Указанная форма печеночной порфирии обусловлена дефицитом протопорфириногеноксидазы (РРОХ), который наследуется по АуД-типу. Заболевание называется вариегатным, поскольку оно может проявляться неврологическими или кожными симптомами либо их сочетанием. Др. терминами являются порфирия variegata, протокопро-порфирия и пестрая порфирия южноафриканского типа. Гомозиготная вариегатная порфирия (ВП) в детстве проявляется очень редко.
а) Этиология. Содержание РРОХ составляет примерно половину нормы во всех клетках, исследуемых у пациентов с ВП. Дефицит этого фермента более заметен в редких случаях гомозиготной ВП, при этом у родителей сохраняется 50% активность фермента.
РРОХ человека представляет собой гомодимер, который содержит флавинадениндинуклеотид и расположен на цитозольной стороне внутренней мембраны митохондрии. Мембрансвязывающие домены могут удерживаться человеческой FECH — следующим ферментом в этом пути, встроенным на противоположной стороне мембраны.
РРОХ катализирует окисление протопорфириногена IX до протопорфирина IX, удаляя 6 атомов водорода. Для фермента необходимо наличие молекулярного кислорода. Субстрат при экспорте в цитозоль или в аэробных условиях легко окисляется неферментативно до протопорфирина.
РРОХ является высокоспецифичным для протопорфириногена IX и ингибируется тетрапирролами, такими как гем, биливердин и билирубин, а также некоторыми гербицидами, которые вызывают накопление протопорфирина и индуцируют фототоксичность у растений. Ингибирование билирубином позволяет объяснить снижение активности РРОХ при болезни Жильбера.
Ген человека РРОХ расположен в хромосоме 1q22-q23 и состоит из 1 некодирующего и 12 кодирующих экзонов. Один транскрипт РРОХ продуцируется во множестве тканей, но предполагаемые последовательности связывания транскрипционных элементов позволяют обеспечить эритроид-специфическую экспрессию. В семьях с ВП зарегистрировано множество мутаций РРОХ. Миссенс-мутация R59W преобладает в Южной Африке. Очевидных корреляций «генотип-фенотип» не выявлено.
При мутациях в гомозиготных случаях ВП сохраняется остаточная активность фермента.
б) Эпидемиология. Частота встречаемости ВП ниже, чем ОПП, в большинстве стран. Мутация R59W широко распространена среди белых южноафриканцев (3 случая на 1000 человек в этой популяции). Такой пример «генетического дрейфа» или эффекта основателя был прослежен до мужчины и его жены, которые эмигрировали из Голландии в Южную Африку в 1688 г. В Финляндии частота встречаемости составляет 1,3:100 000 человек и почти так же распространена, как ОПП.
в) Патология и патогенез. Острые приступы развиваются у меньшей части (25%) гетерозигот по дефициту РРОХ и часто связаны с ЛП, ГКС и факторами питания, которые имеют значение при др. острых порфириях. Протопорфириноген IX накапливается и подвергается самоокислению до протопорфирина IX. Накопление копропорфириногена III, возможно, происходит в результате тесной функциональной ассоциации между РРОХ во внутренней митохондриальной мембране и СРОХ в межмембранном пространстве.
Содержание порфирина в печени не повышено. Повышенное содержание порфирина в плазме связано с порфирин-пептидными конъюгатами, образуемыми, вероятно, из протопорфириногена. Как и в случае НКП, ↑ уровня АЛК и ПБГ в период острых приступов можно объяснить индуцированием ALAS1-провоцирующими факторами и обычно относительно низкой активностью ПБГД в печени. Кроме того, протопорфириноген (субстрат для РРОХ) ингибирует ПБГД.
г) Клинические проявления. Симптомы появляются у некоторых гетерозигот после полового созревания. Нейровисцеральные симптомы, возникающие в виде острых приступов, аналогичны симптомам при ОПП, но обычно менее выражены и реже приводят к летальному исходу. Прием ЛП, ГКС и изменение питания (напр., голодание), являющиеся вредными при ОПП, также могут вызывать приступы ВП. Приступы случаются с одинаковой частотой у мужчин и женщин, по крайней мере в Южной Африке.
Хрупкая кожа, везикулы, волдыри, гиперпигментация и гипертрихоз участков, подверженных воздействию солнца, встречаются гораздо чаще, чем при НКП. Эти проявления могут возникать независимо от нейровисцеральных симптомов и быть более продолжительными. Прием оральных контрацептивов может спровоцировать развитие кожных проявлений. Острые приступы стали менее распространенными, а первичным симптомом чаще являются кожные проявления; вероятно, это результат более ранней диагностики и консультирования. Риск гепатоцеллюлярной карциномы повышен.
Симптомы гомозиготной ВП проявляются в младенчестве или детстве. У детей с этой патологией обычно наблюдаются тяжелая светочувствительность, неврологические симптомы, судороги, нарушение развития, иногда задержка роста, но при этом острые приступы отсутствуют.
д) Лабораторные признаки. Во время острых приступов содержание АЛК, ПБГ и уропорфирина в моче повышено, но часто в меньшей степени, чем при ОПП. В период ремиссии оно м.б. нормальным или незначительно повышенным. В межприступном периоде более постоянно повышение порфиринов плазмы, копропорфирина III в моче, копропорфирина III и протопорфирина в кале. Содержание цинк-протопорфирина в эритроцитах значительно повышено при гомозиготной ВП и м.б. умеренно повышено в гетерозиготных случаях.
е) Диагностика и дифференциальная диагностика. ВП биохимически легко отличима от ОПП и НКП, которые также проявляются острыми приступами и повышением уровня ПБГ. Особенно показателен анализ порфиринов плазмы, поскольку порфирины плазмы при ВП прочно связаны с белками, что обусловливает характерный спектр флуоресцентного излучения при нейтральном pH. Количество порфиринов в кале ↑ с примерно равными количествами копропорфирина III и протопорфирина.
При бессимптомной ВП флуорометрическое определение порфиринов плазмы является более чувствительным методом, чем анализ порфиринов в кале. Анализы РРОХ с использованием клеток, содержащих митохондрии, напр. лимфоцитов, являются чувствительными методами для выявления бессимптомных носителей, но не считаются широкодоступными. Выявление мутации РРОХ у носителя заболевания позволяет идентифицировать родственников, несущих ту же мутацию.
ж) Лечение. Лечение острых приступов аналогично лечению ОПП. Гемин эффективен при острых приступах, но не при кожных симптомах. Пациентам с кожными проявлениями важно обеспечить защиту от солнца: использовать одежду с длинными рукавами, перчатки, шляпу с широкими полями и непрозрачные солнцезащитные средства. Воздействие коротковолнового УФО, который не вызывает возбуждение порфиринов, может усилить пигментацию кожи и обеспечить некоторую защиту. Кровопускания и хлорохин неэффективны.
Удивительно, но прием активированного угля внутрь ↑ содержание порфирина и ухудшает кожные симптомы.
з) Прогноз и профилактика. Прогноз пациентов с ВП стал более благоприятным, что м.б. связано с улучшением лечения, более ранней диагностикой и выявлением бессимптомных случаев. Циклические острые приступы у женщин можно предотвратить с помощью аналога ГнРГ, как и при ОПП. Диагноз ВП или любой др. острой порфирии не должен затруднять получение страховки, поскольку после установления диагноза прогноз обычно благоприятный.
Генетическое консультирование является таким же, как и при др. острых порфириях.
