Наследственная копропорфирия (НКП) - АуД-печеночная порфирия вызвана дефицитом копропорфириногеноксидазы (СРОХ). Это заболевание, как и ОПП, проявляется острыми приступами. Может возникнуть кожная фоточувствительность, но это происходит менее часто, чем при ВП. Редко встречающиеся случаи гомозиготного носительства проявляются в детском возрасте.
а) Этиология. Во всех исследованных клетках, взятых от пациентов с НКП, обнаружен частичный (50%) дефицит активности СРОХ. В случаях гомозиготного носительства обнаруживают намного более выраженный дефицит. СРОХ человека — гомодимер, состоящий из субъединиц массой 39 кДа и не содержащий ни металлов, ни простетических групп.
Этот фермент располагается в межмембранном пространстве митохондрий, для функционирования требуется молекулярный кислород. Единственный активный центр фермента катализирует окислительное декарбоксилирование двух из четырех групп пропионовой кислоты копропорфириногена III, в результате которого формируется две виниловые группы в положениях 2 и 4, на кольцах А и В протопорфириногена IX соответственно.
Большая часть промежуточного трикарбоксил-порфириногена, называемого хардеропорфириноген, не высвобождается до тех пор, пока не подвергнется второму декарбоксилированию до протопорфириногена IX. Копропорфириноген I не является субстратом для данного фермента.
Ген СРОХ человека содержит семь экзонов и расположен в хромосоме 3q12.1. Отдельный промотор содержит элементы как для тканевых, так и для эритроидной специфичной экспрессии. При НКП описаны разл. мутации СРОХ с преобладанием миссенс-мутаций и отсутствием корреляций «генотип-фенотип». Мутации СРОХ нарушают связывание субстрата, т.о. приводя к преждевременному высвобождению хардеропорфириногена и вызывая хардеропорфирию (АуР-биохим. вариант формы НКП).
б) Эпидемиология. НКП встречается реже, чем ОПП и ВП, но подробной оценки частоты его встречаемости не проводилось. Явного преобладания в той или иной расе не наблюдается. Гомозиготная НКП встречается редко и проявляется в детстве. Хардеропорфирия (биохимически различимый вариант НКП) была выявлена в гетероаллельной и гомоаллельной формах.
в) Патология и патогенез. Повышение АЛК и ПБГ во время острых приступов НКП можно объяснить индуцированием ALAS1 и обычно относительно низкой активностью ПБГД в печени. ALAS1 в печени ↑ во время острых приступов, но остается нормальным при латентной форме заболевания и нормальной экскреции предшественников порфирина.
Поскольку концентрация копропорфириногена III в печени, вероятно, меньше К для СРОХ, скорость реакции, вероятно, частично определяется концентрацией субстрата. Субстрат копропорфириноген, по всей видимости, легче выходит из клеток печени, чем, напр., уропорфириноген, особенно при стимуляции синтеза гема. При НКП копропорфирин и копропорфириноген транспортируются с желчью и выводятся с мочой и, судя по всему, не накапливаются в печени.
г) Клинические проявления. Симптомы идентичны симптомам ОПП, за исключением того, что приступы обычно более легкие, а нарушения кожи, как при ПКП, развиваются не всегда. Возможно появление тяжелой двигательной невропатии и паралича дыхания. Как и при др. острых порфириях, НКП почти всегда остается латентным до наступления полового созревания, и симптомы чаще всего проявляются у взрослых женщин.
Приступы провоцируются теми же факторами, что и при ОПП, в т.ч. голоданием, КОК и повышением уровня гормонов во время лютеиновой фазы менструального цикла. Сопутствующие заболевания печени могут ↑ задержку порфиринов и ↑ светочувствительность. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы ↑, как и при др. острых порфириях.
Клинические признаки гомозиготных НКП или хардеропорфирии проявляются в раннем детстве и включают желтуху, гемолитическую анемию, гепатоспленомегалию и фоточувствительность кожи. Данные симптомы обычно существенно отличаются от симптомов, наблюдаемых у гетерозигот. Гематологические признаки особенно характерны для хардеропорфирии.
д) Лабораторные признаки. В период острых приступов при НКП ↑ содержание АЛК и ПБГ (предшественников порфирина), но оно может ↓ быстрее, чем при ОПП. При НКП заметно ↑ содержание копропорфирина III в моче и кале, и оно более устойчивое. В гомозиготных случаях экскреция порфирина м.б. более высокой и сопровождаться значительным увеличением концентрации цинк-протопорфирина в эритроцитах.
Хардеропорфирия характеризуется выраженным увеличением экскреции с калом хардеропорфирина (трикарбоксилпорфирина), а также копропорфирина. Содержание порфиринов в плазме обычно соответствует норме или незначительно повышено.
е) Диагностика и дифференциальная диагностика. НКП легко диагностируют у пациентов с клинически выраженным заболеванием, хотя концентрации АЛК, ПБГ и уропорфирин в моче могут нормализоваться быстрее, чем при ОПП. Содержание копропорфирина III в моче повышено. Повышение концентраций порфиринов в моче, особенно копропорфирина, может наблюдаться при многих заболеваниях (напр., при заболеваниях печени), а небольшое повышение, не являющееся диагностически значимым, способно привести к ошибочному диагнозу НКП.
При НКП фекальные порфирины представлены преимущественно копропорфирином (изомер III), тогда как при ВП содержание копропорфирина III и протопорфирина часто ↑ примерно в одинаковой степени. Порфирины в плазме обычно соответствуют норме при НКП и повышены при ВП.
Метод расчета соотношения копропорфирина III и копропорфирина I в кале особенно чувствителен для выявления латентных гетерозигот (особенно взрослых). Анализ митохондриального фермента СРОХ, проводимый в таких клетках, как лимфоциты, не является широкодоступным методом. Выявление носителя заболевания с мутацией СРОХ значительно облегчает скрининг членов семьи.
ж) Лечение и прогноз. Лечение острых приступов НКП аналогично ОПП и включает в/в введение гемина, а также выявление и устранение провоцирующих факторов. При светочувствительности, возникающей вследствие дисфункции печени, определенную эффективность может показать холестирамин. Кровопускания и хлорохин неэффективны. Аналоги гормона ГнРГ м.б. эффективными для предотвращения циклических атак. Общий прогноз является более благоприятным, чем при ОПП.
Профилактика и генетическое консультирование остаются такими же, как и при др. острых порфириях.
