Последствия повышенного высвобождения свободных жирных кислот из жира в организме человека - по руководству США
Независимо от точного механизма действия высокие концентрации свободных жирных кислот (СЖК), полученные из портального и системного кровообращения, тесно связаны с ожирением и резистентностью к инсулину.
СЖК образуются в основном в результате гидролиза хранящихся липидных капель в жировой ткани в условиях постабсорбции. В постпрандиальный период некоторые циркулирующие СЖК образуются в результате вторичного высвобождения жирных кислот в результате гидролиза богатых триглицеридами липопротеинов.
В условиях голодания подкожная жировая клетчатка верхней половины туловища как у мужчин, так и у женщин становится более липолитически активной, чем подкожная жировая клетчатка нижней половины тела; приблизительно три четверти всех циркулирующих СЖК происходят из подкожной жировой клетчатки верхней половины туловища.
После употребления пищи, а также в ответ на гиперинсулинемию высвобождение СЖК в нижней половине туловища подавляется намного быстрее, чем высвобождение в верхней половине туловища и висцеральной области (показатель липолиза висцеральной жировой ткани).
Помимо своей липолитической функции жировая ткань также является основным местом хранения жирных кислот после употребления пищи. По аналогии с основной ролью в системном высвобождении жирных кислот подкожный жир верхней половины туловища является намного более эффективным при хранении жирных кислот, полученных из пищи, чем подкожный жир нижней половины тела.
Висцеральная жировая ткань хранит большее количество жира, чем подкожная жировая клетчатка верхней или нижней половины туловища у мужчин и у женщин с нормальной массой тела. Соответствующая регуляция доступности СЖК играет основную роль в поддержании оптимального состояния здоровья человека.
Исследования показали, что избыточное количество СЖК может вызывать резистентность к инсулину путем ингибирования захвата глюкозы мышцами, вызывать резистентность к способности инсулина подавлять выработку эндогенной глюкозы, уменьшать гипертриглицеридемию, снижать клиренс инсулина в печени и нарушать секрецию инсулина β-клетками.
Схема воздействия различных запасов жировых масс на инсулинорезистентность через метаболизм жирных кислот. ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности
а) Влияние повышенного уровня свободных жирных кислот на печень. Инсулин действует непосредственно на печень, ограничивая выработку глюкозы путем ингибирования фосфорилирования гликогена, косвенно уменьшая поток СЖК и, таким образом, уменьшая печеночный глюконеогенез.
У пациентов с ожирением верхней половины туловища / висцеральным ожирением поступление избыточного количества СЖК в печень из системного и/или портального кровотока, вероятно, уменьшает способность инсулина ингибировать производство глюкозы в печени и секрецию липопротеинов очень низкой плотности — триглицеридов липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).
Последнее является более выраженным у пациентов с большей степенью висцерального ожирения.
б) Влияние повышенного уровня свободных жирных кислот на скелетные мышцы. Скелетные мышцы являются основным органом утилизации глюкозы в организме человека. Таким образом, дисфункция мышечной ткани по отношению к захвату глюкозы является центральным звеном патогенеза резистентности к инсулину. Хорошо изучено, что избыточное количество СЖК приводит к уменьшению чувствительности к инсулину, измеряемой поглощением глюкозы в скелетных мышцах.
Одна из теорий заключается в преимущественном окислении жирных кислот по сравнению с глюкозой, что приводит к уменьшению захвата глюкозы и окислению (цикл Рэндла). Однако избыток СЖК также влияет на функцию субстрата-1 рецептора инсулина в мышцах и его нисходящий сигнальный путь, что приводит к нарушению захвата глюкозы, обусловленному инсулином, независимо от предпочтительного окислительного субстрата мышц.
Считается, что увеличение уровня СЖК в плазме способствует производству длинноцепочечного ацил-СоА, церамидов и диацилглицеролов, а некоторые молекулы могут нарушать сигнальный путь, опосредованный инсулином. Учитывая, что большая часть избытка СЖК происходит из подкожного жира верхней половины туловища, отложение жира в верхней половине туловища является основным фактором для резистентности к инсулину, опосредованной скелетными мышцами.
в) Влияние повышенного уровня свободных жирных кислот на дисфункцию β-клеток. Наличие СЖК является обязательным для глюкозозависимой секреции инсулина, в β-клетках островков Лангерганса. Однако постоянное повышение СЖК усиливает глюкозозависимую секрециюинсулина, что при сочетании с повышенными концентрациями глюкозы, приводит к нарушению синтеза инсулина и индукции апоптоза β-клеток.
Для регулирования токсического эффекта избыточного количества СЖК на β-клетки островков Лангерганса было предложено несколько механизмов; однако в данной сфере проводятся дальнейшие исследования.
