Педиатрическая доза лекарств и выбор схемы лечения у детей - кратко с точки зрения педиатрии
Неполные профили развития печеночных и внепеченочных ферментов, метаболизирующих ЛС, и транспортеров ЛС, которые могут влиять на клиренс и биодоступность ЛС, не позволяют использовать простые формулы или аллометрическое масштабирование для эффективного прогнозирования педиатрической дозы. Хотя эти подходы могут иметь некоторую клиническую ценность для детей старшего возраста (>8 лет) и подростков, чьи функции органов и состав тела примерно соответствуют молодым взрослым, их польза сильно ограничена для новорожденных, младенцев и маленьких детей, у которых онтогенез приводит к резким различиям в фармакокинетическом поведении ЛС.
Это особенно проблематично для терапевтических ЛП, дозы которых не м.б. свободно индивидуализированы с использованием специфичных для пациента фармакокинетических данных, полученных в результате мониторинга терапевтических ЛП. При отсутствии таких фармакокинетических данных или установленных педиатрических рекомендаций по дозировке часто возникает необходимость использовать альтернативные методы. На сегодняшний день описано >20 разл. подходов к первоначальному выбору дозы ЛП для педиатрических пациентов.
Большинство в качестве альтернативы используют либо общую МТ, либо BSA, которые отражают онтогенетические изменения состава тела или функции органов и в совокупности являются основными детерминантами фармакокинетического поведения ЛС. Выбор основанный на МТ или BSA как правило приводит к аналогичным отношениям между дозой ЛС и результирующей концентрацией в плазме, за исключением тех ЛС, чей кажущийся VD соответствует общему объему внеклеточной жидкости (т.е. кажущийся объем распределения <0,3 л/кг), в котором подход, основанный на BSA, предпочтительнее.
Напротив, для выбора дозы ЛС, кажущийся VD которых превышает объем внеклеточной жидкости (т.е. VD >0,3 л/ кг), предпочтительнее применить метод, основанный на общей МТ — наиболее часто используемый в педиатрии. Когда педиатрическая доза для данного ЛС неизвестна, эти принципы могут использоваться для расчета максимально приближенной к оптимальной стартовой дозы, как показано следующими уравнениями:
детская доза (если VD <0,3 л/кг) = (BSA м2 / 1,73 м2) х доза для взрослых;
доза для младенцев (если VD >0,3 л/кг) = (МТ ребенка кг / 70 кг) х доза для взрослых.
Возрастные изменения физиолологических факторов, влияющих на распределение лекарственных препаратов у младенцев, детей и подростков. Физиол. изменения, происходящие во многих органах и системах в процессе роста обуславливают возрастные различия в распределении лекарственных препаратов. Как показано на схеме (а), активность многих изоформ цитохрома Р450 и изоформы глюкуронозилтрансферазы заметно снижена в течение первых 2 мес жизни. Кроме того, с течением времени специфичная ферментативная активность изоформ и ферментов цитохрома Р450 созревает и приближается к значениям степени активности взрослых. Схема (б) показывает возрастные изменения в составе организма, которые влияют на кажущийся объем распределения лекарственных средств. У младенцев первых 6 мес жизни в сравнении с детьми старшего возраста и взрослыми, в организме значительно увеличено общее количество и количество внеклеточной жидкости, выраженное в % от общей массы тела. Схема (в) обобщает возрастные изменения как структуры, так и функции желудочно-кишечного тракта. У детей раннего возраста снижена активность изофермента CYP1A1 в кишечнике и ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов в печени (а). На схеме (г) показана зависимость процессов активной секреции канальцев от фазы постнатального развития, на примере клиренса парааминогиппуровой кислоты и скорости клубочковой фильтрации, которые достигают уровня активности взрослого человека в возрасте 6-12 мес. На схеме (д) показана возрастная зависимость толщины, степени перфузии и гидратации кожи по отношению к площади поверхности кожи (выражается отношением площади поверхности тела к массе тела). Хотя толщина кожных покровов у младенцев и взрослых одинакова, степень перфузии и гидратации снижается от младенчества до взрослого возраста.
Следует отметить, что этот подход предполагает соответствие МТ, роста и телосложения ребенка возрастным нормативным значениям, при этом взрослый имеет «эталонную» МТ 70 кг и BSA 1,73 м2. Такой подход м.б. полезным только для выбора величины дозы и не дает информации об интервале дозирования, поскольку уравнения не содержат конкретной переменной, которая описывает потенциальные возрастные различия в клиренсе ЛП.
Как и у взрослых, ожирение у детей может привести к изменениям фармакокинетики ЛС. К сожалению, данных о дозировании ЛС у детей с ожирением недостаточно. Изменения кажущегося VD, которые важны для расчета нагрузочной дозы, связаны с липофильностью или растворимостью в воде вводимого ЛС. Имеются ограниченные данные о влиянии ожирения на VD у детей при приеме таких АБ как цефазолин и тобрамицин).
Влияние ожирения на абсорбцию и метаболизм ЛС (I и II фаз) у педиатрических пациентов не известно. Подтвержденной оценки СКФ у детей с ожирением не существует, но текущая информация предполагает, что у детей с ожирением концентрация креатинина в сыворотке м.б. выше или не отличаться от наблюдаемой у детей с нормальной МТ. Дозирование ЛС у детей с нормальной МТ обычно осуществляется в зависимости от возраста, по аллометрической шкале, а также с использованием BSA или МТ.
Эти же параметры можно использовать для детей с ожирением, хотя следует рассмотреть возможность использования скорректированной общей МТ. Варианты измерения МТ, используемые у взрослых, включают идеальную МТ, тощую (безжировую) МТ, скорректированную и общую МТ. Однако для детей нормы расчета скорректированной МТ не м.б. стандартизированы (напр., идеальная МТ). При дозировании ЛС детям с ожирением важно учитывать информацию о дозировках ЛС для взрослых с ожирением, рекомендуемые максимальные дозы для взрослых и физико-химические св-ва вводимого ЛС.
У новорожденных и детей раннего возраста с онтогенетической незрелостью на уровне СКФ или активной канальцевой секреции часто необходимо отрегулировать «нормальный» интервал дозирования (т.е. тот, который используется для младенцев старшего возраста и детей, которые достигли уровня развития почечной функции) для ЛП со значительной (>50%) почечной элиминацией, чтобы предотвратить чрезмерное накопление ЛП (и возможную связанную с ним токсичность) при многократном введении доз. Для достижения этой терапевтической цели необходимо рассчитать очевидный период полувыведения (T1/2) ЛС (см. предыдущее уравнение).
