Инфекционные осложнения после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у ребенка - кратко с точки зрения педиатрии
Реципиенты гемопоэтических стволовых клеток испытывают временное, но сильно выраженное состояние иммунодефицита. Риск развития инфекции зависит от стадии трансплантации (до/после пересадки трансплантата), продолжающейся иммуносупрессии, нарушения барьерных функций (перманентные катетеры, реакция «трансплантат против хозяина», мукозит), а также уже имеющихся инфекционных заболеваний (рис. 1). К возможным методам контроля заболевания относятся первичная антимикробная профилактика, вторичная антимикробная профилактика до появления симптомов заболевания и противомикробное лечение диагностированной/предполагаемой инфекции.
Рисунок 1. Фазы оппортунистических инфекций у реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток
Отсутствие/недостаточное количество нейтрофилов (нейтропения) сразу после трансплантации является причиной повышенной восприимчивости организма к бактериальным и грибковым инфекциям. Следовательно, большинство мед. центров проводит антипсевдомонад-ную и противогрибковую профилактику во время режима кондиционирования. Несмотря на эти профилактические меры, у большинства пациентов в раннем посттрансплантационном периоде развиваются лихорадка и др. признаки инфекции. Наиболее частыми возбудителями являются кишечные гр/о бактерии и грибки.
Постоянный доступ в венозное русло, обычно устанавливаемый всем больным, подвергшихся ТГСК, является важным фактором риска инфицирования. К наиболее частым возбудителям катетерных инфекций относятся стафилококки и кандида.
Штаммы Pseudomonas aeruginosa и Klebsiella pneumoniae с множественной лекарственной устойчивостью представляют собой новую проблему, частота возникновения которой сильно варьирует в разных ЛПУ. Тяжелое заболевание НДП, вызванное сезонными респираторными вирусами, такими как вирус гриппа, РСВ, вирус парагриппа и метапневмовирус человека, может возникать в пре-/посттрансплантационном периоде. Американским обществом инфекционных болезней и CDC были опубликованы рекомендации по лечению лихорадки и нейтропении у реципиентов ТГСК.
Из-за длительного снижения количества и функции Т-клеток реципиенты ТГСК по-прежнему принадлежат к группе повышенного риска развития тяжелых инфекций даже после нормализации количества нейтрофилов. Симптомы реакции «трансплантат против хозяина», а также сопутствующая иммуносупрессивная терапия являются дополнительными факторами риска развития грибковых и вирусных оппортунистических инфекций. Развившиеся после трансплантации пуповинной крови инфекции являются следствием как медленного приживления нейтрофилов, так и неактивированных донорских Т-клеток. При гаплоидентичной трансплантации истощение Т-клеток приводит к повышенному риску инфицирования в первые 4-6 мес.
Реципиенты этого типа трансплантата, а также трансплантата пуповинной крови, не получают преимуществ адоптивного переноса донорских активированных АГн Т-клеток. После трансплантации и приживления гемопоэтических стволовых клеток наиболее опасными для жизни реципиента осложнениями, которые существенно влияют на клинический исход, являются инвазивные грибковые заболевания, герпесвирусные и аденовирусные инфекции. К др. заслуживающим внимания патогенам относятся нетуберкулезные микобактерии, ВК-вирус*, Clostridium difficile и норовирус.
P.S. * Вирус ВК относится к семейству полиомавирусов. Его название — это аббревиатура имени первого больного, от которого вирус был выделен в 1971 г.
Инвазивные грибковые заболевания остаются главной причиной инфекционной заболеваемости и смертности у реципиентов аллогенных ТГСК. Рассматривается возможность эмпирического лечения этих заболеваний для реципиентов гемопоэтических стволовых клеток со стойкой лихорадкой, несмотря на проводимый 96-часовой курс лечения АБ широкого спектра действия. Наиболее распространенными возбудителями являются виды Aspergillus и Candida. Помимо Aspergillus, инфекционные заболевания также могут вызывать такие виды плесневых грибов, как Мисог и Rhizopus (в числе др. возбудителей мукормикоза), а также Fusarium и Scedosporium.
Единственный в своем роде некультивируемый гриб Pneumocystis jiroveci является причиной грибковой пневмонии у ИКП. Несмотря на незамедлительное введение пациентам с диагностированным инвазивным грибковым заболеванием ударных доз мощных противогрибковых ЛП, летальность составляет 20-70%. Невзирая на наблюдаемую у пациентов с реакцией «трансплантат против хозяина» тенденцию проявления инфекции в посттрансплантационный период, симптомы инвазивного грибкового заболевания могут проявляться вскоре после трансплантации. Риск развития данного заболевания в основном зависит от наличия в анамнезе предшествующего микоза, продолжительности нейтропении, применения ГКС-терапии, повреждений слизистой оболочки (реакция «трансплантат против хозяина», посттрансплантационная ЦМВ-инфекция, вирусные инфекции ДП), а для кандидоза — наличие ЦБК.
Диссеминированный кандидоз часто проявляется как ЦВК-ассоциированная инфекция. Однако у 50% больных с диссеминированным кандидозом гемокультура не выявляется. Пациенты с/без кандидемии могут страдать от инфекционной инвазии стерильных органов, включая печень, селезенку, почки, ГМ, сердце и глаза. По результатам исследований в педиатрии показатели смертности составляют 10-25%. Эхинокандины (микафунгин, каспофунгин) являются ЛП первой линии для лечения кандидоза у ИКП.
Наиболее частым проявлением инвазивного аспергиллеза является аспергиллез легких. Слизистая оболочка ВДП (нос и носовые пазухи) также может стать очагом инфекции. Распространение инфекции из легких/пазух носа происходит нисходящим прямым путем/в результате сосудистой инвазии, что приводит к гематогенной диссеминации в ГМ и др. органы. Результатом самой ранней визуализации внутренних органов пациента является, как правило, обнаружение одного/нескольких небольших легочных узелков (рис. 2 и 3). По мере увеличения узелка плотное центральное ядро пораженной ткани м.б. окружено отеком/кровоизлиянием, образуя мутный ободок — знак ореола. Когда функция костного мозга восстанавливается, распавшееся центральное ядро может образовывать полости в виде полумесяца (серпа).
Рисунок 2. Ангиоинвазивный аспергиллез: А — рентгенография органов грудной клетки в передней и задней проекции выявляет множественные узелки (стрелки); В — срез компьютерной томограммы на уровне промежуточного бронха показывает узелок, окруженный ореолом с эффектом матового стекла (стрелки)
Рисунок 3. Ангиоинвазивный аспергиллез. Срез компьютерной томограммы на уровне нижнего отдела трахеи показывает уплотнение с эксцентрической полостью и признаком воздушного серпа (стрелки), что у этого пациента с нейтропенией является подтверждением ангио-инвазивного аспергиллеза
К сожалению, рентгенологические признаки, в том числе ореол, полумесяц и полости, не очень хорошо выражены у больных детского возраста. ДК для подтверждающей/предва-рительной диагностики инвазивной грибковой инфекции требуют прямых/косвенных микробиологических показателей. При выполнении культуральной диагностики методом посева пациента необходимо подвергнуть такому инвазивному обследованию, как эндоскопия носовых пазух/биопсии легких. К непрямым (косвенным) методам диагностики грибковой инфекции относятся биомаркеры, используемые у взрослых пациентов с ТГСК для скрининга/диагностики аспергиллеза. Меньше данных имеется о пациентах детского возраста, поэтому в настоящее время нет базисных рекомендаций, поддерживающих рутинное использование грибковых биомаркеров для диагностики инвазивной грибковой инфекции у детей с ослабленным иммунитетом.
Определение галактоманнана в сыворотке крови/жидкости бронхоальвеолярного лаважа является многообещающим дополнением к существующим ДК из-за высокой «-» прогностической ценности теста на аспергиллез; однако невозможность выявления мукормикоза ограничивает его эффективность в качестве единого диагностического теста. Др. тесты, используемые у взрослых пациентов, напр., определение (1->3)-β-D-глюкана, недостаточно изучены для рутинного использования в педиатрии.
Профилактической мерой, предотвращающей заражения грибами, является изоляция пациента в помещении с ламинарным потоком воздуха/«+» давлением. Пациентам после ТГСК рекомендуется универсальная профилактика пневмоцистной пневмонии до восстановления функции Т-клеток; основным средством профилактики является триметоприм/сульфаметоксазол. В качестве альтернативных ЛП применяются пентамидин, дапсон и атоваквон. Для профилактики и лечения др. инвазивных грибковых инфекций используются липосомальный амфотерицин В, соединения азола (итраконазол, вориконазол, позаконазол) и эхинокандины (каспофунгин, микафунгин). Для взрослых пациентов с инвазивным аспергиллезом, ЛП выбора является вориконазол, но достижение адекватных минимальных уровней этого ЛП у маленьких детей связано с рядом возрастных проблем.
Возбудители мукормикоза резистентны к большинству производных азола и эхинокандина, поэтому ЛП выбора является липосомальный амфотерицин В. Часто назначение исключительно антимикотической терапии пациентам с инвазивными грибковыми инфекциями не дает желаемых результатов, в этом случае инфекционный процесс может длиться до восстановления иммунной функции.
Такие ВГЧ, как ЦМВ, ВЭБ, ВПГ 1-го и 2-го типов и вирус ветряной оспы, являются патогенами, способными вызывать тяжелые заболевания у больных, подвергшихся ТГСК. Так как ВГЧ могут перейти в латентное состояние в организме человека, симптоматическая инфекция возникает в результате реактивации вируса, вследствие заражения от донора и инфицирования de novo. Исходная предрасположенность к заболеванию и виремии до развития симптомов м.б. установлена с помощью лабораторного мониторинга (серология донор-реципиент до трансплантации, мониторинг ВН после трансплантации) и использоваться для принятия решений о проведении профилактического противовирусного лечения.
ЦМВ-инфекция остается наиболее частым и потенциально тяжелым вирусным осложнением у реципиентов аллогенной ТГСК. Факторы риска виремии включают серопозитивность реципиента трансплантата пуповинной крови и острую реакцию «трансплантат против хозяина». Период максимального риска развития заболевания, вызванного ЦМВ, составляет 1-4 мес после трансплантации. Позднее проявление ЦМВ-инфекции взаимосвязано с реакцией «трансплантат против хозяина». До развития ЦМВ-специфического Т-клеточного ответа через несколько месяцев после трансплантации ЦМВ-инфекция м.б. причиной возникновения разл. синдромов, в том числе лихорадки, лейкопении, тромбоцитопении, гепатита, пневмонита, ретинита, эзофагита, гастрита и колита.
По данным исследований, пневмония, вызванная ЦМВ, диагностируется у 15-20% реципиентов трансплантата костного мозга, а летальность составляет 85% при отсутствии раннего лечения. Тахипноэ, гипоксия и непродуктивный кашель свидетельствуют о респираторном поражении. РОГК часто выявляет двусторонние интерстициальные/ретикулоноду-лярные инфильтраты, появляющиеся в периферических отделах нижних долей и распространяющиеся в центральные и верхние. Поражение ЦМВ ЖКТ может привести к язвам пищевода, желудка, тонкого кишечника и толстой кишки с осложнениями в виде кровотечения/перфорации. Смертельные ЦМВ-инфекции часто обусловлены стойкой виремией и поражением нескольких органов.
ЦМВ в значительной степени можно предотвратить с помощью первичных и вторичных профилактических мер. Основу первичной профилактики составляет противовирусная терапия, назначаемая пациентам из группы риска в течение приблизительно 3 мес после трансплантации. Основными недостатками этого метода являются лекарственная токсичность, поздняя ЦМВ-инфекция после отмены профилактики, потенциально излишнее лечение пациентов без риска реактивации ЦМВ-инфекции, низкая экономическая эффективность. Вторичная профилактическая терапия направлена исключительно на лечение пациентов с риском реактивации ЦМВ и, следовательно, риском развития острой фазы заболевания; она начинается при обнаружении ЦМВ в крови, строго до развития симптомов.
Основным недостатком этой стратегии является необходимость последовательного мониторинга ЦМВ методом ПЦР крови. Терапией первой линии является ганцикловир, а при наличии резистентных к нему штам-мов/индивидуальной непереносимости ганцикловира в качестве альтернативы назначается фоскарнет.
Наиболее частым осложнением у реципиентов ТГСК и трансплантации органов является ВЭБ-«+» посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание. К факторам риска его развития у реципиентов ТГСК относятся процедуры селективного удаления Т-клеток, при сохранении В-лимфоцитов, а также использование частично HLA-совпадающих родственных и неродственных доноров. Первые признаки заболевания обычно проявляются в первые 4-6 мес после трансплантации в качестве олигоклональных/моноклональных диффузных крупноклеточных В-клеточных лимфом высокой степени злокачественности. Высокие ВН ВЭБ в крови, по данным ПЦР, указывают на развитие посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания. Стандартное лечение включает снижение иммуносупрессии, использование моноклональных АТл к CD20 на В-клетках (ритуксимаб)/цитотоксическую XT.
Также ВЭБ-«+» реципиентам во время подготовки к ТГСК с профилактической целью назначался ритуксимаб. Гист, диагностика заболевания необходима для оценки риска появления новообразований с клетками CD19+, но CD20-, что устраняет чувствительность к ритуксимабу.
Диссеминированная аденовирусная инфекция — опасное для жизни осложнение, развивающееся у реципиентов ТГСК. Клиническими проявлениями являются лихорадка, гепатит, энтерит, менингоэнцефалит и пневмония. Маленькие дети/реципиенты донорских клеток, не активированных аденовирусом (трансплантаты с истощенными Т-лимфоцитами/пуповинных стволовых клеток), особенно подвержены риску развития этого осложнения. Диагноз основывается на выявлении высоких ВН методом ПЦР в крови/на выявлении вируса в биоптатах тканей. Фармакологическое лечение аденовирусных инфекций заключается в назначении противовирусного ЛП цидофовира, который обладает значительной токсичностью для почек и ограниченной эффективностью в качестве ингибитора вирусной репликации.
В настоящее время изучаются доступные для энтерального введения альтернативные системы доставки этого ЛП — пролекарства. Восстановление функции иммунной системы увеличивает выживаемость пациентов с диссеминированной аденовирусной инфекцией.
У ИКП тяжелые вирусные инфекции, включая посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание и аденовирусную инфекцию, развиваются вследствие дефицита вирус-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов. Это открытие дает основание для разработки стратегий адаптивной клеточной терапии для восстановления вирус-специфической иммунной компетентности. Несколько протоколов находятся в стадии разработки и доступны в некоторых центрах для быстрого создания специфичных линий цитотоксических Т-лимфоцитов донорского/стороннего происхождения.
