Согласно данным сайта Pubmed, легочная токсичность описана, более чем у 1 000 различных препаратов (как рецептурных, так и запрещенных). Их побочные эффекты со стороны дыхательной системы сопровождаются значительной заболеваемостью и смертностью и сложно поддаются диагностике ввиду неспецифичности клинической и рентгенологической картины.
Биопсия в таких случаях обычно не проводится, и диагноз основывается на клинической картине, рентгенологических признаках и временной взаимосвязи между приемом препарата и началом симптомов. Быстрое распознавание побочного эффекта препарата дает возможность прекратить его прием, что может привести к полному разрешению симптомов или по меньшей мере остановить их прогрессирование.
Нежелательные реакции в виде повреждения легких описаны у очень многих препаратов, однако большинство этих реакций можно отнести к одной из четырех категорий, которые мы обсудим в этой статье на сайте. Важно отметить, что многие препараты могут вызывать более одного типа повреждения, а выделение конкретного препарата, вызвавшего ту или иную реакцию, может оказаться непростой задачей в случаях, когда пациент принимает несколько препаратов, которые могут вызывать схожие реакции.
Запрещенные препараты также вызывают многие из описанных здесь реакций, и в этой статье на сайте также будут обсуждаться отдельные клинические сценарии, связанные с этими препаратами.
а) Когда следует подозревать реакцию на препарат или лекарственную болезнь легких. Поскольку клиническая картина и рентгенологические изменения могут быть весьма вариабельными, самый простой ответ на этот вопрос будет таким: диагност всегда должен учитывать возможность нежелательной реакции на лекарственный препарат как потенциальную причину необъяснимых другими причинами легочных изменений.
В острых случаях реакции на лекарства могут выглядеть аналогично отеку легких (гидростатическому или вследствие повышения проницаемости), кровотечению или инфекции.
В подострых и хронических случаях реакции на лекарственные препараты могут манифестировать как ОП, эозинофильная пневмония, реакция гиперчувствительности, легочный васкулит, пневмофиброз, констриктивный бронхиолит, саркоидоподобная реакция или рецидивирующий плеврит/плевральный выпот. Ввиду такой вариабельной клинической картины окончательный диагноз лекарственно-индуцированной болезни легких основывается на следующих признаках:
(1) временная взаимосвязь между приемом препарата и появлением симптомов и рентгенологических изменений,
(2) рентгенологические изменения, не противоречащие диагнозу реакции на лекарственный препарат,
(3) исключение других причин повреждения легких (инфекции, радиационного пневмонита или фиброза, прогрессирования первичного заболевания легких),
(4) гистологические признаки повреждения легких (если проводится биопсия).
Раннее распознавание реакции на лекарственный препарат и быстрая его отмена являются важными факторами, позволяющими стабилизировать или разрешить имеющиеся симптомы. Нераспознанная реакция на лекарственный препарат может привести к необратимому повреждению легких или развитию пневмофиброза.
б) Различные типы лекарственной болезни легких. Ниже мы рассмотрим всевозможные типы реакций на лекарственные препараты. В каждом из них мы перечислим препараты, наиболее часто вызывающие подобные реакции, однако этот список по определению будет неполным, поскольку новые препараты появляются постоянно.
Если вы подозреваете реакцию на лекарственный препарат, очень полезным ресурсом для вас может стать раздел токсикология сайта MedUniver.com. Любой из описанных ниже типов повреждения, если он является проявлением нежелательного действия лекарственного препарата, неотличим от аналогичного повреждения, вызываемого другими причинами. Одним из значимых исключений из этого правила является амиодарон, который влияет на плотность легочной ткани и печени за счет депонирования йода, чему посвящен отдельный раздел этой статьи на сайте.
1. Диффузное альвеолярное повреждение. Диффузное альвеолярное повреждение (ДАП) является распространенными типом нежелательного действия лекарственных препаратов, признаки которого могут определяться при рентгенографии и КТ. ДАП могут вызывать различные лекарственные препараты, в т.ч. цитотоксические препараты (например, блеомицин, циклофосфамид), метотрексат, амиодарон и наркотики (кокаин и героин). Клиническая картина включает прогрессирующую одышку, кашель, гипоксемию и лихорадку.
Рентгенологические признаки ДАП как побочного эффекта лекарственного препарата неотличимы от ДАП вследствие любых других причин. Рентгенологические данные отражают патофизиологию этого состояния и подразделяются на две фазы — экссудативную и организующуюся. Гистопатологически ДАП представляет собой тяжелое повреждение легких с некрозом пневмоцитов и альвеолярных эндотелиальных клеток и увеличением проницаемости.
Рентгенологические изменения в острую экссудативную фазу отражают некроз и отек вследствие увеличения проницаемости капилляров — двустороннюю консолидацию паренхимы с преимущественной локализацией в нижних и средних отделах легких (рис. 1). В отличие от гидростатического отека септальное утолщение и плевральный выпот здесь обычно отсутствуют, КТ позволяет более точно визуализировать эти изменения.
Рисунок 1. Пациентка 41 года со смешанным заболеванием соединительной ткани, у которой через два дня после увеличения дозы метотрексата развилась одышка. (А и B) На двух аксиальных томограммах определяются типичные признаки отека вследствие увеличения проницаемости в виде двусторонних, симметричных уплотнений по типу матового стекла и изменений по типу булыжной мостовой. Отсутствие периферического септального утолщения, плеврального выпота, а также нормальные размеры сердца свидетельствуют против кардиогенного отека. Эти изменения разрешились через неделю после прекращения приема метотрексата
Прогрессирование изменений до фазы организации (1-2 недели после повреждения) протекает достаточно вариабельно. Если причинный препарат быстро отменяется, изменения могут стабилизироваться и регрессировать. Прогрессирование до фазы организации связано с пролиферацией пневмоцитов II типа и развитием фиброза. Последний определяется при КТ как искажение архитектуры легкого с тракционными бронхоэктазами, в некоторых случаях может быть выявлена перестройка по типу пчелиных сот.
2. Организующаяся пневмония. Как и ДАП, ОП — еще один распространенный тип лекарственного повреждения легких. Частыми причинами развития этого типа реакции являются амиодарон, блеомицин, интерферон, метотрексат, нитрофурантоин и циклофосфамид. Рентгенологические признаки типичны для других причин ОП и включают консолидацию и УМС, локализованные преимущественно в средних и нижних отделах, располагающиеся бронхоцентрически или периферически (рис. 2). Может быть виден симптом обратного гало.
Рисунок 2. Пациент 71 года с метастазами меланомы в костях. У пациента развились респираторные симптомы, включающие кашель и одышку, после начала приема препарата моноклональных антител, проходящего клинические испытания. На аксиальных томограммах на уровне карины (А) и нижних долей (B) определяются признаки организующейся пневмонии в виде периферической и перибронхиально-периваскулярной консолидации в обоих легких. Трансбронхиальная биопсия исключила инфекционную природу изменений и метастазы и подтвердила диагноз. После прекращения приема препарата и назначения кортикостероидов симптомы и рентгенологические изменения разрешились
За исключением амиодарона, который вызывает увеличение плотности легких (и печени), изменения, вызванные приемом других препаратов, неотличимы друг от друга.
3. Варианты обычного интерстициального пневмонита и неспецифического интерстициального пневмонита. Неспецифический интерстициальный пневмонит (НСИП) и обычный интерстициальный пневмонит (ОбИП) могут развиваться как нежелательная реакция на лекарственные препараты, обычно цитотоксические и химиотерапевтические препараты (блеомицин, метотрексат, доксорубицин, кармустин), амиодарон, нитрофурантоин и пеницилламин.
Рентгенологические признаки этих состояний подробно рассмотрены в отдельных статьях на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше, однако здесь нужно отметить, что явлениям НСИП и ОбИП, если они развиваются как реакции на лекарственные препараты, могут сопутствовать признаки ОП и/или ДАП (рис. 3).
Рисунок 3. Пациент 59 лет с фиброзирующим неспецифическим интерстициальным пневмонитом, ставшим проявлением токсического действия блеомицина, назначенного по поводу семиномы яичка. На томограммах на уровне верхних долей (А) и нижних долей (B) видны периферические ретикуляции, уплотнения по типу матового стекла и тракционные бронхо- и бронхиолоэктазы. При биопсии также выявлена сопутствующая организующаяся пневмония
4. Гиперчувствительный пневмонит. Гиперчувствительный пневмонит как проявление реакции на лекарственные препараты встречается нечасто. Несмотря на то, что вызвавший его препарат принимают энтерально, клинические, патогистологические и рентгенологические признаки пневмонита идентичны таковым, вызванным вдыханием антигена. КТ-признаки типичны для гиперчувствительного пневмонита и включают нечетко ограниченные центрилобулярные узелки плотности матового стекла, сливные уплотнения по типу матового стекла, консолидации и в различной степени выраженную в зависимости от давности процесса задержку воздуха на уровне легочных долек (рис. 4).
Рисунок 4. Пациентка 69 лет с острым гиперчувствительным пневмонитом на фоне приема метотрексата. На аксиальных томограммах на уровне верхних долей (А) и средней части легких (B) определяются уплотнения по типу матового стекла и консолидации. Биопсия легкого выявила картину гиперчувствительного пневмонита. Эти изменения разрешились после отмены метотрексата и назначения кортикостероидов
5. Эозинофильная пневмония. Реакции на лекарственные препараты являются частой причиной эозинофильной пневмонии, развитие которой может быть острым или постепенным. Диагноз ставится на основании эозинофилии в периферической крови и эозинофилии в легких на основании исследования бронхоальвеолярного лаважа или биопсии легких. Рентгенографические и КТ-признаки типичны для эозинофильной пневмонии и включают периферические, обычно симметричные уплотнения по типу матового стекла и консолидации, локализованные преимущественной в верхних долях, однако такая рентгенологическая картина во многом напоминает картину ОП.
Для постановки диагноза должны быть исключены другие причины эозинофилии, в т.ч. грибковые и паразитарные инфекции и системные заболевания.
7. Легочное кровотечение. Легочное кровотечение может быть острым и хроническим. Его частыми причинами являются антикоагулянты, амфотерицин В, цитотоксические препараты и кокаин. Рентгенологические признаки включают УМС с септальным утолщением или без него (картина булыжной мостовой) и консолидации. Эти изменения типичны и для кровохарканья, вызванного другими причинами, и в острых случаях могут в т.ч. напоминать отек легких или пневмонию, а потому являются неспецифичными. В качестве редких реакций описаны кровохарканье и плевральный выпот.
8. Саркоидоподобная реакция. Саркоидоподобная реакция — это редко встречающая реакция на лекарственные препараты, список которых достаточно невелик. Наиболее частыми агентами, которые могут вызвать эту реакцию, являются антагонисты фактора некроза опухоли альфа, используемые в лечении воспалительного артрита, и интерфероны, используемые в лечении злокачественных опухолей, например меланомы, и незлокачественных заболеваний, например гепатита С. Выявление подобной реакции является важным аспектом, особенно при злокачественных опухолях, когда она может быть ошибочно принята за метастазы.
Рентгенологические признаки саркоидоподобной реакции включают перилимфатические узелки преимущественно верхнедолевой локализации в сочетании с лимфаденопатией средостения или без нее. Для лечения этой реакции может потребоваться назначение кортикостероидов даже после отмены причинного препарата.
9. Легочная гипертензия. С развитием легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) связаны несколько классов лекарственных препаратов, и во многих случаях ее картина неотличима от идиопатической ЛАГ. Первыми препаратами с установленным риском развития ЛАГ стали в конце 1960-х средства для подавления аппетита, например аминорекс, а затем фенфлюрамин и его производные. Применение большинства из этих препаратов было запрещено к 1998 году, однако к примеру бенфлюорекс (аналог фенфлюрамина) оставался на рынке Франции до 2009 года, и последние 70 зарегистрированных случая лекарственной ЛАГ связаны именно с его приемом.
В последнем пересмотре классификации ЛАГ в 2013 году выделены две группы лекарственных и запрещенных к обороту препаратов, которые рассматриваются как вероятные и как возможные причины ЛАГ. Препараты, отнесенные к группе вероятных причин развития ЛАГ, включают амфетамины, метамфетамины и ингибитор тирозинкиназы дасатиниб. К возможным причинам ЛАГ отнесены кокаин, амфетаминоподобные наркотики, зверобой, интерферон-α и интерферон-β). Инъекционное введение растворенных таблеток также может вызывать легочную гипертензия (за счет вспомогательных компонентов таблетированного препарата).
10. Токсичность амиодарона. Амиодарон заслуживает особого внимания как препарат, рентгенологические признаки побочных эффектов которого могут быть ключом к правильному диагнозу. Легочная токсичность амиодарона описывается примерно у 5-10% принимающих его пациентов, и обычно начинает проявляться через несколько месяцев приема. Риск легочной токсичности возрастает при приеме в суточной дозе 400 мг и выше. Наиболее частыми проявлениями амиодарон-ассоциированной болезни легких является НСИП или ОП, наряду с которыми описаны также редкие случаи острого повреждения легких.
Паренхимальные затемнения могут быть очаговыми или диффузными, так как содержащийся в амиодароне йод накапливается в пневмоцитах II типа, затемнения имеют более высокую плотность по сравнению с типичной консолидацией или ателектазом (рис. 5). Наряду с изменениями в легких характерно увеличение плотности печени и селезенки (также связанное с депонированием йода). Прочими признаками в пользу токсичности амиодарона являются изменения со стороны сердца, например кардиомегалия или наличие водителя ритма.
Рисунок 5. Пациент 90 лет с признаками амиодароновой токсичности. У этого пациента на фоне приема амиодарона в течение года развилась прогрессирующая одышка, кашель, при рентгенографии были выявлены очаги консолидации. (А) На томограмме в режиме легочного окна визуализируются периферические зоны консолидации, уплотнения по типу матового стекла и ретикуляции. (B) В режиме мягкотканного окна консолидация имеет относительно высокую плотность, как и печень на следующей томограмме (C). (D) Отмена амиодарона привела к улучшению самочувствия пациента и разрешению изменений в легких (по данным КТ, выполненной через три месяца)
11. Лекарственно-индуцированная болезнь плевры. Реакции со стороны плевры встречаются реже, чем паренхимальные изменения, и поэтому могут быть пропущены. Лекарственно-индуцированная болезнь плевры может развиваться и в отсутствие изменений со стороны паренхимы. Проявления болезни включают плевральный выпот, утолщение плевры и плевритическую боль в груди. Также описаны экссудативный плеврит, эозинофильный плеврит и хилезный плеврит. Ключом к диагнозу является наличие временной взаимосвязи между началом лечения и появлением симптомов. Утолщение плевры и плеврит могут наблюдаться и при лекарственно-индуцированной системной красной волчанке.
