Врожденная эритропоэтическая порфирия (ВЭП) - это редкое заболевание, также называемое болезнью Гюнтера, обычно проявляется развитием фоточувствительности вскоре после рождения или в/утробно в виде неиммунной водянки плода.
а) Этиология. ВЭП — это АуР-заболевание, вызванное выраженным дефицитом уропорфириноген-III-синтазы (UROS). Многие мутации UROS были идентифицированы среди семей с ВЭП. Позднее заболевание у взрослых, вероятно, связано с миелопролиферативными нарушениями и размножением клона эритробластов, несущих мутацию UROS.
б) Патология и патогенез. UROS, которой крайне не хватает при ВЭП, катализирует инверсию пиррольного кольца D в ГМБ и быструю циклизацию линейного тетрапиррола с образованием уропорфириногена III. Этот фермент также называют уропорфириноген-Ш-косинтазой. Фермент человека является мономером.
Ген этого фермента находится в хромосоме 10q25.3 → q26.3 и содержит 10 экзонов. Эритроидные и тканевые транскрипты генерируются альтернативными промоторами, но кодируют один и тот же фермент.
При ВЭП ГМБ накапливается в эритроидных клетках во время синтеза Hb и неферментативно циклизуется с образованием уропорфириногена I, который самоокисляется до уропорфирина I. Некоторая часть накапливающегося уропорфириногена I метаболизируется до копропорфириногена I, который накапливается, поскольку он не является субстратом для копропорфириногеноксидазы.
Так, и уропорфирин I, и копропорфирин I накапливаются в костном мозге и затем обнаруживаются в циркулирующих эритроцитах, плазме, моче и кале.
При ВЭП были идентифицированы разл. мутации UROS, включая миссенс и нонсенс мутации, большие и малые делеции и инсерции, дефекты сплайсинга и мутации в точках ветвления интронов. В промоторе, специфичном для эритроида, идентифицировано не менее четырех мутаций.
Многие пациенты унаследовали разные мутации от каждого из родителей, и большинство мутаций было обнаружено только в одной или нескольких семьях. Исключением является распространенная мутация C73R, которая находится в мутационной «горячей точке» и была обнаружена в 33% аллелей. У одного ребенка с ВЭП была мутация GATA-1 без мутации UROS. Фенотип ВЭП может модулироваться усилением функции мутаций ALAS2, которые впервые были идентифицированы как вызывающие Х-ПП.
Корреляции «генотип-фенотип» основывались на проявлении разл. мутаций при ВЭП in vitro и тяжести связанных фенотипических проявлений. Аллель C73R, который связан с тяжелым фенотипом у гомозигот или у пациентов, гетероаллельных по C73R, и др. мутации, вызывающие низкую активность фермента, показывают остаточную активность фермента <1% от нормы. Пациенты с аллелем C73R и гетероаллельные по др. мутациям, экспрессирующим более высокую остаточную активность, имеют более легкую степень заболевания.
Гемолиз — обычное явление при ВЭП. Избыток порфиринов в циркулирующих эритроцитах вызывает повреждение клеток, возможно, по механизму фототоксической реакции, что приводит как к в/сосудистому гемолизу, так и в/клеточному гемолизу эритроцитов в селезенке. Также важен неэффективный эритропоэз с интрамедуллярным разрушением порфириновых эритроидных клеток и распадом гема.
Расширение костного мозга в результате эритроидной гиперплазии наряду с дефицитом витамина D может способствовать потере костной массы. Недостаток питательных в-в иногда вызывает эритроидную гипоплазию. Несмотря на выраженный дефицит UROS, продукция гема в костном мозге ↑ из-за гемолиза и компенсаторного увеличения продукции Hb, но это происходит за счет заметного накопления ГМБ, который превращается в порфириногены и порфирины.
в) Клинические проявления. В тяжелых случаях ВЭП может вызвать потерю плода или м.б. обнаружена в/утробно как заболевание, вызывающее в/утробную гемолитическую анемию и неиммунную водянку плода. ВЭП м.б. связан с неонатальной гипербилирубинемией, а фототерапия может непреднамеренно приводить к появлению симптомов серьезной фотосенсибилизации и формированию рубцов.
Наиболее характерное проявление — красноватый цвет мочи или окрашивание подгузников мочой или меконием в розовый цвет вскоре после рождения (рис. 1). Под воздействием солнечных лучей на открытых участках кожи лица и рук появляются волдыри тяжелой степени, которые получили название Hydroa Estivale, поскольку летом они становятся более значительными при большем воздействии солнечного света (рис. 2).
Рисунок 1. Врожденная эритропоэтическая порфирия (ВЭП). Подгузник ребенка с ВЭП отражает красный цвет мочи
Рисунок 2. Врожденная эритропоэтическая порфирия. Пузыри, буллы и струпья на участках, подверженных воздействию солнца
Пузыри и волдыри, а также рыхлость, гипертрихоз, рубцы, утолщение и области гипопигментации и гиперпигментации очень похожи на те, которые наблюдаются при ПКП, однако обычно они намного более тяжелые. Инфекция и появление рубцов иногда вызывают искажение черт лица и пальцев, а также повреждение роговицы, ушей и ногтей. Порфирины откладываются в дентине и костной ткани в/утробно. Красновато-коричневый цвет зубов при нормальном освещении — явление, называемое эритродонтозом — демонстрирует красноватую флуоресценцию при длинноволновом УФ-излучении (рис. 3).
Рисунок 3. Врожденная эритропоэтическая порфирия. Зубы коричневатого цвета, флуоресцирующие при осмотре с помощью лампы Вуда
Эритродонтоз м.б. у здоровых детей, рожденных от матери с ВЭП. При ВЭП часто развиваются гемолиз и спленомегалия. В более легких случаях компенсация со стороны костного мозга достаточно адекватная, но пациенты с тяжелыми фенотипами часто требуют переливания крови. Спленомегалия может способствовать развитию анемии и вызывать лейкопению и тромбоцитопению, которые, в свою очередь, могут осложняться значительным кровотечением. Неврологические симптомы отсутствуют. Нет чувствительности к ЛС, гормонам или ограничению углеводов.
Повреждение печени м.б. следствием перегрузки железом или вирусного гепатита, приобретенного в результате переливания крови.
Более легкие случаи ВЭП с появлением симптомов во взрослом возрасте и без эритродонтии могут имитировать ПКП. Такие случаи поздно начавшегося заболевания, вероятно, связаны с миелопролиферативными нарушениями и размножением клонов клеток, несущих мутацию UROS.
г) Лабораторные признаки. При ВЭП экскреция порфирина с мочой и уровни циркулирующего порфирина намного выше, чем почти при всех др. порфириях. Экскреция порфирина с мочой может достигать 50-100 мг/сут и состоит в основном из уропорфирина I и копропорфирина I. АЛА и ПБГ остаются в норме. Фекальные порфирины сильно увеличены, с преобладанием копропорфирина I.
Заметно увеличенное количество порфиринов эритроцитов при ВЭП также в основном представлено уропорфирином I и копропорфирином I. Эти порфирины также ↑ в костном мозге, селезенке, плазме и в меньшей степени в печени. На структуру порфиринов в эритроцитах влияют темпы эритропоэза и созревания эритроцитов. Преобладание протопорфирина было отмечено у некоторых пациентов с ВЭП, и у одного такого пациента уропорфирин и копропорфирин ↑, когда эритропоэз стимулировался за счет потери крови.
д) Диагностика и дифференциальная диагностика. Диагноз ВЭП должен быть подтвержден путем полной характеристики структуры порфиринов и идентификации основных мутаций. В более поздних случаях следует заподозрить и подробно изучить лежащее в основе миелопролиферативное заболевание и соматическую мутацию UROS.
Клиническая картина при гепатоэритропоэтической порфирии (ГЭП) м.б. очень похожей, но содержание порфиринов в моче и кале при ГЭП напоминают ПКП. Преобладающее увеличение протопорфирина в эритроцитах необычно для ВЭП, но характерно для ГЭП, а также в редких гомозиготных случаях ОПП, НКП и ВП. ЭПП и Х-ПП также отличаются нормальным содержанием порфиринов в моче и повышенным содержанием протопорфирина, не содержащего металлов, в эритроцитах, тогда как в др. случаях повышается цинк-связанный протопорфирин.
ВЭП следует заподозрить при неиммунной водянке плода или развитии гемолитической анемии в/утроб-но. При распознавании болезни на этой стадии можно рассмотреть возможность применения в/утробного переливания крови, чтобы избежать тяжелой фотосенсибилизации с рубцеванием от фототерапии при гипербилирубинемии после рождения. Пренатальная диагностика возможна путем обнаружения красно-коричневого изменения цвета и повышенного содержания порфиринов в околоплодных водах, а также измерения порфиринов в эритроцитах и плазме плода.
Активность UROS м.б. измерена в культуре клеток околоплодных вод. Мутации UROS, м.б. идентифицированы в ворсинах хориона или культуре амниотических клеток.
е) Лечение. Большое значение для лечения ВЭП имеют защита от воздействия солнечного света, минимизация травм кожи и своевременное лечение любых кожных инфекций. Полезны солнцезащитные лосьоны и бетакаротен («Бета-каротин»). Переливания крови для достижения уровня Hb, достаточного для значительного подавления эритропоэза, м.б. весьма эффективными для уровня порфирина и степени фоточувствительности.
Одновременное применение дефероксамина для уменьшения перегрузки железом и гидроксимочевины для подавления эритропоэза может оказать дополнительное благоприятное действие. Спленэктомия ↓ гемолиз и необходимость в переливании крови у некоторых пациентов.
Уголь для приема внутрь может ↑ выведение порфиринов с калом, но в более тяжелых случаях его эффект незначителен. В/в введение гемина м.б. в некоторой степени эффективным, но этот подход не был тщательно изучен и вряд ли принесет долгосрочную пользу.
Наиболее эффективным лечением является трансплантация стволовых клеток костного мозга в раннем детстве, которая значительно ↓ уровень порфирина и фоточувствительность и ↑ выживаемость в долгосрочной перспективе.
ж) Прогноз. Прогноз благоприятный в случаях протекания заболевания в легкой форме и у пациентов с более тяжелой формой, особенно после успешной трансплантации костного мозга или стволовых клеток. В противном случае благоприятность прогноза связана с соблюдением избегания солнечного света.
з) Профилактика и генетическое консультирование. Генетическое консультирование важно для семей, в которых есть заболевание, поскольку ВЭП можно распознать еще до рождения, а тяжелый фенотип часто можно предсказать, определив природу мутаций UROS.
