Взаимодействие лекарств у детей - кратко с точки зрения педиатрии
Фармакокинетические и фармакодинамические св-ва ЛП могут измениться, при одновременном введении пациенту двух или более ЛС (табл. 6).
Взаимодействие в основном происходит на уровне метаболизма ЛС, но может происходить на уровне его абсорбции (подавление активности кишечного CYP3A4 грейпфрутовым соком или ЛП зверобоя и последующее снижение пресистемного клиренса субстратов CYP3A4), распределения (замещение связывания белков плазмы варфарина с помощью ибупрофена с последующим повышением геморрагического риска) или экскреции (ингибирование ATS β-лактамных АБ пробенецидом*).
Кроме того, лекарственные взаимодействия могут происходить на уровне рецептора (через конкурентный антагонизм); многие из них являются преднамеренными (ожидаемыми) и дают терапевтический эффект у педиатрических пациентов (устранение эффектов гистамина антигистаминными ЛП, устранение побочных эффектов опиатов налоксоном).
P.S. *Не зарегистрирован в РФ.
Лекарственные взаимодействия могут также возникать на фармацевтическом уровне в результате физико-хим. несовместимости двух ЛП при их сочетании. Такие взаимодействия обычно изменяют химическую структуру одного или обоих компонентов, тем самым делая их неактивными и потенциально опасными (в/в вливание кристаллического осадка или нестабильной суспензии). Следует избегать назначения цефтриаксона младенцам в возрасте до 28 дней, если они получают или ожидают в/в введения кальцийсодержащих продуктов, из-за случаев неонатальной смертности в результате отложений кристаллов в легких и почках.
Другой пример, два пероральных ЛП при одновременном введении могут образовывать комплекс, ингибирующий абсорбцию ЛП (одновременное введение доксициклина с пищей или ЛП, содержащим двухвалентные катионы). Лекарственное взаимодействие на уровне метаболизма можно в некоторой степени предсказать, основываясь на априорном знании профиля биотрансформации данного ЛП. Хотя такая информация м.б. получена из базовой литературы, ее нельзя сразу перевести в полезный клинический контекст из-за ограничений, связанных с экстраполяцией in vitro на in vivo, включая:
1) использование животных моделей для описания метаболизма;
2) экстраполяцию кинетики ферментов, полученных из объединенных микросом печени человека или рекомбинантных ферментов, метаболизирующих ЛС, на определения клиренса ЛС in vivo;
3) экстраполяцию данных in vitro, полученных из полностью активных (т.е. с функциональной активностью взрослого индивида) печеночных микросом, на оценки клиренса у пациентов с нарушением активности ферментов, связанным с развитием организма или заболеванием;
4) неточный учет фармакогенетических вариаций метаболизирующей активности ЛС (т.е. конститутивной активности) и участия множества разл. ферментов, метаболизирующих ЛС, в общую биотрансформацию ЛС;
5) потенциальную роль индукции или ингибирования ферментов in vivo, которая не отражается в условиях, используемых для исследований метаболизма in vitro.
Несмотря на эти ограничения, информация, относящаяся к влиянию лекарственного средства на метаболизирующие ЛС ферменты (напр., субстрат, индуктор, ингибитор), м.б. полезной для понимания того, имеет ли ЛП потенциал для конкуренции, индукции или ингибирования метаболизма др. ЛС (напр., усиленный эффект ингибирования фермента по сравнению с индукцией фермента → уменьшенный эффект) взаимодействия ЛС.
Вопреки этим ограничениям, информация о влиянии ЛС на метаболизирующие ЛС ферменты (субстрат, индуктор, ингибитор) м.б. полезной для понимания того, является ли ЛС конкурентным индуктором или ингибитором метаболизма др. ЛС (напр., усиленный эффект ингибирования фермента по сравнению с индукцией фермента → ослабленный эффект) при лекарственном взаимодействии. Несмотря на то что эта информация приводится во многих источниках (напр., первичная и вторичная литература, маркировка ЛП), она м.б. неполной или устаревшей.
Существуют обширные базы данных зарегистрированных и/или потенциальных (т.е. теоретических на основе механизма действия или метаболизма) лекарственных взаимодействий, находящихся в широком доступе в Интернете; некоторые содержат краткую оценку их потенциальной значимости.
Кроме того, многие компьютерные информационные системы, используемые больницами и аптечными сообществами, будут регулярно сверять терапевтический профиль пациента (обычно ограниченный рецептурными ЛП) с новыми рецептами, чтобы оценить потенциальную возможность лекарственного взаимодействия. При использовании баз данных или онлайн-ресурсов проверки лекарственного взаимодействия рекомендуется пользоваться несколькими источниками для получения полной информации, поскольку информация о взаимодействиях постоянно накапливается, базы данных м.б. неполными или содержать неодинаковую информацию.
Впоследствии перед клиницистом стоит задача определить, имеет ли взаимодействие лекарство-лекарство или лекарство-пища, обнаруженное при поиске в этих базах данных, клинически значимую величину. К использованию первичной литературы следует прибегать, когда информация недоступна в сетевых источниках.
ЛП, отпускаемые без рецепта врача, травяные добавки и др. продукты также могут взаимодействовать с ЛП. Часто они представляют собой довольно сложную задачу для клинициста, особенно при использовании альтернативных методов лечения, поскольку их состав (или эффективность) м.б. не так очевидна по этикеткам продуктов, а распределение в организме многих натуральных продуктов не изучалось ни у детей, ни у взрослых.
Кроме того, многие пациенты и их родители не считают альтернативные методы лечения, включая БАД, «лекарствами», а скорее безопасными «пищевыми добавками» (несмотря на отсутствие правил их тестирования), следовательно не возьмут во внимание информацию об их использовании во время обычного приема ЛП. Поэтому обследование следует начинать с тщательного изучения истории приема ЛП, включая обсуждение применения безрецептурных ЛП и растительных продуктов, а также регулярность их использования. Это позволит клиницисту определить основные ингредиенты, содержащиеся в этих продуктах, и выяснить их потенциал для создания клинически значимых межлекарственных взаимодействий.
Обеспечение индивидуализированной, оптимальной лекарственной терапии возможно при условии, если врач оценил потенциальные лекарственные взаимодействия и их значимость. Это требует знаний о взаимодействии ЛС, состоянии пациента, сопутствующих методах лечения (рецептурных, безрецептурных ЛП, альтернативных лекарств), онтогенетического влияния на соотношение доза-концентрация-ответ, обязательного учета риска и профиля эффективности прописываемого ЛП.
Клиницист должен осознавать, что, если он или она рассматривает потенциальное лекарственное взаимодействие как противопоказание к употреблению ЛС, существует возможность, что выбор альтернативного ЛС может привести к терапевтическому эффекту, сопряженному либо с меньшей пользой, либо с большим риском. Однако несмотря на то что многие ЛП могут вызывать лекарственное взаимодействие, не все случаи считаются клинически значимыми.
Для пациентов с отягощенным анамнезом, требующим назначения нескольких лекарственных средств, консультация клинического фармаколога или провизора может помочь получить рекомендации о лекарственном взаимодействии и потенциальной возможности воздействия на терапию.
