Клиническая фармакология конкретного ЛП отражает многогранное разнообразие св-в, которые определяют не только фармакокинетическое поведение и действие ЛС, но также ответные реакции на их введение или применение (напр., побочные эффекты, фармакологические эффекты, клиническую эффективность). Тремя основными разделами клинической фармакологии являются фармакокинетика, фармакодинамика и фармакогеномика. Фармакокинетика описывает путь ЛП в организме человека, его концентрации, достигаемые в определенных органах или тканях, продолжительность действия ЛП.
Фармакокинетика ЛС концептуализируется путем рассмотрения совокупности характеристик, которые являются важными детерминантами зависимости доза-концентрация-эффект: абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция. Фармакодинамика описывает зависимость между дозой (или концентрацией) ЛС и ответной реакцией, которая м.б. желательной (эффективность) или нежелательной (токсичность). Хотя в клинической практике ответ на прием ЛС в разл. популяциях пациентов часто описывается стандартным диапазоном дозирования или концентрации, его лучше всего рассматривать как континуум, где зависимость между дозой и эффектом (или эффектами) не является линейной. Фармакогеномика занимается изучением того, как разл. формы генов человека обуславливают межиндивидуальные различия в фармакологическом ответе. Обнаружение факта, что фармакологический ответ находится в зависимости от генетического профиля пациента, вселяет надежды на реализацию индивидуальной фармакотерапии, в которой взаимосвязь между генотипом и фенотипом (либо заболеванием и/или фармакологическим ответом) является прогностической для фармакологического ответа. У развивающегося ребенка онтогенез может модулировать фармакологический ответ путем изменения как фармакокинетики, так и фармакодинамики.
а) Общие принципы фармакокинетики и фармакодинамики. Лекарственный эффект возникает только тогда, когда концентрация и длительность воздействия ЛС достаточны для того, чтобы вызвать взаимодействие ЛП с рецептором, способное модулировать клеточную среду и вызывать физиол. ответ. Т.о., зависимость между воздействием и эффектом определенного ЛС представляет собой связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой, которая м.б. концептуализирована путем рассмотрения двух профилей зависимости: концентрация в плазме-эффект (рис. 1) и концентрация в плазме-время (рис. 2).
Рисунок 1. Кривая зависимости эффекта от концентрации лекарственных средств в плазме крови. В процентном выражении эффект измеряется как функция увеличения плазменной концентрации лекарственного препарата. Е0 — доза, при которой развития эффекта не наблюдается; ЕС50 — доза лекарственного препарата, необходимая для достижения требуемого эффекта у 50% лиц в популяции; Еmax — концентрация, связанная с максимальным возможным эффектом при приеме лекарственного препарата
Рисунок 2. Полулогарифмический график зависимости плазменной концентрации от времени для гипотетического лекарственного препарата после внесосудистого введения. Площадь под кривой «концентрация-время» является показателем, зависимым от концентрации и времени, показателем системного воздействия лекарственного препарата. После приема лекарственного препарата абсорбируется и достигает максимальной концентрации (Сmax) за определенный промежуток времени (Тmax). После завершения абсорбции и распределения концентрация лекарственных средств в плазме снижается моноэкспоненциально, при этом угол наклона явной фазы экскреции представляет собой константу скорости элиминации (ke)
Взаимосвязь между концентрацией ЛП и эффектом для большинства ЛС не является линейной (рис. 1). При нулевой концентрации ЛП его эффект обычно равен нулю или не ощутим (E0). После введения ЛС и при увеличении дозы концентрация возрастает, равно как и эффект, сначала очевидным линейным образом (при низких концентрациях ЛС), за которым следует нелинейное увеличение эффекта до асимптотической точки в соотношении, где максимальный эффект [концентрация, связанная с максимальным возможным эффектом при приеме лекарства (Emax)] достигается и ощутимо не меняется при дальнейшем увеличении концентрации ЛС. Точка в соотношении концентрация-эффект, где наблюдаемый эффект составляет 50% от Еmax, определяется как доза лекарства, необходимая для достижения требуемого эффекта у 50% лиц в популяции (ЕС50) — общий фармакодинамический термин, используемый для сравнения зависимости «концентрация-эффект» в группе пациентов (или участников исследования) и в группе ЛП, которые могут относиться к определенному классу ЛП.
Поскольку редко можно измерить концентрацию ЛС около или рядом с рецептором, необходимо использовать альтернативное измерение для оценки зависимости воздействие-эффект. В большинстве случаев результаты подобного альтернативного измерения представлены кривой зависимости концентрации ЛС в плазме от времени. Для ЛС, фармакокинетические св-ва которых лучше всего описываются с помощью процессов (кинетики) первого порядка (по сравнению с нулевым или смешанным порядком), полулогарифмический график зависимости концентрации ЛС в плазме от времени для агента, введенного в организм внесосудистым путем (напр., в/м, п/к, интрацистернальный, пероральный, трансмукозальный, трансдермальный, ректальный) представлен в виде схемы, изображенной на рис. 2.
P.S. Интрацистернально — введение лекарства в МЖ через сосковый канал.
Восходящая часть этой кривой представляет время, в течение которого высвобождение действующего в-ва из лекарственной формы, его растворение в биологической жидкости (напр., желудочной, кишечной или интерстициальной; предварительное условие для абсорбции) и абсорбции ЛП превышает время его выведения из организма.
По истечении времени (Тmax) плазменная концентрация ЛП увеличившись до пикового уровня (Сmax), начинает снижаться, так как в этой фазе скорость метаболизма и элиминации превышает скорость поглощения; концевая часть этого сегмента кривой «концентрация-время» обычно представляет собой фазу выведения. Наконец, площадь под кривой зависимости плазменной концентрации от времени (AUC) представляет собой зависящий от концентрации и времени параметр, отражающий степень системного воздействия определенной дозы ЛС, который м.б. установлен путем интегрирования данных по зависимости плазменной концентрации от времени.
Возможность охарактеризовать фармакокинетику конкретного ЛС позволяет клиницисту использовать данные для корректировки «стандартных» режимов дозирования и их персонализации для достижения уровня системного воздействия необходимого для получения желаемого фармакологического эффекта. Априорное знание фармакокинетических параметров ЛС с известным терапевтическим диапазоном плазменных концентраций или «целевого» системного воздействия (т.е. AUC) может облегчить выбор режима дозирования ЛС для определенной популяции или пациента в популяции. Наряду с информацией о фармакодинамическом поведении ЛП и состоянии пациента (напр., возраст, функции органов, текущие заболевания, сопутствующее лечение), достижения фармакокинетики позволяют практикующему врачу осуществлять адаптивный контроль над принятием терапевтических решений путем выбора ЛС и режима дозирования с наибольшей вероятностью достижения как эффективности, так и безопасности.
б) Влияние онтогенеза на силу действия лекарственных препаратов. Онтогенез представляет собой последовательность биологических явлений, которые обеспечивают адаптацию, соматический рост, психомоторное развитие, совершенствование и в итоге воспроизводство. Влияние онтогенеза на фармакокинетику определенного ЛС в значительной степени определяется возрастными изменениями состава тела и приобретением органами и системами органов функций, определяющих метаболизм и выведение ЛС. Несмотря на то что при назначении лекарственной терапии часто бывает удобно разделять педиатрических пациентов по возрасту (новорожденные <1 мес, младенцы 1-24 мес., дети 2-12 лет и подростки 12-18 лет), важно признать, что физиол. изменения, не имея линейной зависимости от возраста, могут не соответствовать определенным возрастным контрольным точкам. В самом деле, наиболее существенные изменения в восприимчивости к действию ЛП происходят в течение первых 18 мес жизни, когда развитие функций органов протекает наиболее динамично.
Важно отметить, что фармакокинетика назначенного ЛС м.б. изменена у педиатрических пациентов на фоне воздействия внутренних (пола, генотипа, этнической принадлежности, наследственных заболеваний) или внешних (напр., приобретенных заболеваний, воздействия ксенобиотиков, диеты) факторов в течение первых 20 сут жизни.
Выбор подходящей дозы ЛП для новорожденного, младенца, ребенка или подростка требует понимания основных фармакокинетических св-в данного ЛП, а также того, как процесс развития влияет на каждый аспект воздействия ЛС. Соответственно, наиболее полезно рассматривать педиатрическую фармакокинетику путем изучения воздействия развития физиол. переменных, которые управляют абсорбцией, распределением, метаболизмом и экскрецией ЛП.
Детство охватывает широкий возрастной интервал, в котором определенные этапы жизненного цикла оказывают глубокое влияние на ответную реакцию и степень воздействия ЛС. По мере того как недоношенные дети созревают в положенные сроки, по мере роста и развития младенцев в течение первых нескольких лет жизни, а также в подростковом возрасте, когда дети достигают половой зрелости, происходят существенные фармакокинетические, фармакодинамические и психосоциальные изменения (рис. 3). Чтобы удовлетворить нужды разл. педиатрических групп, необходимо использовать разные лекарственные формы, обеспечивающие адресную доставку ЛП и обладающие способностью регулировать всасывание и распределение ЛП; кроме того, существуют разл. психосоциальные факторы, влияющие на соблюдение режима лечения, время приема ЛП и ответную реакцию на их применение. При разработке оптимальной стратегии лекарственной терапии для каждого отдельного пациента эти дополнительные факторы должны учитываться в сочетании с известными фармакокинетическими и фармакодинамическими возрастными влияниями.
Рисунок 3. Возрастные изменения физиолологических факторов, влияющих на распределение лекарственных препаратов у младенцев, детей и подростков. Физиол. изменения, происходящие во многих органах и системах в процессе роста обуславливают возрастные различия в распределении лекарственных препаратов. Как показано на схеме (а), активность многих изоформ цитохрома Р450 и изоформы глюкуронозилтрансферазы заметно снижена в течение первых 2 мес жизни. Кроме того, с течением времени специфичная ферментативная активность изоформ и ферментов цитохрома Р450 созревает и приближается к значениям степени активности взрослых. Схема (б) показывает возрастные изменения в составе организма, которые влияют на кажущийся объем распределения лекарственных средств. У младенцев первых 6 мес жизни в сравнении с детьми старшего возраста и взрослыми, в организме значительно увеличено общее количество и количество внеклеточной жидкости, выраженное в % от общей массы тела. Схема (в) обобщает возрастные изменения как структуры, так и функции желудочно-кишечного тракта. У детей раннего возраста снижена активность изофермента CYP1A1 в кишечнике и ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов в печени (а). На схеме (г) показана зависимость процессов активной секреции канальцев от фазы постнатального развития, на примере клиренса парааминогиппуровой кислоты и скорости клубочковой фильтрации, которые достигают уровня активности взрослого человека в возрасте 6-12 мес. На схеме (д) показана возрастная зависимость толщины, степени перфузии и гидратации кожи по отношению к площади поверхности кожи (выражается отношением площади поверхности тела к массе тела). Хотя толщина кожных покровов у младенцев и взрослых одинакова, степень перфузии и гидратации снижается от младенчества до взрослого возраста.
1. Абсорбция лекарственных средств. Всасывание ЛС происходит в основном посредством пассивной диффузии, но активный транспорт или облегченная диффузия также играют важную роль в доставке ЛП в кл. тканей. Этот процесс находится под влиянием нескольких физиол. факторов, которые могут подвергаться изменениям при определенных заболеваниях (напр., ВЗК, диарея) и, как следствие, вызывают изменения в биодоступности ЛС. Нормальный рост и развитие ребенка могут оказывать существенное влияние на скорость и степень всасывания ЛП.
- Пероральная абсорбция. Наиболее важные факторы, влияющие на всасывание ЛС из ЖКТ, связаны с физиол. особенностями желудка, кишечника и ЖВП (см. рис. 3, в и табл. 1). Скорость и степень абсорбции ЛС при пероральном приеме зависят прежде всего от pH-зависимой пассивной диффузии, моторики ЖКТ, поскольку оба эти фактора оказывают влияние на время прохождения ЛС. Величина pH желудка значительно изменяется в течение всего развития, причем самые высокие (щелочные) значения наблюдаются в периоде новорожденности.
У зрелого новорожденного ребенка pH желудка колеблется от 6-8 при рождении и снижается до 2-3 в течение нескольких часов после рождения. Однако по истечении первых суток жизни pH желудка увеличивается из-за незрелости париетальных кл. В течение первых нескольких месяцев жизни по мере созревания париетальных кл. секреторная способность желудка увеличивается (pH снижается) достигая уровня взрослого к 3-7 годам. В результате повышается пероральная биодоступность кислотолабильных ЛП (пенициллина, ампициллина). Напротив, у очень маленьких пациентов абсорбция слабых органических кислот (напр., фенобарбитала, фенитоина) относительно снижена, что может привести к необходимости введения больших доз для достижения терапевтических уровней в плазме крови.
В младенчестве и детском возрасте из-за снижения моторики, скорость опорожнения желудка снижена, что может ухудшить прохождение ЛП в кишечник — место, где происходит наибольшая абсорбция. Скорость опорожнения желудка достигает или превышает уровень, наблюдаемый у взрослых, к 6-8 мес жизни. Т.о., перистальтика кишечника значительным образом влияет на скорость всасывания ЛС и, подобно др. факторам, также зависит от возраста ребенка.
Следовательно, скорость абсорбции ЛП с ограниченной растворимостью в воде (как напр., фенитоина, карбамазепина) может изменяться вследствие изменений моторики ЖКТ. У младенцев старшего возраста и детей раннего возраста более высокая скорость кишечного транзита может снизить биодоступность некоторых ЛП (фенитоина) или лекарственных форм (напр., с замедленным высвобождением) за счет сокращения времени их контакта с всасывающей поверхностью тонкого кишечника.
У новорожденных, особенно недоношенных, имеется снижение функции (незрелость) ЖВП и низкий уровень желчных кислот, что приводит к снижению способности солюбилизировать и абсорбировать липофильные ЛП. Функция ЖВП нормализуется в первые несколько месяцев жизни, но у новорожденных и младенцев могут возникнуть трудности с абсорбцией жирорастворимых витаминов, поскольку для их всасывания необходимы низкие концентрации желчных кислот.
- Внесосудистая абсорбция препарата. Предполагается, что в/в введение ЛП является наиболее надежным и точным путем доставки ЛП, обеспечивающим 100% биодоступность. Всасывание ЛП из тканей и органов (в/м, трансдермальный, ректальный пути введения) также может зависеть от стадии развития (табл. 2). В/м кровоток изменяется с возрастом, что может привести к изменчивой и непредсказуемой абсорбции. Снижение мышечного кровотока в первые дни жизни, относительная неэффективность мышечных сокращений (м.б. полезно для диспергирования в/м дозы ЛС) и повышенное процентное содержание воды на единицу мышечной массы может замедлить скорость и степень абсорбции ЛП, вводимых новорожденному в/м. Мышечный кровоток увеличивается в младенчестве, поэтому биодоступность ЛП, вводимых в/м, м.б. сопоставима с наблюдаемой у детей и подростков.
Напротив, проницаемость слизистой оболочки (ректальной и буккальной) у новорожденных увеличивается и, т.о., может привести к усиленному всасыванию ЛП, вводимых данным путем. Всасывание трансдермальных лекарственных форм у новорожденных и детей раннего возраста увеличивается из-за более тонкого и более гидратированного рогового слоя (см. рис. 3). Кроме того, отношение МТ к площади поверхности тела (BSA; англ. body surface area) у младенцев и детей превышает значения, наблюдаемые у взрослых. В совокупности эти различия в развитии могут предрасполагать ребенка к повышенному воздействию и риску токсичности ЛП или хим. реагентов, наносимых на кожу с более высокой вероятностью возникновения в течение первых 8-12 мес. жизни (напр. сульфадиазина серебра, местных ГКС, бензокаина, дифенгидрамина). При всех внесосудистых путях введения обычные возрастные различия в абсорбции ЛС способны влиять на соотношение доза-концентрация в плазме крови, достаточные для изменения фармакодинамики. Наличие заболеваний, влияющих на физиол. барьер для абсорбции ЛС или на время, которое ЛС проводит в каком-то определенном месте во время абсорбции, может также влиять на биодоступность и эффект ЛС.
2. Распределение лекарственных веществ. На распределение ЛС в организме влияет множество специфических для ЛП физико-химических факторов, включая роль транспортеров ЛС, связывание с белками крови и ткани, pH крови и ткани, а также перфузия. Однако возрастные изменения в распределении ЛС в первую очередь связаны с изменениями в составе организма и количеством белков плазмы, способных связываться с лекарственными в-вами. Зависимые от возраста изменения относительного объема жидкости в организме — общего объема жидкости в организме и объема внеклеточной жидкости, а также жировых отложений — могут изменить кажущийся объем распределения (VD; англ. volume of distribution) для каждого отдельного ЛП. Абсолютные объемы и распределение жидкости и жира в организме зависят от возраста и нутритивного статуса ребенка. Кроме того, такие заболевания и состояния, как асцит, обезвоживание, затрагивающие большие поверхности тела ожоговые травмы или повреждения кожи, могут влиять на объем жидкости в организме и, соответственно, влиять на VD для определенных ЛП.
Новорожденные имеют гораздо более высокую долю МТ, представленную в виде жидкости (75% общего объема жидкости в организме), чем младенцы и дети старшего возраста (см. рис. 3). Кроме того, процент объема внеклеточной жидкости изменяется (уменьшается) от стадии новорожденного младенца (45%) до взрослого состояния (20-30%). Фактически увеличение общего объема жидкости в организме у новорожденных связано с объемом внеклеточной жидкости. Снижение показателя общего объема жидкости в организме происходит стремительно на первом году жизни, при этом показатели взрослых людей (55%) достигаются к 12 годам. Напротив, % содержание в/клеточной жидкости, как и функция МТ, остается стабильным с первых месяцев жизни до зрелого возраста. Влияние возрастных изменений на объем жидкости в организме м.б. проиллюстрировано на примере таких ЛП, как аминогликозидные АБ; соединения, которые распределяются преимущественно во внеклеточном жидкостном пространстве и имеют более высокий кажущийся VD (0,4-0,7 л/кг) у новорожденных и младенцев, чем у взрослых (0,2-0,3 л/кг).
Процентное содержание жировой ткани тела и ее состав увеличиваются при нормальном развитии. Процентное содержание жировой ткани в организме новорожденного составляет 16% (60% воды и 35% липидов). Несмотря на относительно низкое содержание жира в организме новорожденного, важно отметить, что содержание липидов в развивающейся ЦНС высокое, что имеет значение для распределения липофильных ЛП (напр., пропранолола) и их воздействия на ЦНС в течение этого периода. Процентное содержание жировой ткани в организме имеет тенденцию увеличиваться примерно до возраста 10 лет, затем изменяет свой состав в зависимости от стадии половой зрелости и пола, достигая состава жировой ткани взрослого человека (26% воды и 71% липидов). Кроме того, половые различия превалируют с переходом ребенка в подростковый возраст. В то время как общее количество жира в организме мужчин снижается до 50% между 10 и 20 годами жизни, его сокращение у женщин не столь резко выражено и снижается на 28-25% на этой же стадии развития. Альбумин, общие белки и общие глобулины (напр., -кислотный гликопротеин) являются наиболее важными циркулирующими в крови белками, ответственными за связывание с ЛС.
Абсолютная концентрация этих белков зависит от возраста, питания и состояния здоровья (табл. 3). Концентрации почти всех циркулирующих белков плазмы снижаются у новорожденных и младенцев (80% от уровня взрослых) и достигают значений, наблюдаемых у взрослых, к первому году жизни. Похожая картина формирования наблюдается с -кислотным гликопротеином (острофазовым реагентом, способным связываться с основными ЛС), концентрации которого в плазме новорожденных в - 3 раза ниже, чем таковые в плазме крови матери, и достигают взрослых значений к возрасту 1 года.
Степень связывания ЛС с белками в плазме может влиять на характер распределения в организме. Только свободное, несвязанное лекарственное в-во может переходить из сосудистого пространства в др. жидкости организма и, в итоге, в ткани, где происходит его взаимодействие с рецепторами. Связывание ЛС с белками плазмы зависит от ряда возрастных переменных, включая абсолютное количество белков, их доступные центры связывания, конформационную структуру связывающего белка (напр., снижение уровня связывания ЛП кислот с гликированным альбумином у пациентов с плохо контролируемым СД), константу сродства ЛП к белку, влияние патофизиологических состояний, которые либо снижают концентрацию циркулирующего белка (асцит, серьезное ожоговое повреждение, хроническое недоедание, печеночная недостаточность), либо изменяют их структуру (СД, уремия), а также присутствие эндогенных или экзогенных в-в, которые могут конкурировать за связывание с белками (т.е. вытеснять белок).
Изменения в связывании ЛС с протеинами, возникающие в процессе развития организма, могут происходить из-за перемененных концентраций белка и аффинности связывания. Циркулирующий фетальный альбумин у новорожденного значительно снижает аффинность связывания с препаратами кислот, такими как фенитоин, который в большей степени (94-98%) связывается с альбумином у взрослых по сравнению с 80-85% у новорожденных. Возникающая в результате 6-8-кратная разница в долях свободной фракции может привести к нежелательным реакциям со стороны ЦНС у новорожденного, в то время как общие концентрации фенитоина в плазме находятся в пределах установленного «терапевтического диапазона» (10-20 мг/л). Важность снижения способности альбумина связываться с ЛС у новорожденных иллюстрируется взаимодействиями между эндогенными лигандами (билирубином, свободными жирными кислотами) и ЛП с большей аффинностью связывания (напр., способность сульфаниламидов провоцировать возникновение ядерной желтухи).
Транспортеры ЛС, такие как Р-гликопротеин и белки с множественной лекарственной устойчивостью 1 и 2, могут влиять на распределение ЛС. Эти транспортеры ЛС могут значительно влиять на степень прохождения ЛС через мембранные барьеры организма, а также на способность ЛС проникать или секретироваться из целевых центров (внутрь раковых кл., микроорганизмов или через ГЭВ). Т.о., лекарственная устойчивость к ЛП XT, АБ или при эпилепсии м.б. обусловлена этими транспортными белками и их влиянием на распределение ЛС в организме. Растущие данные об онтогенезе белков транспортеров ЛС свидетельствуют их присутствие уже на 12 нед беременности и низкие уровни в неонатальном периоде, которые быстро повышаются до взрослых значений к 1-2 годам жизни, в зависимости от каждого транспортера. Кроме того, генетическая изменчивость может влиять на экспрессию и функцию транспортного белка, но на данный момент этому нет точных доказательств пока не будут получены уровни для взрослых.
3. Метаболизм лекарственных средств. Метаболизм отражает биотрансформацию эндогенной или экзогенной молекулы одним или несколькими ферментами в наиболее гидрофильных ее частях, которые, т.о., м.б. легко устранены экскрецией, секрецией или с выдыхаемым воздухом. Несмотря на то что биотрансформация ЛС обычно снижает его способность оказывать фармакологическое действие, она также может приводить к образованию метаболитов, которые обладают высокой активностью и тем самым в значительной мере определяют общий фармакодинамический профиль ЛС (напр., метаболизм ТЦА амитриптилина до нортриптилина; кодеина до морфина; цефотаксима до дезацетилцефотаксима; теофиллина до кофеина). В случае пролекарств (напр., зидовудина, эналаприла, фрсфенитоина) или некоторых солей либо сложных эфиров ЛС [напр., цефуроксима («Цефуроксима аксетила»), клиндамицина («Клиндамицина фосфата»)] для получения фармакологически активной части они должны подвергнуться биотрансформации. Наконец, для некоторых ЛП клеточные повреждения и связанные с ними побочные реакции являются результатом метаболизма ЛП [напр., гепатотоксичность парацетамола («Ацетаминофена») или синдром Стивенса-Джонсона, связанный с приемом сульфаметоксазола].
Основным органом, ответственным за метаболизм ЛП, является печень, хотя почки, кишечник, легкие, надпочечники, кровь (фосфатазы, эстеразы) и кожа также способны метаболизировать определенные соединения.
Метаболизм ЛП происходит в основном в эндоплазматическом ретикулуме кл. через две основные стадии ферментативных процессов: фаза I (несинтетическая) и фаза II (синтетическая).
К реакциям первой фазы относятся реакции окисления, восстановления, гидролиза и гидроксилирования.
Реакции II фазы в первую очередь включают конъюгацию с эндогенным лигандом (глицином, глюкуронидом, глутатионом или сульфатом). Многие ферменты, метаболизирующие ЛС, проявляют онтогенетический профиль с низкой активностью при рождении, процесс их созревания может длиться от нескольких месяцев до нескольких лет (табл. 4 и рис. 3).
Многие ферменты способны катализировать биотрансформацию ЛС и ксенобиотиков, но наиболее важные из них с количественной точки зрения представлены цитохромом P450 (CYP), супергенным семейством, состоящим как минимум из 16 первичных ферментов. Специфические изоформы СУР, ответственные за большую часть метаболизма ЛС в организме человека, представлены CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Эти ферменты представляют собой генные продукты, которые в некоторых случаях экспрессируются полиморфно, причем аллельные варианты, продуцирующие ферменты, обычно приводят либо к отсутствию, либо к снижению каталитической активности (заметным исключением является аллель CYP2C19*17, который может иметь повышенную активность). При рождении концентрация окисляющих ЛС ферментов в печени плода (с поправкой на массу печени) кажется такой же, как в печени взрослого человека. Однако активность этих окислительных ферментных систем снижена, что приводит к пониженному клиренсу (продолжительному выведению) многих ЛС, которые являются их субстратами (фенитоин, кофеин, диазепам). В постнатальном периоде CYP печени созревают с разной скоростью. В течение нескольких часов после рождения активность CYP2E1 быстро увеличивается, и вскоре после этого обнаруживается CYP2D6. CYP2C (CYP2C9 и CYP2C19) и CYP3A4 присутствуют в течение первого месяца жизни, за несколько месяцев до CYP1A2.
Активность CYP3A4 у младенцев может превышать активность, наблюдаемую у взрослых, что отражается в клиренсе ЛП, которые являются субстратами для этого фермента (напр., циклоспорина, такролимуса).
По сравнению с ферментами первой фазы биотрансформации влияние развития организма на активность ферментов второй фазы (ацетилирование, глюкуронирование, сульфатирование) так хорошо не описано. Активность ферментов второй фазы снижена у новорожденных и увеличивается в детском возрасте. Конъюгация соединений, метаболизируемых изоформами глюкуронозилтрансферазы (UGT) (напр., морфина, билирубина, хлорамфеникола), снижается при рождении, но может превышать взрослые значения к 3-4 годам. Кроме того, онтогенез экспрессии UGT специфичен для изоформ. Новорожденные и младенцы метаболизируют общий анальгетик парацетамол («Ацетаминофен») в основном путем сульфатной конъюгации, поскольку изоформы UGT, ответственные за его глюкуронирование (UGT1A1 и UGT1A9), имеют значительно сниженную активность. В детском возрасте конъюгатглюкуронида становится преобладающим в метаболизме терапевтических доз парацетамола («Ацетаминофена»). Напротив, глюкуронизация морфина (субстрат UGT2B7) м.б. обнаружена уже на 24-й нед беременности.
Активность некоторых гидролитических ферментов, в том числе эстераз крови, также снижается в неонатальный период. Эстеразы крови важны для метаболического клиренса кокаина, их сниженная активность может объяснить замедленный метаболизм (пролонгированный эффект) местных анестетиков у новорожденных. Кроме того, этим может объясняться пролонгированное действие кокаина на плод при в/утробном воздействии. Взрослый уровень активности эстераз достигается к 10-12 мес. Развитие пресистемного клиренса или метаболизма «первого прохождения» недостаточно ясно из-за присутствия в тонкой кишке множества ферментов и транспортеров, имеющих в основном онтогенетические картины экспрессии, которые м.б. более или менее гармоничными. Однако, учитывая, что у новорожденных активность почти всех метаболизирующих ЛС ферментов заметно снижена, степень биодоступности пероральных ЛП, которые могут подвергаться значительному пресистемному клиренсу у детей старшего возраста и взрослых, м.б. значительно увеличена в течение первых дней (до нескольких недель) жизни. Для клинициста важно осознавать, что оценки биодоступности множества ЛС, доступные в справочной литературе и терапевтических сборниках, чаще всего основываются на исследованиях, проведенных на взрослых людях молодого возраста.
Т.о., оценки скорости и степени абсорбции (включая предрасположенность к пресистемному клиренсу) у взрослых не м.б. использованы для точной экстраполяции в случаях, когда требуется возрастная корректировка пероральной дозы ЛП для новорожденного или младенца.
В отношении влияния онтогенеза на метаболизм ЛС необходимо признать, что большинство ЛС являются полифункциональными субстратами для множества ферментов и транспортеров. Именно онтогенный профиль, специфичный для изоформ (рис. 3), должен рассматриваться в контексте выводов, сделанных по итогам исследования влияния факторов развития на метаболическую фазу клиренса ЛС. Помимо фармакогенетических различий в активности ферментов и транспортеров, действительная зависимость клиренса ЛС от факторов развития должна учитывать значительность их влияния на неметаболические пути (напр., почечная экскреция ЛС, слюнная или желчная экскреция, легочная экскреция), которые определяют общий клиренс ЛП:
4. Почечная экскреция лекарственных препаратов. Почки — это основной орган, отвечающий за выведение ЛС и их метаболитов. Развитие функции почек начинается на раннем этапе развития плода и завершается в раннем детстве (см. рис. 3, д и табл. 5). Общий почечный клиренс ЛС (CLпочечный) выражается следующим уравнением:
CLпочечный = (СКФ + ATS) - ATR, где ATS — активная канальцевая секреция, ATR — активная канальцевая (тубулярная) реабсорбция ЛС могут оказывать влияние на общий клиренс. Что касается метаболизма ЛС в печени, только свободные (несвязанные) ЛС и метаболиты могут нормально фильтроваться клубочками и секретироваться или реабсорбироваться транспортным белком почечных канальцев.
Почечный клиренс у новорожденных ограничен из-за анатомической и функциональной незрелости нефронов. Как у доношенных, так и у недоношенных новорожденных СКФ при рождении составляет в среднем 2-4 мл/мин/1,73 м2. В течение первых нескольких дней жизни снижение сосудистого сопротивления почек приводит к увеличению почечного кровотока и перераспределению в/почечного кровотока преимущественно от медуллярного к кортикальному слою. Все эти изменения связаны с соразмерным увеличением СКФ. У доношенных новорожденных СКФ быстро увеличивается в течение первых нескольких месяцев жизни и приближается к значениям, наблюдаемым у взрослых к 10-12 мес (см. рис. 3). Скорость формирования СКФ у недоношенных новорожденных понижена вследствие продолжающегося нефрогенеза в раннем постнатальном периоде.
У маленьких детей в возрасте 2-5 лет СКФ может превышать нормы, установленные для взрослых, особенно в периоды повышенной метаболической потребности (напр., при гипертермии).
Кроме того, относительный гломерулярно-тубулярный дисбаланс является результатом опережающего формирования клубочковой функции. Такой дисбаланс может сохраняться до 6 мес; он также объясняет причины ощутимого снижения активной канальцевой секреции (ATS) ЛП, обычно назначаемые новорожденным и младенцам (напр., β-лактамных АБ). Наконец, некоторые данные свидетельствуют о том, что активная канальцевая (тубулярная) реабсорбция (ATR) снижается у новорожденных и, по-видимому, формируется медленнее, чем СКФ.
Измерение почечного клиренса ЛС у новорожденных и младенцев лежит в основе рекомендаций по дозировкам, применяемым в педиатрии. Наглядный пример — аминогликозидный АБ гентамицин. У подростков и молодых людей с нормальными значениями СКФ (85-130 мл/мин/1,73 м2) рекомендуемый интервал дозирования гентамицина составляет 8 ч. У педиатрических пациентов младшего возраста, у которых СКФ может превышать 130 мл/мин/1,73 м2, 6-часовой интервал между дозами гентамицина может потребоваться в случае возникновения серьезных инфекций, требующих поддержания стабильных пиковых и минимальных концентраций в плазме у верхней границы рекомендованного терапевтического диапазона. Напротив, для поддержания «терапевтических» концентраций гентамицина в плазме у новорожденных в течение первых нескольких недель жизни требуемый интервал между дозами составляет 18-24 ч.
Влияние возрастных различий СКФ на особенности выведения определенного ЛП можно рассчитать по константе скорости элиминации (Kel) для ЛС с помощью следующего уравнения:
Kel (при сниженной функции почек) = Kelстанд х {[(СКФнабл/СКФстанд)-1] х Fel} +1,
где Fel — доля ЛС, выводимого в неизмененном виде у взрослого человека с нормальной функцией почек; СКФнабл — значение, вычисленное для пациента по клиренсу креатинина или соответствующего возрасту оценочному уравнению (в мл/мин/1,73 м2); СКФстанд — среднее значение для здорового взрослого человека (120 мл/ мин/1,73 м2). Kelстанд рассчитывается из среднего периода полувыведения ЛС (Т1/2), взятого из справочной мед. литературы, с использованием следующего уравнения:
Kelстанд [ч-1] = 0,693/T1/2станд
Период полувыведения (Т1/2) ЛС у пациентов со сниженной функцией почек можно оценить следующим образом:
Т1/2 (при сниженной функции почек) = 0,693 / Kel (при сниженной функции).
Оценка Т1/2 выведения ЛС у пациентов со сниженной функцией почек, при условии, что величина желаемого междозового отклонения в плазменных концентрациях в условиях стационарного состояния известна, позволяет определить желаемый интервал дозирования.
в) Влияние онтогенеза на фармакодинамику. Несмотря на общепризнанный факт существования возрастных различий в действии ЛС, имеется мало доказательств истинных, онтогенетически обусловленных фармакодинамических изменений среди детей разных возрастных групп и взрослых. Действие ЛС, как правило, опосредуется взаимодействием небольшой молекулы с одним или несколькими рецепторами, которые могут располагаться на поверхности кл. или внутри нее. Эффект ЛС определяется рецепторами, посредством четырех основных биохимических механизмов, участвующих в межклеточной передаче сигналов. Связывание рецепторов на поверхности или внутри кл. активирует нисходящие пути, которые опосредуют специфические механизмы клеточной саморегуляции. Некоторые рецепторы действуют как ферменты, в результате при связывании с лигандом фермент фосфорилирует нижележащие эффекторные белки, активируя или ингибируя клеточный сигнал (напр., гуанозинтрифосфат связывающий регуляторный белок, также известный как рецептор, сопряженный с G-белком). Др. рецепторы, посредством связывания с лигандом, опосредуют свою активность через ионные каналы, изменяя при этом мембранный потенциал или ионный состав кл., что приводит к активации или ингибированию кл. Наконец, некоторые рецепторы действуют как факторы транскрипции, которые при связывании с лигандом активируют транскрипцию определенных генов внутри кл.
Действие ЛС зависит от его концентрации, причем начало и окончание фармакологического эффекта обычно зависят от взаимодействия ЛС с рецептором (или рецепторами), достаточного для инициирования каскада биологических эффектов (см. рис. 1). Минимальная эффективная концентрация ЛС — это концентрация, при которой наблюдается немедленное проявлении эффекта, тогда как продолжительность действия определяется поддержанием концентраций ЛС на рецепторе в пределах диапазона, связанного с желаемым фармакологическим эффектом (или эффектами). Связывание ЛС с рецептором может иметь разл. последствия. ЛС, являющиеся агонистами, связываются с рецептором и активируют его, прямо или косвенно достигая желаемого эффекта. Связывание частичного агониста приводит к активации рецептора без достижения максимального фармакологического эффекта даже при насыщении рецептора. Антагонисты связываются с рецептором, предотвращая связывание с ним др. молекул, тем самым предотвращая его активацию. Получены подтверждения онтогенетически обусловленных различий в количестве рецепторов, плотности, распределения, функции и сродства к лигандам для некоторых ЛС. Данные, полученные из научных исследований с участием людей, ограничены, поэтому многое из того, что известно, было получено в ходе экспериментов на животных.
В ЦНС уникальные онтогенетические аспекты взаимодействия ЛС с рецептором влияют на терапевтическую эффективность как анальгетиков, так и седативных ЛС, применяемых у новорожденных.
Количество ГАМК-рецепторов, которые опосредуют передачу тормозного сигнала в ЦНС, у новорожденных меньше, чем у взрослых. Функциональные различия в отношении активации ГАМК-рецепторов наблюдаются также в мозге новорожденного и взрослого человека. Эти изменения обуславливают существующие различия в дозировке таких ЛП, как мидазолам у младенцев, и частично могут объяснить судороги, испытываемые младенцами при приеме бензодиазепинов. Др. примером является снижение количества μ-опиоидных рецепторов в ЦНС у новорожденных в сравнении со взрослыми. Различается также их распределение у новорожденных и взрослых.
Для клинициста рассмотрение возрастных различий в фармакодинамике особенно актуально, когда оно связано с побочными реакциями на ЛС (напр., более высокая частота гепатотоксичности, связанной с вальпроевой кислотой у новорожденных младенцев; высокая частота парадоксальных реакций ЦНС на дифенгидрамин у младенцев; увеличение МТ, связанное с приемом атипичных антипсихотических ЛП у подростков) или когда ЛП имеют узкий терапевтический индекс (рис. 4). Возрастная фармакодинамика варфарина, наблюдаемая у детей с ВПС, связана с возрастными различиями сывороточных концентраций витамин К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X) у детей и взрослых. У детей препубертатного возраста и взрослых были выявлены онтогенетические различия в действии варфарина. По сравнению с сопоставимыми дозами варфарина у взрослых, дети препубертатного возраста демонстрируют более выраженную реакцию, о чем свидетельствует более низкая концентрация протеина С, фрагментов протромбина 1 и 2 и еще большее повышение МНО. Т.о., когда возрастная фармакодинамика данного ЛС очевидна, использование простых аллометрических подходов для масштабирования стандартной взрослой дозы до получения детской дозы могут не дать желаемых фармакологических эффектов.
Рисунок 4. Квантовая кривая доза-эффект. Возрастные фармакокинетические вариации могут привести к изменениям концентрации лекарственных средств на рецепторе, что приведет к неэффективным, терапевтическим или токсическим результатам. ЛД50 — доза, при которой гибнет 50% подопытных животных. ЭД50 — эффективная доза в-ва, которая обеспечивает требуемый результат у 50% подопытных животных. Отношение ЛД50 к ЭД50 является показателем терапевтического индекса, который отражает эффективность лекарственных средств по отношению к его концентрации
В педиатрии прогнозирование оптимальной дозы осуществляется с помощью фармакокинетических и фармакодинамических методов моделирования, учитывающих возрастные особенности состава тела, функций ферментов, почечной функции, функций эффекторных белков и рецепторов.
Однако данные, касающиеся различий в фармакодинамическом ответе по всей длине возрастного континуума, остаются недостаточными и ограничивают применение этих методов для точного прогнозирования зависимости доза-реакция в педиатрической популяции.
1. Суррогатные конечные точки. Биомаркеры и суррогатные конечные точки (или маркеры) — это идеально простые, надежные, недорогие и легко доступные индикаторы биологического ответа или фенотипа заболевания, которые можно использовать для облегчения клинических исследований или оказания помощи пациенту. Американский Национальный институт здравоохранения (NIH) определяет биомаркеры как «количественно и объективно измеряемые индикаторы нормальных биологических процессов, патогенных процессов или фармакологического ответа на терапевтическое вмешательство». Суррогатная конечная точка определяется «как биомаркер, который предназначен для замены конкретной клинической конечной точки. Ожидается, что суррогатная конечная точка прогнозирует клиническую пользу (вред, или отсутствие пользы или вреда) опираясь на эпидемиологические, терапевтические, патофизиологические или др. научные данные».
Достоверные суррогатные конечные точки предсказывают конкретные физиол. параметры (напр., в/пищеводную pH для оценки ГЭР), которые м.б. использованы в прогностических и диагностических целях, а также для прогнозирования специфического ответа на прием ЛП (терапевтического, субтерапевтического, неблагоприятного) или потенциального онтогенетического влияния на фармакодинамику.
Конкретные примеры суррогатных конечных точек, используемых в педиатрической фармакологии, включают измерение pH пищевода для оценки действия прокинетических или кислотно-модифицирующих ЛП и тесты функции легких (ОФВ1) для оценки влияния ЛС на легочную функцию у пациентов с такими заболеваниями, как БА и кистозный фиброз. Биомаркеры, используемые в педиатрических исследованиях для оценки распределения или эффекта ЛС, включают плазменную концентрацию HbA1C (для оценки эффективности пероральных гипогликемических ЛС), концентрацию лейкотриенов в моче (для оценки эффектов НПВС), а также минимальную ингибирующую концентрацию и минимальную бактерицидную концентрацию ЛС для выбора противоинфекционных ЛП.
