Возможные механизмы нарушения функции жировой ткани в организме человека - по руководству США
Традиционно жировая ткань рассматривается только как резервуар биологической энергии, которая расширяется в ответ на избыточное поступление питательных веществ, храня калории в виде жировых капель триглицеридов, сформированных в основном из жирных кислот, поступающих с пищей. В условиях дефицита энергии адипоциты гидролизуют больше триглицеридов, чем накапливают, а также высвобождают СЖК для окисления в других органах.
Однако доказано, что поступление избытка СЖК в печень снижает подавление выхода глюкозы, обусловленное инсулином, уменьшает опосредованное инсулином поглощение глюкозы в скелетных мышцах и способствует прямому токсическому эффекту на β-клетки поджелудочной железы.
Жировая ткань также представляет собой эндокринный орган, выделяющий многочисленные адипокины. Некоторые, такие как лептин, помогают контролировать баланс энергии. Другие, включая цитокины ФНОα, ИЛ-6 и ИЛ-10, модулируют системное воспаление. Другой гормон жировой ткани, адипонектин, уменьшает резистентность к инсулину, тогда как комплемент, полученный из жировой ткани, и белки, связанные с комплементом (адипсин и фактор комплемента В), модулируют иммунитет.
Избыточный жир ассоциируется с метаболическим синдромом, однако не у всех пациентов с ожирением проявляются характеристики метаболического синдрома. Более того, полное отсутствие жировой ткани, например, такое, как у пациентов с липодистрофией, приводит к парадоксальному развитию тяжелой инсулинорезистентности и СД.
Данные наблюдения показывают, что роль жировой ткани в развитии метаболического синдрома является достаточно сложной, а региональные различия в биологии адипоцитов позволили получить новое патофизиологическое объяснение данных расхождений.
Схема воздействия различных запасов жировых масс на инсулинорезистентность через метаболизм жирных кислот. ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности
а) «Портальная» гипотеза. Во многих исследованиях была установлена стойкая корреляция между преимущественным ожирением верхней половины туловища/висцеральным ожирением и резистентностью к инсулину. Это позволило исследователям предположить, что висцеральные адипоциты, которые являются более липолитически активным in vitro, высвобождали большее количество СЖК в портальную вену и, следовательно, через печеночную вену в системное кровообращение.
Данная гипотеза получила название «портальной». Она обозначает эффекты от большого количества СЖК, поступающих через портальную вену из висцерального жира и оказывающих неблагоприятное воздействие на печень, увеличивая синтез липидов, глюконеогез и в конечном итоге резистентность к инсулину. Полагают, что данный избыток СЖК также ингибирует захват глюкозы скелетными мышцами в связи с преимущественными использованием СЖК и приводит к периферической резистентности к инсулину.
Однако исследования с применением методик катетеризации печеночной вены показали, что висцеральный жир составляет только 15% от системных СЖК, при этом большинство СЖК происходят из невисцеральной жировой ткани верхней половины туловища. Данное наблюдение привело к возникновению важных вопросов о том, является ли висцеральное ожирение основным фактором развития резистентности к инсулину и нужно ли делать акцент на теории эктопических отложений жира.
б) Эктопические отложения жира. Была установлена связь между функцией подкожной жировой клетчатки верхней половины туловища и резистентностью к инсулину. Но, поскольку подкожная жировая клетчатка не выводится в портальную вену, это не позволило достоверно подтвердить «портальную» теорию.
Концепция о том, что висцеральная жировая ткань является еще одним эктопическим отложением жира, находит подтверждение в данном наблюдении. В идеальных физиологических условиях у человека жир откладывается в основном в подкожных областях верхней и нижней половины туловища. Несмотря на это, у худых пациентов в висцеральной области откладывается (и, очевидно, высвобождается) жир, поступающий с пищей.
Висцеральная жировая ткань с большей степенью ожирения хуже хранит жир, поступающий с пищей, при этом также нарушается прямой захват СЖК. Это опровергает концепцию о том, что висцеральный жир является вредоносным депо, который преимущественно захватывает жирные кислоты и затем заполняет организм ненадлежащими количествами СЖК. Наоборот, мы интерпретируем эти данные как свидетельство того, что висцеральный жир расширяется в контексте дисфункционального подкожного жира.
Эта дисфункция может включать как чрезмерное высвобождение СЖК, так и менее эффективное хранение циркулирующих триглицеридов. Таким образом, при прогрессирующем гипертрофическом ожирении подкожный жир функционирует патологически, при этом избыток СЖК может привести к избытку отложения липидов в других органах без жировой ткани, включая скелетные мышцы (интрамиоцеллюлярные триглицериды), печень, поджелудочную железу и, возможно, сердце, таким образом образуя «эктопические жировые отложения».
Отложение липидов в данных эктопических областях приводит к резистентности к инсулину (нарушение захвата глюкозы в мышцах и повышенное высвобождение глюкозы в печени), а также к нарушению секреции инсулина из β-клеток поджелудочной железы.
Пациенты с липодистрофией являются примером теории «эктопического жира». Липодистрофия у человека может быть приобретенной или наследственной. При этом у пациентов наблюдается уменьшение массы жировой ткани, но парадоксально развивается выраженная резистентность к инсулину. Ограниченная способность жировой ткани к хранению у данных пациентов приводит к поступлению избытка триглицеридов в печень, скелетные мышцы и β-клетки поджелудочной железы, приводя к развитию резистентности к инсулину и СД.
в) Секреция адипокинов из жировой ткани. Возможно и наличие региональных различий в биологии адипоцитов, поскольку это связано с секрецией адипокинов, регулирующих множественные биологические процессы. Адипокины секретируются в основном адипоцитами и другими клетками воспаления, расположенными в жировой ткани. Адипоциты, расположенные в различных жировых депо, по-разному реагируют на повышенную гликемическую нагрузку (ГН) с чрезмерной экспрессией цитокинов, таких как адипонектин, лептин, ФНОα, ИЛ-6 и ангиотензиноген.
Хроническое вялотекущее воспаление, обусловленное данными адипо-кинами, может изменять метаболизм глюкозы и способствовать развитию резистентности к инсулину.
