Основной причиной смертности и заболеваемости после аллогенной ТГСК является реакция трансплантат против хозяина (РТПХ), обусловленная процессом приживления иммунокомпетентных донорских Т-лимфоцитов у ИКП, имеющем различия в гистосовместимости с донором. Эти различия между донором и реципиентом могут привести к активации донорских Т-клеток против АГн МНС больного/против минорных АГн гистосовместимости. РТПХ обычно подразделяется на 2 формы: острая РТПХ, которая возникает в течение 3 мес после трансплантации, и хроническая РТПХ, которая, несмотря на существующую связь, является др. заболеванием, возникающим позже и имеющим некоторые клинические и патогенетические особенности, сходные с наблюдаемыми при некоторых аутоиммунных заболеваниях (системный склероз, синдром Шегрена (Sjogren)).
а) Острая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ). Острая РТПХ обусловлена влиянием аллореактивных Т-клеток донорского происхождения, содержащихся в трансплантате, которые атакуют принадлежащие реципиенту АГн в тканях-мишенях. Клинический синдром развивается в 3 этапа. Во-первых, вследствие тканевых повреждений, обусловленных кондиционированием, происходит активация АГн-представляющих клеток реципиента, которые представляют алло-АГн реципиента перенесенным с трансплантатом донорским Т-клеткам, а также секретируют такие цитокины, как IL-12, способствуя поляризации Т-клеточного ответа по первому типу.
Во-вторых, в ответ на АГн реципиента донорские Т-клетки активируются, пролиферируют, разрастаются и экскретируют такие цитокины, как ФНОα, IL-2 и IFN γ. На третьем этапе процесса эти цитокины вызывают повреждение тканей и способствуют дифференцировке цитотоксических CD8+ Т-клеток, которые вместе с макрофагами уничтожают клетки реципиента и дополнительно разрушают ткани.
Острая РТПХ обычно развивается через 2-8 нед после трансплантации. Первичные проявления зависят от локуса поражения и м.б. представлены эритематозной макулопапулезной сыпью (рис. 1 и 2), стойкой анорексией, рвотой и/или диареей, а также заболеванием печени с повышенным уровнем билирубина, АЛТ, ACT и ЩФ в сыворотке крови. Биопсия кожи, печени и ЖКТ является основным методом подтверждения диагноза. Поражения эндотелия и лимфоцитарные инфильтраты наблюдаются во всех вовлеченных органах.
Рисунок 1. Острая реакция «трансплантат против хозяина». Обширные поражения волосистой части головы, ушей, ладоней и подошв
Рисунок 2. Острая реакция «трансплантат против хозяина». Появление почти сливающихся эритематозных пятен и папул у новорожденного с иммунодефицитом, получавшего экстракорпоральную мембранную оксигенацию и переливание необлученной крови
Повреждаются эпидермис и волосяные фолликулы кожи, в малых желчных протоках печени обнаруживаются сегментарные разрывы, при вовлечении ЖКТ отмечается разрушение крипт и изъязвление слизистой оболочки.
Острая РТПХ I степени (только кожная сыпь) имеет благоприятный прогноз и часто не требует лечения/ограничивается только местной терапией.
РТПХ II степени — полиорганное заболевание средней тяжести, требующее иммуносупрессивной терапии.
РТПХ III степени — тяжелое полиорганное заболевание, а
РТПХ IV степени — опасное для жизни состояние, часто с летальным исходом (табл. 1).
Стандартная фармакологическая профилактика РТПХ после получения необработанного аллотрансплантата в основном основана на посттрансплантационном введении иммунодепрессантов, таких как циклоспорин/такролимус/их комбинации с метотрексатом/преднизоном, анти-Т-клеточными АТл, микофенолата мофетилом и др. иммунодепрессантами. Инфузия циклофосфамида на 3-й и 5-й день после трансплантации была предложена в качестве стратегии удаления аллореактивных донорских Т-лимфоцитов, которые активируются после воздействия АГн реципиента. Этот подход показал себя эффективным у пациентов, перенесших гаплоидентичную трансплантацию. Предтрансплантационная инфузия антитимоцитарного глобулина/таких моноклональных АТл, как алемтузумаб, в основном используется для модуляции аллореактивности донорских Т-клеток, в частности, у пациентов, получивших аллотрансплантат от неродственного донора/частич-но совпадающего родственника.
Альтернативным, широко используемым в клинической практике методом является удаление Т-лимфоцитов из трансплантата (истощение Т-клеток). Также проводятся клинические испытания др. методов избирательного удаления α/β Т-клеток, которые, как считается, ответственны за развитие РТПХ, при сохранении γ/δ Т-клеток в целях обеспечения эффекта трансплантат против лейкемии и способности бороться с инфекциями. Любая форма профилактики РТПХ сама по себе может нарушить восстановление иммунной системы после трансплантации, увеличивая риск летального исхода на фоне инфекции. Традиционное истощение Т-лимфоцитов повышает риск рецидива лейкемии у пациентов, получивших трансплантат от HLA-идентичного родственного/неродственного донора.
Несмотря на профилактику, тяжелая острая РТПХ развивается у 30% реципиентов ТГСК от совместимых братьев и сестер и у 60% реципиентов ТГСК от неродственных доноров. Эти цифры являются приблизительными, а фактический риск острой РТПХ сильно варьирует в зависимости от многих факторов. Риск развития РТПХ увеличивается при диагностике ЗНО, преклонном возрасте донора и реципиента, а также при профилактике РТПХ у пациентов, получавших необработанный аллотрансплантат с использованием только одного ЛП. Наиболее важным фактором риска острой РТПХ является наличие различий в молекулах HLA в паре донор-реципиент.
При острой РТПХ больным обычно назначают ГКС; у 40-50% пациентов на ГКС зафиксирован полный ответ. Риск летального исхода при трансплантации намного выше у реципиентов нечувствительных к ГКС-терапии, чем у реципиентов со 100% чувствительностью. Многообещающие результаты у детей со ГКС-резистентной острой РТПХ были получены при использовании мезенхимальных стромальных клеток, способных уменьшать воспалительную реакцию при острой РТПХ. Пациентам с острой ГКС-резистентной РТПХ назначали микофенолата мофетил, пентостатин, моноклональные АТл, нацеленные на молекулы, экспрессируемые на Т-клетках/цитокины, высвобождаемые во время воспалительного процесса (включая инфликсимаб и этанерцепт, нацеленные на ФНО, и тоцилизумаб, нацеленный на IL-6), лежащие в основе патофизиологии РТПХ.
Четких данных, свидетельствующих о преимуществах одного из этих методов, получено не было. Экстракорпоральный фотоферез является альтернативным методом лечения второй линии у пациентов с РТПХ и наиболее эффективен при кожной РТПХ. Периферическая кровь пациента подвергается воздействию светочувствительного соединения, а затем УФО. Затем ему повторно вводят клетки. Считается, что этот процесс приводит к усилению апоптоза лимфоцитов, ответственных за развитие РТПХ, а также к усилению регуляции противовоспалительных цитокинов и регуляторных Т-клеток.
б) Хроническая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ). Хроническая РТПХ развивающаяся/прогрессирующая спустя 3 мес после трансплантации является наиболее частым поздним осложнением аллогенной ТГСК с частотой ок. 25% у пациентов детского возраста. Хроническая РТПХ является основной причиной безрецидивной смертности и заболеваемости у пациентов с долгосрочной выживаемостью после ТГСК. Острая РТПХ была признана ключевым фактором, лежащим в основе прогнозирования развития хронической формы заболевания. Использование подходящих неродственных доноров и периферической крови в качестве источника стволовых клеток повлекло повышение частоты и тяжести хронической РТПХ. К факторам, предвещающим возникновение хронической РТПХ, относятся пожилой возраст донора и реципиента, донор женского пола для реципиента-мужчины, диагностированные ЗНО и общее облучение больного в качестве подготовки.
Хроническая РТПХ — это нарушение иммунной регуляции, характеризующееся выработкой ауто-АТл, повышенным отложением коллагена и фиброзом, клиническими признаками, сходными с симптомами, наблюдаемыми у пациентов с аутоиммунными заболеваниями (табл. 2). Важная роль в патофизиологии хронической РТПХ отводится таким цитокинам типа II, как IL-4, IL-5 и IL-13. IL-4 и IL-5 способствуют развитию эозинофилии, гиперактивности В-клеток с повышенными титрами IgM, IgG и IgE. Сопряженные моноклональные гаммопатии являются индикатором клональной дисрегуляции. Хроническая РТПХ зависит от развития и сохранения донорских Т-клеток, не толерантных к реципиенту. Созревание трансплантированных стволовых клеток в поврежденном тимусе может привести к ошибкам в «-» отборе и производстве клеток, которые не приобрели толерантность к АГн реципиента и поэтому являющихся аутореактивными, а точнее реактивными по отношению к организму реципиента.
Эта постоянная иммунная реактивность имеет клиническую картину, сходную с системным аутоиммунным заболеванием, сопровождаемым лихеноидными и склеродерматитными проявлениями, экзантемами на кожи лица, синдромом сухости (синдром Шегрена), артритом, контрактурами суставов, облитерирующим бронхиолитом, дегенерацией желчных протоков с холестазом.
Больные с хронической РТПХ, проявляющейся только поражением кожи и печени, имеют благоприятный прогноз (рис. 3 и 4). Системное полиорганное заболевание может снижать качество жизни, сопровождаться рецидивирующими инфекциями, обусловленными длительными иммуносупрессивными режимами для контроля РТПХ, и высокой летальностью. Заболеваемость и смертность наиболее высоки у пациентов с хронической РТПХ, характеризующейся прогрессирующим началом, непосредственно следующей за острой РТПХ; у пациентов с незаметным началом после разрешения острой РТПХ заболеваемость и смертность находятся на среднем уровне, а самый низкий показатель отмечается у пациентов с началом de novo при отсутствии острой РТПХ. Хроническую РТПХ можно разделить на легкую, среднюю и тяжелую в зависимости от степени поражения.
Рисунок 3. Хроническая реакция «трансплантат против хозяина», лихеноид. После трансплантации костного мозга у этого мальчика развилась острая реакция «трансплантат против хозяина», впоследствии на коже появились чешуйчатые папулы и бляшки, характерные для красного плоского лишая
Рисунок 4. Хроническая реакция «трансплантат против хозяина». Обратите внимание на обширную алопецию кожи головы с дисхроми-ей и многочисленными склеродерматозными бляшками на коже волосистой части головы и спины
В настоящее время стандартным лечением является монотерапия преднизоном, хотя др. ЛП, включая экстракорпоральный фотоферез, микофенолата мофетил, моноклональные АТл против CD20 и пентостатин, применялись с переменным успехом. Лечение мезилатом иматиниба, ингибирующим синтез коллагена, было эффективным при склеротических изменениях у некоторых пациентов с хронической РТПХ. Вследствие длительной иммуносупрессии пациенты с хронической РТПХ особенно подвержены инфекциям и должны получать соответствующую профилактику антибактериальными ЛП, включая триметоприм/сульфаметоксазол. Хроническая РТПХ купируется у большинства педиатрических больных, но может потребоваться 1-3 года иммуносупрессивной терапии, прежде чем ЛП можно будет отменить без риска рецидива заболевания. Хроническая РТПХ способствует развитию вторичных новообразований, в частности у пациентов с анемией Фанкони (Fanconi), и оказывает значительное влияние на качество жизни.
в) Недостаточность трансплантата. Недостаточность трансплантата — серьезное осложнение, которое подвергает пациентов высокому риску летального исхода. Первичная недостаточность трансплантата определяется как невозможность достижения уровня нейтрофилов 0,5x109/л после трансплантации. Вторичная недостаточность трансплантата — это потеря клеток периферической крови после первоначального временного приживления донорских клеток. Причинами недостаточности трансплантата после аутологичной и аллогенной трансплантаций являются трансплантация недостаточной дозы стволовых клеток (чаще наблюдаемой у детей, перенесших трансплантацию клеток пуповинной крови) и вирусные инфекции, такие как ЦМВ или ВГЧ 6-го типа, которые часто вызывают активацию макрофагов реципиента.
Однако недостаточность трансплантата после аллогенной трансплантации в основном вызвана иммунологически опосредованным отторжением трансплантата остаточными Т-клетками реципиента, выживающими при режиме кондиционирования.
Диагностика иммунологически обусловленной недостаточности трансплантата базируется на исследовании периферической крови, аспирата костного мозга и биопсии, а также на молекулярном анализе статуса химеризма. Сохранение лимфоцитов больного у реципиентов аллогенного трансплантата с недостаточностью трансплантата указывает на иммунологическое отторжение. Риск иммуноопосредованного отторжения трансплантата выше у пациентов, получавших HLA-несоответствующие, истощенные от Т-клеток трансплантаты, схемы кондиционирования с пониженной интенсивностью и трансплантацию небольшого количества стволовых клеток, а также у реципиентов, сенсибилизированных к АГн HLA/реже минорным АГн гистосовместимости. Аллосенсибилизация развивается вследствие предшествующих переливаний продуктов крови и чаще наблюдается у реципиентов с апластической анемией, СКА и талассемией.
После ТГСК при доброкачественных заболеваниях, таких как мукополисахаридозы, недостаточности трансплантата способствует отсутствие предшествующего лечения цитотоксическими и иммунодепрессивными ЛП. При талассемии недостаточности трансплантата способствует разрастание гемопоэтических клеток реципиента. Профилактика РТПХ с помощью метотрексата, антиметаболита и противоинфекционная профилактика с помощью триметоприма/сульфаметоксазола/ганцикловира может задержать приживление трансплантата.
Лечение недостаточности трансплантата обычно требует удаления из схемы терапии всех потенциально миелотоксичных агентов и лабораторного определения гемопоэтических факторов роста, таких как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Вторая трансплантация, которой обычно предшествует высоко иммуносупрессивный режим, часто применяется для спасения пациентов с недостаточностью трансплантата. Режимы высокой интенсивности из-за своей кумулятивной токсичности обычно плохо переносятся, если их назначать в течение 100 дней после первой трансплантации, но этот риск должен быть соотнесен с риском инфекции в результате длительной нейтропении и лимфоцитопении.
г) Веноокклюзионное заболевание. Веноокклюзионная болезнь печени, также известная как синдром синусоидальной обструкции, проявляется гепатомегалией, болезненностью в правом верхнем квадранте живота, желтухой и увеличением МТ вследствие отечности и асцита. Она развивается в результате повреждения эндотелия сосудов печени, которое затем может прогрессировать до полиорганной дисфункции. Обычно заболевание начинается в течение 30 дней после трансплантации с частотой ок. 15%, в зависимости от интенсивности протокола кондиционирования. Факторами риска являются ранний возраст, предшествующее заболевание печени (фиброз, цирроз), облучение БП, повторные трансплантации, нейробластома, остеопетроз и семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. Тяжелая форма веноокклюзионной болезни имеет высокий уровень смертности (>80%) при отсутствии адекватного лечения.
Для профилактики традиционно применялась урсодезоксихолевая кислота, реже гепарин натрия, но только дефибротид показал умеренную эффективность в профилактике и лечении данной патологии. Исследование III фазы продемонстрировало улучшение выживаемости и скорости ответа на терапию у пациентов, получавших дефибротид. Дефибротид представляет собой комбинацию свиных олигодезоксирибонуклеотидов, которая снижает прокоагулянтную активность и усиливает фибринолитические св-ва эндотелиальных клеток. Дефибротид был одобрен FDA для лечения венооклюзионной болезни у взрослых и детей с почечной/легочной дисфункцией, развившейся после ТГСК. В Европе дефибротид часто используется в профилактических целях. Полученные данные подтверждают его эффективность, но применение ЛП в профилактических целях в США еще не одобрено.
