Терапевтический мониторинг лекарственных средств у детей - кратко с точки зрения педиатрии
Клинически системное воздействие ЛС обычно оценивается путем расчета концентрации ЛС в плазме, альтернативного измерения для ЛС, достигающего своего фармакологического рецептора (или рецепторов). Мониторинг уровня ЛС в крови пациента может использоваться для упрощения двух подходов к оценке зависимости доза-концентрация-эффект: терапевтический лекарственный мониторинг с одной концентрацией (напр., минимального или случайного уровня) и многоуровневого терапевтического лекарственного мониторинга с учетом фармакокинетики.
Оба ведут к индивидуализации дозы для данного пациента.
Мониторинг уровня ЛС в значительной степени влечет за собой измерение концентраций ЛС в плазме (в первую очередь) или др. биологических жидкостях в какой-то момент во время интервала дозирования ЛС. Затем эти показатели сравниваются с «желаемыми», почерпнутыми из опубликованной литературы для данного ЛС, и используются для корректировки доз и режима дозирования. Для однократного измерения минимального уровня (в конце интервала дозирования) или измерения случайного уровня (неспецифический момент времени в течение интервала дозирования) корректировка дозы ЛС проводится эмпирически без фармакокинетических параметров.
При использовании терапевтического лекарственного мониторинга следует осознавать, что для многих ЛС, подлежащих терапевтическому мониторингу в условиях стационара (напр., аминогликозидные АБ, ванкомицин, фенитоин, фенобарбитал, циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил, некоторые антиретровирусные ЛП, ацикловир), «желаемые» концентрации в плазме обычно определяются экспериментальным путем у взрослых пациентов, у которых распределение ЛС и патологические состояния могут сильно отличаться от таковых у младенцев и детей.
Клиническая фармакокинетика представляет собой проактивный подход, при котором для оценки фармакокинетических параметров определенного пациента в отношении определенного ЛП в данный момент времени (напр., очевидная константа скорости выведения, T1/2 выведения, очевидный кажущийся VD, общий плазменный клиренс, AUC) используются несколько плазменных концентраций ЛС. Они используются для расчета режима дозирования, необходимого для достижения желаемого уровня системного воздействия (напр., AUC, установившиеся пиковые или минимальные концентрации ЛС в плазме), которые предвещали бы желаемый фармакологический ответ.
Из этих двух подходов использование данных об уровне ЛС для выполнения клинической фармакокинетики обеспечивает лучший подход для индивидуализации дозирования или режима дозирования и поддержания некоторого адаптивного контроля над соотношением доза-концентрация-эффект. Этот подход особенно полезен для пациентов, которые могут иметь «патологическую» фармакокинетику из-за их возраста и/или заболевания.
Подходы, используемые для обеспечения выполнения задач клинической фармакокинетики, предусматривают использование установленных формул для расчета фармакокинетических параметров (обычно используется простая односекционная открытая модель, являющаяся следствием нескольких наблюдений за уровнем ЛС в плазме, полученных при клинической помощи пациентам) или компьютерных алгоритмов (напр., байесовская оценка, популяционные фармакокинетические подходы). Общим для обоих вышеупомянутых подходов является необходимость точной оценки концентрации ЛС в плазме у данного пациента.
На рис. ниже представлен гипотетический общий стационарный профиль концентрации в плазме в зависимости от времени для ЛС, вводимого внесосудистым путем, и показаны следующие общие принципы, которые необходимо распознать и следовать им, когда мониторинг уровня ЛС в плазме используется у пациентов в качестве «инструмента» для индивидуализации медикаментозного лечения.
Кривая зависимости концентрации гипотетического лекарственного препарата в плазме крови при постоянном времени. Когда величина дозы, способ введения, время введения и интервал дозирования остаются постоянными, истинная пиковая плазменная концентрация (Cmax), истинная минимальная плазменная концентрация (Cmin) и площадь под кривой зависимости плазменной концентрации лекарства от времени в междозовом интервале одинаковы. Кажущиеся значения Cmax и Cmin обозначены, чтобы проиллюстрировать вероятную разницу от истинных значений, когда фактическое время получения образцов для терапевтического мониторинга лекарственных средств или при изучении клинической фармакокинетики лекарственных препаратов не установлено
• Когда ЛС достигает фармакокинетического стационарного состояния (период, соответствующий пятикратному превышению Т1/2 очевидной элиминации для данного ЛС), то между интервалами дозирования разница между максимальной (Cmax) и минимальной (Cmin) концентрацией ЛП в плазме и AUC идентичны при следующих условиях:
1) доза не изменяется;
2) выдерживается точный интервал от дозы к дозе для введения ЛС;
3) способ или скорость введения ЛС между интервалами дозирования не изменились.
• Стабильные концентрации ЛС в плазме являются наилучшей альтернативой для оценки взаимосвязи «воздействие-реакция» для данного ЛС. Эти концентрации ЛС обеспечивают наиболее точную оценку специфических для пациента фармакокинетических параметров. Концентрации в плазме, определенные до достижения стационарного состояния, м.б. полезны для оценки ги-перэргического ответа на ЛП или для прогнозирования возможных устойчивых уровней и силы воздействия ЛС.
• Для того чтобы достоверно интерпретировать любую концентрацию ЛС в плазме, крайне важно, чтобы клиницист знал и учитывал следующее.
1. Ожидаемый фармакокинетический профиль для данного ЛС [напр., время после введения дозы ЛП, необходимое для завершения абсорбции ЛС (для внесосудистого пути введения ЛС) и его распределения].
2. Точное время введения ЛП.
3. Для ЛП, вводимых путем в/в инфузии, общая продолжительность инфузии (включая время, необходимое для смыва дозы из катетера для в/в введения).
4. Возможные ограничения аналитического метода, используемого для измерения уровня ЛС в плазме (напр., диапазон линейности, возможность аналитического вмешательства со стороны сопутствующих ЛП).
5. Метод получения образцов крови для определения плазменного уровня ЛП (напр., венозная пункция или кожная пункция; использование сосудистого катетера, отличного от того, который используется для введения ЛС).
6. Подходит ли образец крови для точного измерения уровня ЛП (напр., достаточный объем, наличие или отсутствие гемолиза или липемии).
7. Точное время, когда были взяты образцы крови, в зависимости от времени введения и интервала дозирования ЛП.
Этот последний пункт проиллюстрирован на рис. выше, который обозначает «истинную» максимальную концентрацию в плазме (Сmax) и минимальную концентрацию в плазме (Сmin) по отношению к кажущимся значениям.
Такая ситуация часто возникает, когда «пиковые» и «минимальные» уровни в крови упорядочены, а процедуры ухода или флеботомии обеспечивают некоторый свободный интервал, в пределах которого они м.б. получены. Когда такое несоответствие становится очевидным и известно точное время отбора образцов относительно введения дозы, можно вносить поправки, чтобы гарантировать точность фармакокинетических параметров, рассчитанных на основе этих данных. Если подобное несоответствие не учтено, это может привести к ошибочной оценке параметров, расчету и определению режима дозирования, тем самым ставя под угрозу безопасность или эффективность лекарственной терапии.
