Острая перемежающаяся порфирия (ОПП) также называют пирролопорфирией, шведской порфирией и перемежающейся острой порфирией; в большинстве стран она является наиболее распространенным типом острой порфирии.
а) Этиология. ОПП развивается в результате дефицита активности исходных форм порфобилиногендезаминазы (ПБГД). Данный фермент также известен как гидроксиметилбилан (ГМБ) синтаза (предыдущий термин — уропорфириноген I синтаза — является устаревшим). ПБГД катализирует дезаминирование и конденсацию четырех молекул ПБГ с образованием линейного тетрапиррола ГМБ (также известного как преуропорфириноген; см. рис. ниже).
Ферменты и промежуточные продукты пути биосинтеза гема. Этот путь регулируется в печени конечным продуктом, гемом, в основном за счет подавления обратной связи (пунктирная стрелка)
Уникальный дипиррометановый кофактор связывает пиррольные промежуточные продукты в месте катализа до тех пор, пока шесть пирролов (включая кофактор дипиррола) не будут собраны линейным образом, после чего высвобождается тетрапиррол ГМБ. Аподезаминаза генерирует кофактор дипиррола для образования голодеаминазы; этот процесс происходит быстрее из ГМБ, чем из ПБГ. Действительно, высокие концентрации ПБГ могут ингибировать образование голодеаминазы.
При отсутствии фермента, катализирующего следующую реакцию [UROS (англ. Uroporphyrinogen III synthase) или уропорфириноген III косинтетазы], ГМБ подвергается спонтанной циклизации с образованием нефизиол. уропорфириногена I. В присутствии же UROS быстрее циклизуется с образованием уропорфириногена III, содержащего инвертированное D-пирроловое кольцо.
Эритроидная и др. формы фермента кодируются одним геном в хромосоме 11 человека (11q24.1 → q24.2), который содержит 15 экзонов. Оба изофермента являются мономерными белками и лишь незначительно различаются по молекулярной массе (ок. 40 и 42 кДа) и появляются в результате альтернативного сплайсинга двух разл. транскриптов матричной РНК (мРНК), возникающих из двух промоторов. Исходная форма промотора функционирует во всех типах клеток, в т.ч. в эритроидных клетках.
Тип наследования ОПП является АуД с очень редкими случаями гомозиготного наследования, которые проявляются в детстве. Более 400 мутаций ПБГД, включая миссенс, нонсенс и сплайсинговые мутации, а также инсерции и делеции, были идентифицированы при ОПП и во многих группах населения, включая представителей негроидной расы. Большинство мутаций встречается только в одной или нескольких семьях.
Но по причине «эффекта основателя» некоторые из них более распространены в определенных географических регионах, таких как север Швеции (W198X), Голландия (R116W), Аргентина (G116R), Новая Шотландия (R173W) и Швейцария (W283X). Мутации de novo можно обнаружить в ~3% случаев. Природа мутации ПБГД не влияет на тяжесть клинической картины, которая значительно варьирует в пределах отдельно взятой семьи.
Честерская порфирия первоначально описывалась как вариативная форма острой порфирии в большой английской семье, но было установлено, что она вызвана мутацией ПБГД.
При большинстве мутаций активность фермента составляет ок. 50% во всех тканях, включая эритроциты, как и должно быть при гетерозиготных состояниях. У ~5% пациентов с ОПП, не являющихся родственниками, недостаточность фермента выявляется только в неэритроидных клетках, при нормальном количестве в эритроцитах. Мутации, вызывающие этот вариант нарушений, обычно обнаруживаются внутри экзона 1 или в месте сплайсинга с его 5’-донором либо при инициации трансляции кодона.
б) Патология и патогенез. Считается, что в основе обострения этой и др. острых порфирий лежит индуцирование синтеза в печени фермента ALAS1, который за счет изменения своей активности лимитирует скорость синтеза гема. У подавляющего большинства тех, кто является гетерозиготным носителем мутаций ПБГД, течение ОПП практически всегда остается латентным (или бессимптомным) до начала периода полового созревания.
У тех пациентов, у которых в анамнезе отсутствуют острые симптомы, экскреция предшественников порфирина обычно нормальная, что позволяет предположить, что 50% активность ПБГД печени достаточна, если при этом активность печеночного ALAS1 не ↑. У пациентов могут отсутствовать симптомы и определяться повышенные уровни предшественников порфирина. Таких пациентов относят к бессимптомным выделителям больших количеств предшественников порфирина.
У таких больных симптомы могут присутствовать в анамнезе в относительно давнем времени. Существует множество факторов, приводящих к клиническому проявлению ОПП, включая определенные ЛП и ГКС, которые обладают способностью индуцировать ALAS1 и ферменты цитохрома Р450 в печени. При ↑ синтеза гема в печени 50% активности ПБГД может становиться не хватать, что приводит к накоплению АЛК, ПБГ и др. промежуточных продуктов пути гема. Кроме того, нарушается синтез гема, при этом опосредованная гемом обратная связь подавления печеночного ALAS1 становится менее эффективной.
Но не было доказано, что 50% активность печеночной ПБГД сохраняется во время обострений и ремиссии ОПП (так же как и в эритроцитах). В раннем сообщении предполагалось, что во время острого приступа активность фермента в печени значительно <50%. Активность ПБГД в печени может еще больше после активации ОПП, если, как предполагается, избыток ПБГ препятствует сборке дипиррометанового кофактора данного фермента.
Также вероятно, что важную роль играют неизвестные в настоящее время генетические факторы, напр. в случаях с пациентами, у которых продолжаются приступы, даже когда они избегают известных факторов, способствующих развитию заболевания.
ОПП до пубертата почти всегда протекает латентно и практически во всех случаях манифестирует у взрослых женщин. Это свидетельствует о том, что эндокринные факторы, особенно уровень женских стероидных гормонов, характерный для взрослых, играют важную роль в развитии клинических проявлений. Предменструальные приступы, вероятно, возникают в результате воздействия эндогенного прогестерона. В некоторых случаях острые порфирии обостряются под влиянием экзогенных стероидов, в т.ч. прогестинсодержащих оральных контрацептивов.
Удивительно, но беременность обычно переносится хорошо. Это свидетельствует о том, что благоприятные метаболические изменения могут ослаблять эффекты высоких уровней прогестерона.
К ЛП, чье применение при острых порфириях небезопасно (табл. 3), относятся те, которые способны индуцировать печеночный фермент ALAS1, а индукция этого фермента тесно связана с индукцией цитохромов. Некоторые хим. соединения (напр., гризеофульвин) Т активность обмена гема, стимулируя разрушение специфических цитохромов и формирование ингибитора (напр., N-метилпротопорфирина) феррохелатазы [FECH (англ. ferrochelatase, конечного фермента указанного пути].
Сульфаниламиды оказывают неблагоприятное воздействие, но, по-видимому, не индуцируют синтез гема в печени. Этанол и др. спирты являются индукторами ALAS1 и некоторых цитохромов.
Характер питания, главным образом сниженное потребление калорий и углеводов, на фоне заболевания или попыток снижения МТ может приводить к повышенной экскреции предшественников порфирина и провоцировать приступы порфирии.
Увеличение потребления углеводов может ↓ выраженность приступов. Активность печеночного фермента ALAS1 модулируется коактиватором 1α-рецептора γ, активируемого пероксисомным пролифератором. Этим объясняется связь между состоянием питания и обострениями при острой порфирии.
Также имеют значение и др. факторы. Хим. соединения, содержащиеся в сигаретном дыме, напр. полициклические ароматические углеводороды, могут индуцировать синтез цитохромов и гема в печени. В результате анкетирования пациентов с ОПП обнаружили связь между курением и повторными приступами порфирии. Приступы могут развиваться в результате метаболического стресса и нарушения питания на фоне серьезных заболеваний, инфекций или после хирургических вмешательств.
Данные клинических наблюдений нередко указывают на накопительный эффект воздействия множества предрасполагающих факторов, в т.ч. ЛП, эндогенных гормонов, факторов, связанных с питанием и курением.
в) Неврологические механизмы. Механизмы повреждения НС при острых порфириях мало изучены. На данный момент наиболее популярна гипотеза о том, что один или несколько предшественников или, возможно, производных гема обладают нейротоксическими свойствами. Повышенные уровни АЛК при ОПП, НКП, ВП и порфирии, обусловленной дефицитом ALAD, плюмбизме и наследственной тирозинемии 1-го типа, которые характеризуются сходными неврологическими проявлениями, указывают на то, что данные соединения или их производные могут обладать нейротоксическим действием.
Порфирины, образующиеся из АЛК после ее поступления в клетки, могут оказывать токсическое воздействие. Кроме того, АЛК может взаимодействовать с рецепторами ГАМК. Состояние пациентов с тяжелыми формами ОПП значительно улучшается после аллогенной трансплантации печени. Опыт проведения таких трансплантаций, а также тот факт, что у реципиентов печени, полученной от доноров с ОПП, развивается порфирия, свидетельствует о том, что предшественники гема, образующиеся в печени, вызывают неврологические симптомы.
д) Эпидемиология. ОПП возникает у представителей всех рас. Это наиболее распространенная форма острой порфирии. По оценкам, распространенность ОПП в большинстве стран составляет 5:100 000. В Швеции распространенность оценивается в 7,7:100 000, включая случаи с латентным течением и нормальными уровнями предшественников порфирина. Гораздо более высокая распространенность в Северной Швеции (60-100:100 000) является результатом «эффекта основателя».
В Финляндии суммарная распространенность ОПП и ВП составляет 3,4:100 000. Обследование хронических психиатрических пациентов в США с использованием определения ПБГД в эритроцитах показало высокую распространенность (210:100 000) дефицита ПБГД, но при исследовании в Мексике была обнаружена аналогичная распространенность среди психиатрических пациентов и контрольной группы.
При скрининге населения с использованием определения активности ПБГД эритроцитов или анализа ДНК была выявлена распространенность 200 гетерозигот на 100 000 человек в Финляндии и 1:1675 (60:100 000) во Франции. Исследования с использованием экзомных/геномных баз данных демонстрируют, что оценочная частота патогенных мутаций в гене HMBS составляет 0,00056 (56:100 000); это позволяет предположить, что пенетрантность данного расстройства может составлять всего 1% и что носители мутаций ПБГД, которые могут вызывать ОПП, встречаются гораздо чаще, чем считалось ранее.
е) Клинические проявления. Нейровисцеральные проявления острых порфирий могут появиться в любое время после полового созревания, но в редких случаях они могут развиться раньше (табл. 4). Сообщалось о случаях возникновения симптомов в детстве, но большинство из них не было должным образом документально подтверждено биохимически и генетическим тестированием. Боль в животе является наиболее частым симптомом в таких случаях, при этом обычным явлением м.б. и судороги, предшествующие диагностике ОПП.
Др. проявления, о которых сообщалось у детей, включают периферическую невропатию, миалгии, АГ, раздражительность, вялость и поведенческие расстройства. При популяционном исследовании, проведенном в Швеции, было показано, что симптомы, указывающие на порфирию, могут возникать в детстве у гетерозигот даже в тех случаях, когда количество предшественников порфирии в моче не повышено (в отличие от взрослых). В этом исследовании частота таких неспецифических симптомов в контрольной группе детей не сравнивалась. В очень редких случаях гомозиготное ОПП проявляется иначе, с тяжелыми неврологическими проявлениями в раннем детстве.
Острые приступы у взрослых характеризуются набором неспецифических симптомов, которые могут стать серьезными и жизнеугрожающими. Боль в животе встречается у 85-95% пациентов с ОПП; как правило, сильная, устойчивая и плохо локализованная, но иногда бывает схваткообразной; сопровождается признаками кишечной непроходимости, включая вздутие живота и снижение кишечных шумов.
РФ: Боли в животе, имеют острое начало, обычно нарастают до максимальной интенсивности в течение 2-3 дней, имитируют острую хирургическую патологию, однако перитонеальные знаки отсутствуют*.
P.S. * КР РФ «Острые порфирии: диагностика и лечение». Разработчики: Национальное гематологическое общество, Национальное неврологическое общество, Национальное общество детских гематологов и онкологов, 2021 г.
Часто наблюдаются тошнота, рвота и запоры, однако могут появляться усиление кишечных шумов и диарея. Нарушение функции мочевого пузыря проявляется задержками или недержанием мочи, дизурией. Тахикардия — наиболее частый физикальный признак, который встречается почти при 80% приступов. Она часто сопровождается АГ, возбуждением, грубым или мелким тремором и повышенным потоотделением, которые объясняются гиперактивностью СНС и повышенным содержанием катехоламинов. Др. общие проявления включают психические симптомы, боли в конечностях, голове, шее или груди, мышечную слабость и потерю чувствительности.
Поскольку все эти проявления носят скорее неврологический, нежели воспалительный характер, чувствительность в области живота, лихорадка или лейкоцитоз практически отсутствуют.
Порфировая невропатия в первую очередь является двигательной (моторной) и, по-видимому, становится результатом дегенерации аксонов, а не демиелинизации. На сенсорное вовлечение указывает боль в конечностях, которую можно описать как боль в мышцах или костях, а также онемение, парестезии и дизестезии. Парез может возникнуть на ранней стадии приступа, но чаще является поздним проявлением приступа, который своевременно не распознали и не лечили.
В редких случаях тяжелая невропатия развивается при незначительной боли в животе или ее отсутствии. Мышечная слабость чаще всего начинается в проксимальных мышцах верхних конечностей, а затем прогрессирует в нижних конечностях и далее распространяется дистально. Обычно она симметрична, но иногда бывает асимметричной или очаговой. Первоначально сухожильные рефлексы могут не меняться или быть повышенными, в последующем происходит их угнетение до полного отсутствия. М.б. поражены ЧМН, чаще всего X и VII пары; также сообщалось о развитии слепоты из-за поражения зрительных нервов или затылочных долей.
Более частые проявления со стороны ЦНС включают судороги, беспокойство, бессонницу, депрессию, дезориентацию, галлюцинации и паранойю. Судороги м.б. следствием гипонатриемии, непосредственно порфирии или не связанной с ней причины. У некоторых пациентов возникает хроническая депрессия и др. симптомы психических расстройств, но часто бывает нелегко доказать их связь с порфирией.
Во время острых приступов нередко развивается гипонатриемия. Наиболее вероятным механизмом развития патологии является неадекватная секреция АДГ. Но в качестве причины гипонатриемии у некоторых пациентов были предложены истощение солей из-за избыточной потери натрия в почках, ЖКТ и вследствие недостаточного потребления солей с пищей. Иногда обнаруживается необъяснимое снижение общего объема крови и эритроцитов; в таких случаях повышенная секреция АДГ м.б. подходящей физиол. реакцией. Др. электролитные нарушения могут включать гипомагниемию и гиперкальциемию.
Как правило, приступ разрешается в течение нескольких дней, даже если терапию начинают с задержкой. Боли в животе могут разрешаться в течение нескольких часов, а парез — в течение нескольких дней. Даже тяжелая двигательная невропатия может улучшиться в течение месяцев или нескольких лет, но при этом может сохраниться остаточная слабость. Прогрессирование невропатии до паралича дыхания и летального исхода при надлежащем лечении и отмене вредных ЛП происходит редко. Внезапная смерть может наступить в результате аритмии.
ж) Лабораторные признаки. Во время острых приступов уровни АЛК и ПБГ существенно ↑. Эти уровни могут ↓ после приступа, но обычно остаются повышенными, если только болезнь не становится бессимптомной в течение длительного периода.
Также заметно повышено содержание порфиринов, что обусловливает красный цвет мочи при ОПП. Преимущественно их составляют уропорфирины, которые могут неферментативно образовываться из ПБГ. Поскольку повышенное количество порфиринов в моче при ОПП представлено преимущественно изомером III, их образование, вероятно, будет в значительной степени ферментативным, что возможно в случае, когда избыток АЛК, продуцируемый в печени, попадает в клетки др. тканей и затем превращается в порфирины путем биосинтеза гема.
Порфобилин (продукт разложения ПБГ) и дипиррилметены, по-видимому, объясняют изменение цвета мочи в сторону коричневого оттенка. Общие порфирины в кале и порфирины плазмы находятся в норме или слегка повышены при ОПП. Протопорфирин эритроцитов м.б. несколько повышен у пациентов с явным ОПП.
Активность ПБГД-эритроцитов примерно вдвое ниже нормы у большинства с ОПП. Нормальный уровень значений достаточно большой и частично совпадает с уровнем у гетерозигот с ОПП. Некоторые мутации гена ПБГД вызывают дефицит этого фермента только в неэритроидных тканях. Активность ПБГД также в значительной степени зависит от возраста эритроцитов, и в результате сопутствующего заболевания у пациента с ОПП при увеличении эритропоэза активность может ↑ до нормального диапазона. Так, одной активности ПБГД недостаточно для постановки диагноза ОПП.
з) Диагностика и дифференциальная диагностика. Повышенный уровень ПБГ в моче свидетельствует о наличии у пациента одной из трех наиболее распространенных острых порфирий (см. табл. 2). При наличии тяжелой патологии почек предпочтительно исследовать уровень ПБГ в сыворотке крови, но этот метод является малочувствительным при сохраненной функции почек. Определение уровней АЛК мочи является менее чувствительным и менее специфичным методом, чем определение уровней ПБГ мочи, но позволяет диагностировать 4-й тип острой порфирии — порфирию, обусловленную дефицитом ALAD.
Активность ПБГД эритроцитов снижена у большинства пациентов с ОПП и помогает подтвердить диагноз у пациента с высоким уровнем ПБГ. Нормальная активность ферментов в эритроцитах не исключает диагноза ОПП.
Стандартом биохимической диагностики ОПП является количественное измерение ПБГ и АЛК в моче методом ионно-обменной хроматографии. При отсутствии возможности количественного измерения ПБГ и АЛК допустимо проведение качественного анализа свежей мочи на ПБГ с реактивом Эрлиха*.
P.S. * КР РФ «Острые порфирии: диагностика и лечение». Разработчики: Национальное гематологическое общество, Национальное неврологическое общество, Национальное общество детских гематологов и онкологов, 2021 г.
Знание о мутации ПБГД в семье позволяет верно идентифицировать др. носителей гена. Пренатальная диагностика м.б. выполнена с помощью амниоцентеза или биопсии ворсин хориона (CVP-анализ) у плода с известной мутацией ПБГД в семье. Пренатальная диагностика обычно не проводится из-за низкой пенетрантности заболевания и благоприятного прогноза лечения.
Всем больным с подозрением на ОПП и их близким родственникам рекомендуется проведение молекулярногенетического анализа на наличие мутаций генов биосинтеза гема с целью верификации диагноза ОПП.
и) Осложнения. ОПП и др. острые порфирии обычно связаны с небольшими отклонениями в функции печени; у некоторых пациентов развивается хроническое заболевание печени. В возрасте старше 50 лет даже у лиц, не имеющих симптомов, у которых в крови повышено содержание порфиринов или их предшественников, в 60-70 раз Т риск гепатоцеллюлярной карциномы. У нескольких пациентов, у которых развилось это новообразование, наблюдалось повышение сывороточного АФП. Пациенты с острыми порфириями, особенно в возрасте >50 лет, должны проходить скрининг не реже 1 p/год с использованием УЗИ или альтернативного метода визуализации.
У таких пациентов повышен риск развития хронической АГ и нарушения функции почек, чаще всего с признаками интерстициального нефрита. Развитию патологии может способствовать нефротоксический эффект АЛК. Данное состояние может прогрессировать до тяжелой почечной недостаточности, при которой потребуется проведение трансплантации почки.
У пациентов с рецидивирующими приступами может развиться хроническая невропатическая боль, хотя это изучено недостаточно хорошо. Любой пациент с продолжающимися или остаточными неврологическими симптомами должен наблюдаться неврологом. Кроме того, у этих пациентов часто наблюдаются депрессия и тревожные состояния.
к) Лечение:
1. Гемин. Гемин — это общее название всех гемовых ЛП, используемых для в/в введения. Гемин также является хим. термином, который относится к окисленной (трехвалентной) форме гема (протопорфирин железа IX) и обычно выделяется в виде хлорида гемина. В щелочном р-ре хлорид заменяется гидроксил-ионом, образуя гидроксигем или гематин.
В/в гемин является ЛП выбора при острых приступах порфирии. Биохимический и клинический ответ на лечение напрямую зависит от сроков начала лечения. При раннем введении гемина ответ благоприятный, но медленное улучшение клинической картины наступает в тех случаях, когда лечение откладывается. Ранее считалось, что терапию гемином при тяжелых приступах нужно начинать только после неэффективного в/в введения глюкозы в течение нескольких дней.
Легкие приступы без тяжелых проявлений, таких как парез, судороги, гипонатриемия или боль, требующая назначения опиоидов, можно лечить с помощью в/в введения глюкозы. После в/в введения гемин связывается с гемопексином и альбумином в плазме и поглощается в первую очередь гепатоцитами, где он ↑ регуляторный пул гема в гепатоцитах, подавляет синтез печеночной ALAS1 и резко ↓ избыточную продукцию предшественников порфирина.
В РФ, Европе и Южной Африке гемин доступен в виде аргината гема (Normosang, Orphan Europe), а в Северной Америке — в виде лиофилизированного гематина (Panhaematin, Ovation Pharmaceuticals Inc), который разводится стерильной водой ex tempore. Всем пациентам с установленным диагнозом тяжелого приступа ОПП рекомендуется срочное проведение курса терапии аргинатом гема в дозе 3 мг/кг в сутки. Экзогенный гемин ↓ активность ALAS в печени по механизму отрицательной обратной связи.
Продукты распада начинают формироваться, как только лиофилизированный продукт восстанавливается стерильной водой; в месте инфузии они вызывают флебит и временный антикоагулянтный эффект. Потеря венозного доступа из-за флебита является обычным явлением после повторного приема. Стабилизация лиофилизированного гематина восстановлением 30% альбумина человека может предотвратить эти побочные эффекты; это рекомендуется, особенно если инфузия проводится в периферическую вену.
Необычные побочные эффекты воздействия гемина включают лихорадку, боль, недомогание, гемолиз, анафилаксию и нарушение кровообращения. Аргинат гема — более стабильный ЛП гемина — доступен в Европе и Южной Африке.
Лечение гемином следует начинать только после того, как диагноз острой порфирии был первоначально подтвержден значительным повышением уровня ПБГ в моче. Если диагноз документально подтвержден, нет необходимости подтверждать Т ПБГ при каждом повторном приступе, если др. причины симптомов исключены клинически. Стандартная схема приема гемина при острых приступах порфира составляет 3-4 мг/кг в сутки 4 дня.
Иногда при тяжелых или прогрессирующих симптомах атаки требуется более длительный курс. Введение гемина пациенту со стабилизированной атакой в фазе плато или спонтанного регресса нецелесообразно.
Более низкие дозы оказывают меньшее влияние на выведение предшественников порфирина и, вероятно, имеют меньшую клиническую пользу.
2. Общие и вспомогательные средства. Прием ЛП, которые могут усугубить течение порфирий (см. табл. 3), по возможности следует отменить и выявить др. провоцирующие факторы. Госпитализация оправдана, за исключением легких приступов; для лечения сильной боли, тошноты и рвоты; для введения гемина и жидкостей; а также для контроля жизнедеятельности, состояния питания, неврологической функции и содержания электролитов.
Для устранения боли обычно требуется назначения опиоида; риск привыкания, следующего за восстановлением после острого приступа невелик. Ондансетрон или фенотиазин (напр., хлорпромазин) необходимы при тошноте, рвоте, беспокойстве и тревоге. Низкие дозы бензодиазепинов короткого действия можно назначать при беспокойстве или бессоннице. Во время острых приступов для контроля тахикардии и гипертонии могут использоваться β-адреноблокаторы, но они м.б. опасны для пациентов с гиповолемией и начальной СН.
3. Углеводная нагрузка (большие дозы углеводов). Влияние углеводов на подавление ALAS1 в печени и уменьшение экскреции предшественников порфирина более слабое по сравнению с гемином. За исключением легких приступов углеводная загрузка редко бывает полезной. Иногда допустимо назначение пероральных р-ров полимера глюкозы. Взрослым, госпитализированным с приступами порфирии, рекомендуется введение не менее 300 г глюкозы в/в, обычно в виде 10% р-ра. Дозы до 500 г/сут м.б. более эффективными, но назначение больших дозировок может способствовать развитию гипонатриемии.
4. Другие методы лечения. У нескольких пациентов с тяжелой формой ОПП оказалась эффективной трансплантация печени. Группа из Соединенного Королевства сообщила о своем опыте трансплантации печени у 10 пациентов с ОПП, который сопровождался значительным ухудшением качества жизни и повторяющимися приступами, резистентными к медикаментозному лечению. После проведения трансплантации пациенты полностью избавились от биохимических нарушений и клинических симптомов; два пациента скончались от СПОН.
Трансплантация печени также была успешной у пациента из США с ОПП и трудноизлечимыми симптомами, у которого не наблюдалось реакции на терапию гемином; трансплантация печени нормализовала выведение предшественников порфирина, и симптомы исчезли. Однако трансплантация печени — это процедура с высоким риском, и ее проведение следует рассматривать только в крайнем случае.
В настоящий момент разрабатывается терапия, направленная на РНК-интерференцию (RNAi; англ. RNAinterference) в гепатоцитах, которая предназначена для прямой реверсии избыточно повышенных уровней мРНК ALAS1 в печени при этом заболевании. Предварительные результаты клинических испытаний являются многообещающими.
5. Судороги и другие осложнения. Судороги, вызванные гипонатриемией или др. дисбалансом электролитов, могут не требовать длительного лечения с назначением противосудорожных ЛП: большинство хоть и минимально, но могут являться причиной обострения острых порфирий. Назначение бромидов, габапентина и, вероятно, вигабатрина является безопасным. Клоназепам может быть менее вредным, чем фенитоин или барбитураты. Важен контроль АГ, который может помочь предотвратить ХПН, способную прогрессировать до необходимости проведения трансплантации почки.
6. Безопасные и небезопасные лекарственные препараты. Пациентам часто удается избегать ЛС, прием которых может нанести вред. В табл. 3 перечислены некоторые ЛС, в отношении которых подтверждено или предполагается наличие опасности/безопасности их назначения при острой порфирии. Более обширные списки доступны в Европейской сети по порфирии и Американском фонде порфирии, но некоторые списки вызывают споры. Информация о безопасности отсутствует в отношении многих ЛП, особенно представленных недавно.
Экзогенные прогестины, обычно в сочетании с эстрогенами, могут вызывать приступы порфирии. Редко сообщается о том, что эстрогены вредны при применении в чистом виде. Синтетические ГКС с этинильным заместителем могут вызывать механическое разрушение печеночных ферментов цитохрома P450, и, вероятно, их назначения следует избегать при лечении пациентов с острой порфирией. Особенно противопоказан ЛП даназол.
7. Другие ситуации. У пациентов с острой порфирией можно безопасно провести обширное оперативное вмешательство, особенно если не принимались барбитураты. Галотан рекомендован в качестве ингаляционного агента, а пропофол и мидазолам в качестве индукционных агентов для в/в введения.
Беременность обычно переносится хорошо, что удивительно, поскольку во время беременности значительно ↑ уровень прогестерона — мощного индуктора печеночного ALAS1. Некоторые женщины действительно испытывают продолжающиеся приступы во время беременности. Иногда это связывают с пониженным потреблением калорий или приемом метоклопрамида — ЛП, который иногда используется для лечения гиперемезиса у беременных женщин и считается вредным при острых порфириях.
Данные о том, что СД и др. эндокринные состояния вызывают приступы порфирии, отсутствуют. Фактически начало СД и, как следствие, высокие уровни циркулирующей глюкозы могут ↓ частоту приступов и ↓ уровни предшественников порфирина при ОПП.
л) Прогноз. Перспективы пациентов с острыми порфириями значительно улучшились за последние несколько десятилетий. Напр., в Финляндии 74% пациентов с ОПП или ВП сообщили, что они вели нормальный образ жизни, а у <30% из них возникали повторные приступы в течение нескольких лет наблюдения. У пациентов с острыми симптомами повторные приступы наиболее вероятны в течение следующих 1-3 лет. Более того, только у 6% носителей гена, у которых никогда не было приступов, появились симптомы.
Улучшение прогноза м.б. результатом более раннего выявления, лучшего лечения острых приступов и замены таких вредных ЛП, как барбитураты и сульфаниламиды более безопасными.
Однако у некоторых пациентов продолжаются периодические приступы, хроническая боль и др. симптомы даже после того, как им удается избегать известных усугубляющих факторов.
м) Профилактика. Для предотвращения приступов важно определить большинство провоцирующих факторов и устранить их в как можно большем количестве. Следует пересмотреть ЛП для лечения сопутствующих заболеваний. Поскольку диетические факторы часто не учитываются, м.б. полезна консультация диетолога. Рекомендуется хорошо сбалансированная диета с несколько повышенным содержанием углеводов (60-70% от общего количества калорий) и достаточной калорийностью для поддержания МТ.
Существует мало доказательств того, что дополнительное употребление углеводов с пищей помогает предотвратить приступы, и они способны привести к ↑ МТ. Пациентам, желающим сбросить лишнюю МТ, делать это следует постепенно, по мере достижения клинически стабильного состояния. Быстрое снижение МТ после бариатрической операции может усугубить течение острой порфирии. Следует скорректировать дефицит железа, который можно определить по низкому уровню ферритина в сыворотке крови.
Назначение аналогов ГнРГ, которые обратимо подавляют овуляцию, м.б. чрезвычайно эффективно при предотвращении часто повторяющихся приступов во время лютеиновой фазы цикла, но важны исходная и продолжающаяся гинекологическая оценка, а также измерения минеральной плотности костей; для предотвращения потери костной массы можно добавить трансдермальный эстроген или бисфосфонат. Введение гемина 1 или 2 р/нед может предотвратить частые нециклически возникающие приступы порфирии у некоторых пациентов.
В качестве альтернативы для прекращения приступа и предотвращения госпитализации гемин в виде однократной дозы можно вводить «по требованию» в амбулаторном инфузионном центре, если пациент может распознать ранние «продромальные» симптомы. Тем не менее лечение в стационаре оправдано, если развились запущенные проявления, такие как рвота, парез или др. психоневрологические симптомы.
н) Генетическое консультирование. Ребенка следует обследовать на предмет мутации, выявленной в индексном регистре. При консультировании должно быть подчеркнуто, что у подавляющего большинства тех, кто наследует мутацию ПБГД, никогда не развиваются симптомы и прогноз для всех таких пациентов благоприятен. Поэтому предполагается нормальная, здоровая жизнь, особенно при избегании вредных ЛС и др. факторов, а также при быстром распознавании и лечении симптомов в случае, если они возникнут.
Учитывая благоприятный прогноз для большинства носителей мутаций, даже при беременности, не исключается возможность иметь детей, а пренатальная диагностика острых порфирий не так важна, как для многих др. наследственных заболеваний.
