёт на субмикронном уровне. Тем не менее устойчивость «интерфейса» кость/имплантат к нагрузкам будет определяться соотношением костной ткани и крупномикронного рельефа поверхности имплантата.
ж) Примечания по кости «плохого качества». До появления современных типов дизайна поверхности имплантатов обычные фрезерованные металлические имплантаты без дополнительной обработки поверхности имели более низкий процент клинического успеха в типах III и IV кости, чем в типах I и II. По этой причине IV тип был назван костью «плохого качества». Однако в то время как качество кости может изменяться вследствие местных или системных заболеваний, у здорового человека не бывает трабекулярной (губчатой) кости «плохого качества»; просто разные типы костной ткани выполняют разные функции.
К примеру, в любых трубчатых костях диафизы представлены толстым слоем кортикальной кости, который способен выдерживать торсионные нагрузки, тогда как эпифизы преимущественно трабекулярны, с тонким слоем кортикальной кости по типу «яичной скорлупы» и способны выдерживать компрессионную нагрузку. Итак, название «плохое качество» в дентальной имплантации больше отражает неадекватность дизайна поверхности обычных фрезерованных имплантатов без дополнительной обработки поверхности, которое не способствовало контактному остеогенезу в кости III и IV типов, а не качество кости как таковое.
Однако теперь, с появлением имплантатов с более сложным микрорельефом поверхности, сообщения о >95% успеха имплантации в случаях III и IV типов кости стали обычной практикой. Теперь понятно, как рельефный комплекс поверхности имплантата способствует контактному остеогенезу.
Остеокондукция (пополнение и миграция остеогенных клеток к поверхности имплантата) начинается с периваскулярной клеточной популяции (перициты) у капилляров, которые проникают в раневую поверхность. Когда перициты покидают стенки капилляров, эндотелиальные клетки могут делиться и формировать разветвления в сосудистой сети (ангиогенез). Остеогенные (периваскулярные) клетки мигрируют и создают сцепление внутри переходного каркаса кровяного сгустка (главным образом с фибрином).
Контактный остеогенез — результат остеокондукции и формирования кости клетками, которые мигрировали к поверхности имплантата. Эту роль могут выполнять клетки костной выстилки на близлежащих повреждённых трабекулах. Результатом этого становится прибытие на поверхность имплантата остеогенных клеток, которые синтезируют кость впервые (формирование кости de novo). Продолжающийся рост кости представлен двумя типами: оппозиционным (короткие стрелки) и остеокондуктивным (длинная стрелка). Кровеносные сосуды в раневой поверхности также высвобождают моноциты, которые сливаются в многоядерные остеокласты.
з) Остеокондукция. Наиболее важный аспект остеоинтеграции — феномен остеокондукции, который характеризуется увеличением количества и миграцией остеогенных клеток к поверхности имплантата. Такой же феномен происходит во время обычного ремоделирования кости, когда популяция остеогенных перицитов мигрирует из окружающей прорастающей сосудистой сети в костную стенку, обработанную остеокластами. Разница между ремоделированием кости и восстановлением кости около имплантата только в наличии кровяного сгустка.
Как бы то ни было, в каждом случае ангиогенез должен предшествовать остеогенезу, поскольку остеогенные клетки не перейдут к месту восстановления/ремоделирования при отсутствии каркаса из кровеносных сосудов.
Особенности восстановления кости в области около имплантата логически вытекают из отличительных особенностей заживления костных переломов. Нет нужды в напоминании биологических процессов, происходящих при образовании и растворении кровяного сгустка, за исключением важности образования грануляционной ткани, для которой характерна капиллярная инвазия. Это те капилляры, которые осуществляют доставку лейкоцитов в рану для очистки поверхности.
Критически важна ещё одна популяция клеток, тесно связанная с капиллярами, известная как перициты, или периваскулярные клетки. Действительно, теперь известно, что остеогенные клетки (предшественники остеобластов) проникают в раневую область около имплантата, будучи присоединёнными к периваскулярным клеткам при капиллярной инвазии места раны.
Перициты, однажды покинув свою нишу, дифференцируются в соответствии с местными биологическими сигналами, становятся полностью функциональными и секреторно активными остеобластами и начинают формировать костную ткань. Хотя уже давно известно, что активация тромбоцитов в ране стимулирует ангиогенез, в последнее время было продемонстрировано, что повышение сложности рельефа поверхности имплантата («шероховатость») ускоряет активацию тромбоцитов. Таким образом, имплантат оказывает сильное воздействие на самые ранние этапы восстановления раны около имплантата.
и) Миграция периваскулярных клеток. Периваскулярные клетки должны покинуть наружную стенку прорастающих сосудов как в случае костного ремоделирования (чтобы достичь резорбированной поверхности кости), так и в случае восстановления около имплантата (чтобы достичь поверхности имплантата). Они мигрируют через остатки кровяного сгустка, который помимо клеток содержит преимущественно фибрин и другие транзиторные структурные белки. Прикрепление этих белков к поверхности имплантата также можно отнести к функции дизайна поверхности имплантата.
Хотя ещё многое предстоит понять в отношении молекулярных механизмов, которые заставляют недифференцированную клетку мигрировать через рану и становиться функционирующим остеобластом, уже ясно, что такая миграция происходит, а поверхность имплантата играет важную роль в ускорении этих процессов. Кроме того, присоединение транзиторного матрикса к поверхности имплантата гарантирует, что клетки будут мигрировать сюда и всё это дифференцируется в сложно организованный костный матрикс: с большей вероятностью на поверхности имплантата, чем на расстоянии от неё.
Как субмикронные, так и микронные структуры поверхности имплантата важны в создании «интерфейса» между цементной линией кости и имплантатом. А. Фрагмент этапа остеокондукиии демонстрирует отложение матрикса цементной линии (ЦЛ). ЦЛ образуется из неколлагеновых белков (маркированных круглыми частицами золота), которые могут просачиваться между структурами нанодиапазона поверхности имплантата перед последующей минерализаиией. С, D. Глобулы цементной линии также заполняют углубления микронного масштаба на поверхности имплантата. Обратите внимание: на гладких поверхностях имплантата с пескоструйной обработкой поверхности адгезия ЦЛ небольшая, за исключением случаев, где есть шероховатость поверхности.
А. Фрагмент этапа формирования кости демонстрирует коллагенсодержащий отдел кости. В. Неминерализованный коллаген оборачивается вокруг участков поверхности имплантата крупномикронного и микронного масштаба и минерализуется, создавая контакт достаточный для противостояния функциональной нагрузке. С, D. Коллаген прилипает к матриксу цементной линии, а не к поверхности имплантата как на обработанной кислотой (С), так и на отпескоструенной (D) поверхности.
к) Формирование кости. Как только в течение фазы остеокондукции периваскулярные клетки мигрируют к поверхности имплантата, они дифференцируются, чтобы стать секреторно активными и начать откладывать костную ткань непосредственно на поверхность имплантата. Конечно, для того чтобы остеогенные клетки достигли поверхности имплантата, необходимо несколько дней, поэтому к тому времени на молекулярном уровне поверхность имплантата успевает модифицироваться из-за адсорбции белков плазмы крови и активности бесчисленного количества клеток крови. Таким образом, «химия» поверхности вживлённого имплантата радикально отличается от таковой у запакованного стерильного имплантата, только что доставленного в операционную.
Кость состоит из минерализованного коллагенового внеклеточного матрикса с погружёнными в него остеоцитами. Однако перед тем как остеобласты полностью дифференцируются, они выработают исходный пограничный внеклеточный минерализованный матрикс, который не содержит коллагена, — матрикс, который австрийский гистолог Виктор фон Эбнер в 1875 г. назвал цементной линией.
Теперь многочисленные исследования показали, что идентичный пограничный матрикс может откладываться на поверхности установленного имплантата во время контактного остеогенеза. Остеогенные клетки, которые формируют цементную линию, первыми начинают секрецию неколлагеновых белков в жидкую среду внеклеточного пространства. Эти протеины могут проникать в шероховатости и поднутрения на прилежащей поверхности перед минерализацией (это похоже на заливку гипса в форму).
Затем коллагеновые волокна встраиваются в цементную линию, которая формирует пограничную цементирующую субстанцию между старой и новой костью.
То же самое возможно на поверхности имплантата, отличительная особенность которой — наличие пор и шероховатостей. После минерализации цементная линия будет со всех сторон окружать поверхность имплантата. Это то, что называют костным бондингом; однако цементные линии также являются относительно «слабыми» областями — в отличие от коллагенового отдела кости. Таким образом, в отношении ремоделирования кости важно отдавать себе отчёт в том, что резорбированная поверхность старой кости также характеризуется наличием лакун Хаушипа (лакуны резорбции отдельных остеокластов) и сложными трёхмерными следами остеокластов, которые могут резорбировать подлежащую кость на глубину нескольких десятков микрон.
Следовательно, при естественном ремоделировании кости «истинный интерфейс» между новой и старой костью образуется из цементной линии, через взаимное сцепление новой и старой кости в трёхмерном пространстве, и этих функциональных возможностей достаточно, чтобы выдержать жевательную нагрузку.
Понимание сути естественного «интерфейса» кости, описанного выше, даёт новый взгляд на понимание важности рельефа поверхности имплантата при остеоинтеграции. «Истинный интерфейс» с образованием цементной линии можно повторить на поверхностях различных материалов, но его недостаточно, чтобы выдерживать окклюзионную нагрузку, как это происходит в случае с естественным ремоделированием кости.
Теперь известно, что поры и углубления микронного размера на поверхности имплантата могут играть роль реципиента для прикрепления отдельных цементных линий и обеспечивать устойчивость к механическим напряжениям. Однако, как это видно в естественном «интерфейсе» кости, даже этого недостаточно для обеспечения устойчивости к функциональной нагрузке. Итак, на крупномикронном уровне как в кости, так и в дизайне имплантата нужен рельеф более высокого порядка, вокруг которого коллагеновая основа кости сможет сформироваться как остеоид, а минерализация обеспечит устойчивость к окклюзионной нагрузке.
Поверхности кости. А. Поле резорбции, созданное многочисленными остеокластами в губчатой кости. Обратите внимание на трёхмерную структуру получившегося рельефа, который является результатом искривления поверхности кости по причине образования остеокластами резорбций различной глубины. В. Показан участок резорбированной остеокластами поверхности кости. С, D. Более высокие степени увеличения этих же резорбированных поверхностей в кости демонстрируют отчётливую ориентацию подлежащих коллагеновых волокон. В субмикронном диапазоне структура и вид поверхности очень сложны и вариабельны.
Поверхности имплантата. А. Поверхность титанового имплантата, созданная путём химического протравливания, демонстрирует рельеф сходный с таковым у резорбированной кости. В - D. Очень сложный, развитый нанорельеф показывает поверхность имплантата, созданную осаждением дискретных кристаллов фосфата кальция (В) или различными формами оксидирования титана (С, D).
л) Примечания по ремоделированию кости. В этом кратком обзоре ремоделирование было упомянуто много раз. В то время как в кортикальной кости оно служит основным методом восстановления, в заживлении трабекулярной кости оно также принимает участие. Действительно, метаболизм трабекулярной кости более интенсивный, чем кортикальной по причине большей площади поверхности для деятельности костных клеток. Тем не менее важно подчеркнуть, что образование кости de novo может происходить только на поверхности имплантата в кортикальной кости, когда явление резорбции пытается воздействовать на поверхность имплантата.
Во многом ремоделирование около имплантата не влияет на «интерфейс» кость/имплантат, хотя жизненно важно переместить кость, погибшую вследствие установки имплантата. Как бы то ни было, знания, полученные при изучении естественного ремоделирования кости и «интерфейса», создаваемого между новой и старой костью, оказались очень важными в понимании механизмов остеоинтеграции.
м) Заключение с клинической точки зрения. Основы биологии остеоинтеграции в значительной степени понятны. Это понимание почти полностью развилось из изучения механизмов естественного ремоделирования кости и сложности «интерфейса», образуемого между старой и новой костью. Это также формирует наше текущее понимание роли дизайна имплантата в остеоинтеграции и, что особенно важно, объясняет, как осуществляется остеоинтеграция в III и IV типах костной ткани при соответствующем дизайне поверхности имплантата.
Случается, что наиболее важные этапы процесса остеоинтеграции происходят перед формированием кости (остеокондукция — реакция мягких тканей) или в диапазонах величин, недоступных даже для самых лучших современных радиографических методов. Тем не менее понимание основ биологии остеоинтеграции не только способствует логическому объяснению выбора конкретного дизайна имплантата для пациента, но также позволяет интерпретировать радиографические изображения в случае осложнений, которые могут возникать вслед за установкой имплантата.
