ТГСК в педиатрической практике считается стандартом лечения ряда ЗНО и доброкачественных заболеваний. Лечение обычно включает XT, а иногда и облучение, с целью стимуляции приживления донорских стволовых клеток и предотвращения отторжения.
Ранний посттрансплантационный период сопровождается риском возникновения ряда серьезных острых осложнений, включая глубокое угнетение иммунитета с последующим риском инфекционных заболеваний, реакцию «трансплантат против хозяина» и органную токсичность.
К счастью, в разработке стратегий поддерживающей терапии, направленной на снижение риска возникновения острых осложнений, а в случае их возникновения — на более эффективное лечение, достигнут значительный прогресс. Это привело к увеличению числа пациентов детского возраста, которые в настоящее время имеют больше шансов на долгосрочное выживание после проведенной ТГСК.
В соответствии со статистическими данными, общее число выживших после ТГСК в 2009 г. составило 108 900 человек, к 2030 г. ожидается увеличение этого числа в 5 раз — до 502 000 человек. В 2030 г. из фактического числа выживших ок. 14% (64 000) будут отнесены к категории пациентов, получивших трансплантаты в детстве (<18 лет).
После применения XT/лучевой терапии/одновремен-ного воздействия этих методов больные подвергаются такому же долгосрочному риску, как и дети с раковыми заболеваниями; высокие дозы, виды XT и облучения часто увеличивают риск развития таких проблем, как яичниковая недостаточность/бесплодие и нейрокогнитивные нарушения.
Были получены сведения, что тотальное облучение организма человека резко увеличивает риск поздних осложнений после трансплантации. Кроме того, поздние эффекты м.б. аддитивными, если перед ТГСК пациент прошел курс лечения по поводу имеющегося у него ЗНО. Более того, показание к трансплантации у больных детского возраста не всегда обусловлено самим ЗНО, а скорее предшествующим ему иммунодефицитом, синдромом недостаточности костного мозга и нарушением обмена в-в.
Эти пациенты потенциально подвержены риску поздних эффектов, связанных исключительно с этими основными заболеваниями, поэтому требуют разл. видов постоянного сопровождения.
После применения XT/лучевой терапии/одновремен-ного воздействия этих методов больные подвергаются такому же долгосрочному риску, как и дети с раковыми заболеваниями; высокие дозы, виды XT и облучения часто увеличивают риск развития таких проблем, как яичниковая недостаточность/бесплодие и нейрокогнитивные нарушения.
Были получены сведения, что тотальное облучение организма человека резко увеличивает риск поздних осложнений после трансплантации. Кроме того, поздние эффекты м.б. аддитивными, если перед ТГСК пациент прошел курс лечения по поводу имеющегося у него ЗНО. Более того, показание к трансплантации у больных детского возраста не всегда обусловлено самим ЗНО, а скорее предшествующим ему иммунодефицитом, синдромом недостаточности костного мозга и нарушением обмена в-в.
Эти пациенты потенциально подвержены риску поздних эффектов, связанных исключительно с этими основными заболеваниями, поэтому требуют разл. видов постоянного сопровождения.
По сути долгосрочные эффекты терапии могут повлиять на любую систему органов, поэтому каждой из них должно быть уделено должное внимание в процессе постоянного наблюдения за развитием поздних эффектов (табл. 1). В связи с растущим числом подтверждений важности пожизненного ухода за выжившими после ТГСК пациентами, несколько организаций опубликовали обновленные руководства в помощь ухаживающим за этой группой пациентов. Поскольку количество выживших продолжает увеличиваться, мы рекомендуем перечень рекомендаций, основанных на фактических данных Детской онкологической группы США в режиме реального времени.
а) Эффекты со стороны эндокринной системы. У детей, подвергшихся ТГСК до пубертата, может развиться задержка роста, препятствующая реализации генетической программы роста взрослого человека. Снижение скорости роста одинаково у детей обоих полов и чаще наблюдается у пациентов, подвергшихся тотальному облучению организма в рамках подготовительного режима. Хроническая реакция «трансплантат против хозяина» и назначаемые для ее лечения ГКС также могут способствовать нарушениям роста.
Задержка роста у пациентов, подвергшихся тотальному облучению организма, в основном является результатом прямого повреждения хрящевых пластинок и воздействия тотального облучения на гипоталамо-гипофизарную систему, что приводит к неадекватно низкому синтезу СТГ. Дефицит СТГ поддается как минимум частичной коррекции с помощью заместительной гормональной терапии. У всех детей после ТГСК ежегодно следует проводить оценку роста. Детей с явной задержкой следует дополнительно обследовать методом определения костного возраста и секреции СТГ в ответ на фармакологическую стимуляцию.
Применение тотального облучения организма во время подготовительного режима вовлекает ЩЖ в поле облучения, что может привести к гипотиреозу. Дети младшего возраста подвержены большему риску развития гипотиреоза. Подготовительные режимы с применением только XT имеют гораздо меньше побочных эффектов со стороны функции ЩЖ. Очаг поражения, вызванного облучением, находится на уровне ЩЖ, а не на уровне гипофиза/гипоталамуса.
Терапия тироксином очень эффективна при явном гипотиреозе. Кумулятивная частота гипотиреоза со временем увеличивается, что подчеркивает важность ежегодного проведения анализов функции ЩЖ.
Гонадные гормоны необходимы для нормального роста в пубертатном периоде, а также для развития вторичных половых признаков. У значительной части пациентов, подвергшихся тотальному облучению во время подготовительного режима, а также принимавших высокие дозы алкилирующих агентов, наблюдается замедленное развитие вторичных половых признаков в результате первичной яичниковой/тестикулярной недостаточности. Лабораторное обследование этих пациентов выявило повышение уровней ФСГ и ЛГ с одновременным снижением уровней эстрадиола и тестостерона в сыворотке крови.
Этим пациентам показано тщательное наблюдение с ежегодной оценкой эндокринной функции и полового развития по Таннеру (Tanner). ЛП гонадных гормонов эффективны при первичной гонадной недостаточности и назначаются вместе с СТГ для стимуляции полового созревания. Бесплодие во взрослом возрасте остается основной проблемой у этих детей, особенно подвергшихся традиционному миелоаблативному кондиционированию перед ТГСК. Назначение режимов пониженной интенсивности может привести к снижению фертильности у значительной части пациентов, хотя режимы кондиционирования различаются, а количество исследований в этой области ограничено.
На здоровье костей выживших после ТГСК пациентов могут влиять гормональные изменения, образ жизни, недостаточные ФН и/или потребление витамина D с пищей. Предтрансплантационное воздействие, в том числе прием ГКС, может привести к изменению плотности костной ткани, а также предрасполагает к развитию аваскулярного некроза. Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия обычно назначается для лечения пациентов с риском снижения минеральной плотности костной ткани.
б) Эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Пациенты, подвергшиеся ТГСК в детском возрасте, находятся в группе риска развития сердечно-сосудистых осложнений в будущем. Пациенты этой группы м.б. предрасположены к развитию метаболического синдрома (дислипидемия, АГ, СД, ожирение), в особенности те, кто подвергался тотальному облучению организма и страдает от последующих гормональных нарушений. Предыдущее воздействие XT антрациклинами и облучение ГК, еще больше увеличивают риск развития кардиомиопатии и атеросклероза.
В связи с этим выжившие после ТГСК в детском возрасте пациенты нуждаются в назначении рутинных антропометрических исследований, визуализации и лабораторных обследований с целью постоянного наблюдения и оценки состояния их ССС.
в) Вторичные злокачественные новообразования. Общий риск развития вторичных онкологических заболеваний значительно выше у пациентов, подвергшихся ТГСК, чем в общей популяции. Несмотря на несколько проведенных исследований с участием детей, имеющиеся данные указывают на то, что совокупная частота двух ЗНО имеет небольшую, но постоянную тенденцию к увеличению с течением времени. У выживших после ТГСК пациентов необходимо учитывать возможность развития миелодиспластического синдрома, а также вторичных лейкозов. У пациентов, подвергшихся ТГСК, были идентифицированы несколько др. типов вторичных опухолей.
Наиболее часто диагностируемыми новообразованиями являются карцинома ЩЖ, опухоли ГМ и эпителиальные опухоли. Сообщается, что молодой возраст пациента, мужской пол, применение тотального облучения организма во время подготовительного режима, хроническая реакция «трансплантат против хозяина» и внутренняя генетическая предрасположенность к развитию онкологических заболеваний (анемия Фанкони (Fanconi)) являются факторами риска развития вторичных ЗНО у реципиентов ТГСК. Регулярные медосмотры, в том числе ежегодные дерматологические осмотры лиц, подвергшихся тотальному облучению, являются важными составляющими процесса сопровождения этих больных.
г) Реакция трансплантат против хозяина. Многочисленные исследования показали, что в посттрансплантационный период на качество жизни серьезно влияет развитие реакции «трансплантат против хозяина», что также является специфическим для ТГСК осложнением.
д) Другие эффекты. У реципиентов ТГСК могут развиться осложнения, влияющие на легочную функцию, функцию почек, состояние зубов и ЖКТ, которые часто обусловлены предшествующим воздействием факторов риска, а также режимом кондиционирования. Кроме того, важно отметить, что пациенты с более длительной выживаемостью должны находиться под постоянным наблюдением на предмет психологических расстройств, обусловленных предшествующими и текущими изменениями состояния их здоровья.
Им может потребоваться дополнительная помощь в учебе и получении профессионального образования. Эти пациенты часто подвержены более высокому риску развития депрессии и беспокойства; ежегодная психосоциальная диагностика может выявить среди выживших пациентов тех, кто нуждается в дополнительной терапии/психотропных ЛП. Родители также могут испытывать ПТСР, вызванный пережитой их ребенком трансплантацией.
е) Заключение. У определенных групп реципиентов ТГСК повышается риск развития поздних эффектов ТГСК. Маленькие дети, по всей видимости, подвергаются повышенному риску развития поздних осложнений, обусловленных тотальным облучением организма, и влияющих в основном на рост, функцию ЩЖ и нейрокогнитивную функцию. Пациенты с предшествующим генетическим заболеванием должны находиться под более тщательным наблюдением на предмет таких специфичных осложнений терапии, как характерные вторичные ЗНО, обусловленные основным дефектом репарации ДНК у пациентов с анемией Фанкони, также это относится к пациентам с СКА и талассемией, имеющих предрасположенность к избытку железа.
