Некоторые положения этой статьи на сайте в РФ регулируются нормативно-правовыми актами (НПА)*.
P.S. * В РФ мероприятия по трансплантации гемопоэтических стволовых клеток регламентируются Приказом Минздрава РФ от 12.12.2018 № 875н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи при заболеваниях (состояниях), для лечения которых применяется трансплантация (пересадка) костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток и внесении изменения в Порядок оказания медицинской помощи по профилю «хирургия (трансплантация органов и (или) тканей человека)», утвержденный приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 31 октября 2012 г. № 567н» (зарегистрировано в Минюсте России 09.01.2019 № 53256).
Аллогенные (от донора) или аутологичные (от самого пациента) гемопоэтические стволовые клетки используются для лечения как ЗНО, так и незлокачественных заболеваний. Аутологичная трансплантация проводится в качестве «терапии спасения» после введения смертельных доз XT с последующей лучевой терапией или без нее, у детей с гематологическими ЗНО, такими как рецидивирующая лимфома или изолированные солидные опухоли (напр., нейробластома, опухоли ГМ).
Аллогенная трансплантация предназначена для лечения детей с генетическими заболеваниями клеток крови, такими как гемоглобинопатии, первичные иммунодефицитные состояния, разл. наследственные заболевания обмена в-в и недостаточность костного мозга. Аллогенный трансплантат также применяется для лечения таких гематологических ЗНО, как лейкемия и миелодиспластические синдромы. Костный мозг был единственным клинически используемым источником гемопоэтических предшественников. В настоящее время для выполнения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) также применяется фактор роста (фактор, стимулирующий колонию гранулоцитов) — мобилизованные гемопоэтические стволовые клетки периферической крови и гемопоэтические предшественники пуповинной крови.
HLA-совместимые родные братья или сестры когда-то были единственными возможными донорами. В настоящее время для пациентов, не имеющих HLA-идентичных родственников в качестве доноров для трансплантации, в основном подбирают HLA-совместимых неродственных доноров, несоответствующих по гаплотипу членов семьи или неродственных доноров пуповинной крови.
Протоколы по аллогенной ТГСК состоят из 2 частей: подготовительного режима и самой трансплантации. Во время подготовительного режима (или режима кондиционирования) XT, иногда с последующим облучением, применяется для разрушения кроветворной системы пациента и подавления иммунной системы, особенно Т-лимфоцитов, с тем чтобы предотвратить отторжение трансплантата. У пациентов с ЗНО подготовительный режим также способствует значительному снижению опухолевой нагрузки. Затем пациенту в/в вводят донорские гемопоэтические клетки. Менее агрессивные режимы кондиционирования, известные как режимы кондиционирования пониженной интенсивности, также нашли применение в детской практике. Эти режимы в основном являются иммуносупрессивными и направлены на то, чтобы вызвать состояние пониженной иммунной реактивности реципиента, чтобы избежать отторжения донорских клеток.
Иммунология ТГСК отличается от др. видов трансплантаций, потому что, помимо стволовых клеток, трансплантационный материал содержит зрелые клетки крови донорского происхождения, включая Т-клетки, В-клетки, естественные клетки-киллеры и дендритные клетки. Эти клетки повторно заселяют лимфогематопоэтическую систему реципиента и дают начало новой иммунной системе, которая помогает устранить остаточные лейкозные клетки, которые выживают в режиме кондиционирования. Этот эффект известен как реакция «трансплантат против лейкемии».
Донорская иммунная система проявляет свой опосредованный Т-клетками эффект «трансплантат против лейкемии» посредством аллореакций, направленных против АГн гистосовместимости, отображаемых на лейкозных клетках реципиента. Однако, поскольку некоторые из этих АГн гистосовместимости также отображаются на тканях, могут возникнуть нежелательные аллореакции, опосредованные Т-клетками. В частности, донорские аллореактивные цитотоксические эффекторные CD8+ Т-клетки могут атаковать ткани реципиента, особенно кожу, ЖКТ и печень, вызывая острую реакцию «трансплантат против хозяина» — состояние разл. степени тяжести, которое в некоторых случаях м.б. опасным для жизни или даже смертельным.
Успех аллогенной ТГСК зависит от разл. между донорами и реципиентами по основным и второстепенным АГн гистосовместимости. HLA, включая HLA-A, HLA-B и молекулы класса I HLA. HLA-С, представляют пептиды CD8+ Т-клеткам, тогда как HLA-DR, HLA-DQ и молекулы HLA класса II (HLA-DP) представляют пептиды CD4+ Т-клеткам. Существует сотни вариантов форм каждой молекулы класса I и класса II, и даже небольшие различия могут вызывать ответы аллореактивных Т-клеток, которые опосредуют отторжение трансплантата и/или реакцию «трансплантат против хозяина». Различия по аллелям HLA-A, -В, -С или -DRB1 в паре донор-реципиент являются независимыми факторами риска как острой, так и хронической реакции «трансплантат против хозяина».
Кроме того, появляется все больше свидетельств того, что HLA-DQ и HLA-DP могут играть определенную роль в процессе, что побуждает некоторые центры трансплантации также исследовать соответствие этих аллелей.
Малые АГн гистосовместимости образуются вследствие разл. между пептидами, представленными одним и тем же аллотипом HLA, у совместимых по HLA донора и реципиента. Эти АГн являются производными полиморфных белков (не-HLA), образуются из-за разл. в уровнях белковой экспрессии или генетических разл. между мужчинами и женщинами. Примером последних являются АГн H-Y, кодируемые Y-хромосомой и способные стимулировать реакцию «трансплантат против хозяина», в том случае, когда трансплантация HLA-идентичному реципиенту-мужчине проводится от женщины-донора. Т.о., эти данные подтверждают возможность возникновения реакции «трансплантат против хозяина» даже в случае HLA-идентичного донора и реципиента.
Предпочтительным донором для любого пациента, перенесшего ТГСК, является HLA-идентичный кровный брат или сестра. Поскольку полиморфные гены HLA тесно связаны и обычно составляют один генетический локус, любая семейная группа детей, состоящих в кровном родстве (братья-сестры) с вероятностью 25% будет идентична по HLA. Т.о., учитывая небольшой размер семей в развитых странах, <25-30% нуждающихся в аллотрансплантате пациентов могут получить трансплантат от HLA-идентичного кровного брата или сестры. Этот процент еще ниже у пациентов с наследственными заболеваниями, поскольку больные братья и сестры не будут считаться кандидатами в доноры.
а) Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от HLA-идентичного родственного донора. Аллогенная ТГСК от HLA-совместимого кровного донора (брата или сестры) является методом выбора для детей с гематологическими ЗНО и др. врожденными или приобретенными заболеваниями (табл. 1). Наилучшие результаты достигаются у пациентов с врожденными или приобретенными незлокачественными заболеваниями, поскольку риск рецидива заболевания низок, а кумулятивная смертность, связанная с трансплантацией, ниже, чем у детей, получающих трансплантаты в случае гематологических ЗНО.
б) Острый лимфобластный лейкоз. Аллогенная ТГСК проводится детям с острым лимфобластным лейкозом либо во время 1-й полной ремиссии, считается, что именно в этот период ребенок имеет высокий риск рецидива лейкемии (напр., больные с цитогенетическими характеристиками, отнесенными к категории низкого риска или с высокими уровнями минимальной остаточной болезни), а также во время 2-й или последующей полной ремиссии после рецидива болезни недостаточности костного мозга. Острый лимфобластный лейкоз является наиболее частым показанием для ТГСК у детей. Ряд переменных, связанных с пациентом, донором, заболеванием и трансплантатом, могут влиять на исход аллогенной ТГСК у пациентов с острым лимфобластным лейкозом. Долгосрочная вероятность бессобытийной выживаемости для пациентов с острым лимфобластным лейкозом, трансплантированных в период 1-й или 2-й полной ремиссии, составляет 60-70% и 40-60% соответственно.
Назначение общего облучения тела во время подготовительного режима дает преимущество с точки зрения лучшей долгосрочной вероятности бессобытийной выживаемости чем при режиме, включающем только цитотоксические ЛП (рис. 1), но оно может вызвать более долгосрочные побочные эффекты. Необходимость исключить эти побочные эффекты побудила специалистов к дополнительным исследованиям альтернативных методов. Менее интенсивная профилактика реакции «трансплантат против хозяина» также ассоциируется с лучшим исходом. В большинстве центров трансплантации костный мозг по-прежнему является предпочтительным источником стволовых клеток, используемых для трансплантации.
Рисунок 1. Выживаемость после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от HLA-совместимого донора с целью лечения острого лимфобластного лейкоза, возраст <18 лет, 2004-2014 гг. Ранняя, первая полная ремиссия (CR1); Промежуточная, вторая или большая полная ремиссия (CR2+); активное заболевание в поздней стадии.
Несмотря на то что основной терапевтический эффект для реципиентов аллогенных ТГСК с лейкемией связан с реакцией «трансплантат против лейкемии», проявляемый иммунокомпетентными клетками, рецидив заболевания остается основной причиной неэффективности лечения. Риск неудачного лечения лейкемии зависит от многих переменных, включая фазу заболевания, молекулярные поражения опухолевых клеток и несоответствие основных или второстепенных HLA в парах донор/реципиент. Чтобы устранить проблему ускользания опухоли, вызванную потерей HLA на злокачественных клетках, было предложено использование HLA-нерестриктивных рецепторов химерного АГн.
Эта терапевтическая стратегия основана на генетическом перепрограммировании Т-клеток с помощью искусственных иммунных рецепторов, которые воспроизводимо и эффективно перенаправляют АГн-специфичность поликлональных Т-лимфоцитов на АГн-мишени, экспрессируемые лейкемическими клетками. Экспрессируемые Т-клетками рецепторы химерного АГн опосредуют распознавание АГн и цитолиз опухоли без ограничения HLA и могут таргетировать любую молекулу (белок, углевод или гликолипид), экспрессируемую на поверхности опухолевых клеток, т.о. устраняя один из основных механизмов ускользания опухоли, основанный на подавлении молекул HLA.
Рецепторы химерного АГн состоят из специфического внеклеточной АГн — распознающей фракции, полученной из аберрантных областей моноклонального АТл и связанной с образованием одноцепочечного АТл (scFv), а также из в/клеточного сигнального компонента, полученного из ζ-цепи комплекса Т-клеточного рецептора — CD3. Добавление к генной конструкции рецепторов химерного АГн сигналов костимуляции и цитокинов, способствующих размножению и выживанию Т-клеток, улучшает противоопухолевую эффективность сконструированных Т-клеток и их выживаемость в опухолевой среде. Гамма-ретровирус и лентивирусы обычно используются для внедрения молекулы рецепторы химерного АГн в Т-лимфоциты с целью последующего использования в клинической практике. Известно, что эти векторы эффективно инфицируют Т-лимфоциты, интегрируются в геном хозяина и вызывают устойчивую экспрессию гена в Т-клетках человека и их потомстве.
в) Острый миелоидный лейкоз. Аллогенная ТГСК от HLA-идентичного родственного донора широко используется в педиатрии в качестве постремиссионного лечения пациентов с острым миелоидным лейкозом. Дети с острым миелоидным лейкозом в период 1-й полной ремиссии, которым в качестве консолидирующей терапии назначают аллогенную ТГСК, имеют большую долгосрочную вероятность бессобытийной выживаемости, чем дети, получавшие только XT или аутологичную трансплантацию. Результаты, полученные у реципиентов ТГСК от HLA-идентичного брата или сестры после общего облучения тела или XT в качестве подготовительного режима, идентичны долгосрочной вероятности бессобытийной выживаемости и составляют 70%.
Следовательно, использование общего облучения тела в режиме кондиционирования для пациентов с острым миелоидным лейкозом не рекомендовано из-за проявления долгосрочных побочных эффектов. Дети с острым промиелоцитарным лейкозом в стадии молекулярной ремиссии к концу курса XT и приема транс-ретиноевой кислоты (третиноина) или с острым миелоидным лейкозом и транслокацией t (8; 21), с инверсией хромосомы 16 (invl6), транслокацией t (16; 16) или нормальной цитогенетикой и наличием мутации NPM1 или CERBα больше не считаются подходящими для аллогенной ТГСК в период 1-й полной ремиссии ввиду их улучшенного прогноза при альтернативных методах лечения. Исследования предлагают ограничить проведение ТГСК пациентам с внутренними тандемными дупликациями FLT3, мутациями при лейкемии смешанного происхождения, или с высокими уровнями минимальной остаточной болезни в конце индукционной терапии. Ок. 40-60% детей с острым миелоидным лейкозом в период 2-й полной ремиссии м.б. спасены с помощью ТГСК.
г) Хронический миелоидный лейкоз. В течение многих лет аллогенная ТГСК считалась единственным подтвержденным терапевтическим методом для детей с «+» по филадельфийской хромосоме хроническим миелоидным лейкозом. Излечение от лейкемии у больных хроническим миелоидным лейкозом после аллотрансплантата достигается у 45-80% больных. Фаза заболевания (хроническая фаза, ускоренная фаза, бластный кризис), возраст реципиента, тип подобранного донора (родственный или неродственный), а также время между постановкой диагноза и ТГСК являются основными факторами, влияющими на результат.
Наилучшие результаты получены у детей, перенесших трансплантацию в хронической фазе от HLA-идентичного брата или сестры в течение 1 года с момента постановки диагноза. В отличие от др. форм детской лейкемии, инфузия донорских лейкоцитов может вызвать состояние полной ремиссии у значительной части пациентов, перенесших рецидив лейкемии.
Лечение специфическими ингибиторами тирозиновой протеинкиназы BCR-ABL [иматиниб («Иматиниба мезилат», дазатиниб, нилотиниб)], направленное на ферментативную активность слитого белка BCR-ABL, изменило естественную историю заболевания и, т.о., показания для трансплантации. Показания для ТГСК в этой возрастной группе, т.о., были пересмотрены и действуют для пациентов с плохой реакцией на ингибиторы тирозинкиназы или пациентов, страдающих от их побочных эффектов.
д) Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз. Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз — редкое ЗНО гемопоэза раннего детства, составляющее 2-3% всех детских лейкозов. Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз характеризуется гепатоспленомегалией и инфильтрацией органов вследствие чрезмерной пролиферации клеток моноцитарного и гранулоцитарного происхождения. Гиперчувствительность к гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору (GM-CSF; англ. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) и патологическая активация сигнального пути киназы RAS-RAF-МАР (англ. mitogen-activated protein — митоген-активированный протеин) играют важную роль в патофизиологии этого заболевания. В отсутствие лечения ювенильный миеломоноцитарный лейкоз обычно имеет острое клиническое течение со средней продолжительностью выживания для детей ≤12 мес с момента постановки диагноза. Некоторые пациенты-носители мутаций CBL1 или N-RAS могут прожить годы без аллотрансплантата.
ТГСК способна излечить 50-60% пациентов с ювенильным миеломоноцитарным лейкозом. Пациенты, получившие трансплантат от неродственного донора, и пациенты, которым была сделана ТГСК от HLA-совместимого родственного донора имеют сопоставимые результаты. Трансплантация пуповинной крови одобрена как подходящий альтернативный вариант. Рецидив лейкемии является основной причиной неэффективности ТГСК у детей с ювенильным миеломоноцитарным лейкозом, при этом частота рецидивов достигает 40-50%. Поскольку у детей с ювенильным миеломоноцитарным лейкозом часто наблюдается массивное увеличение селезенки, перед трансплантацией обычно выполнялась спленэктомия. Однако размер селезенки во время ТГСК и спленэктомии перед ТГСК, по-видимому, не влияет на исход трансплантации. В отличие от хронического миелоидного лейкоза, инфузия донорских лейкоцитов неэффективна для спасения пациентов, перенесших рецидив заболевания; второй аллотрансплантат может вызвать стойкую ремиссию 1/3 детей с рецидивом ювенильного миеломоноцитарного лейкоза после 1-й ТГСК.
е) Миелодиспластические синдромы, за исключеним ювенильного миеломоноцитарного лейкоза. Миелодиспластические синдромы представляют собой гетерогенную группу клональных заболеваний, характеризующихся неэффективным гемопоэзом, приводящим к цитопении периферической крови и склонностью к развитию острого миелоцитарного лейкоза. ТГСК является терапевтическим методом 1-й линии для детей с рефрактерной анемией с избытком бластов и для детей с рефрактерной анемией с избытком бластов в стадии трансформации. Вероятность выживания для детей без признаков заболевания составляет 65-70%. До сих пор неясно, получают ли пациенты с миелодиспластическими синдромами и процентным содержанием бластов >20% XT перед трансплантацией. ТГСК от HLA-идентичного кровного донора также рекомендуется для лечения всех детей с рефрактерной цитопенией. Трансплантация от альтернативного донора также применяется у детей с рефрактерной цитопенией, сопряженной с моносомией 7, сложным кариотипом, опасными для жизни инфекциями, глубокой нейтропенией или у пациентов, зависимых от переливания крови.
Для детей с рефрактерной цитопенией долгосрочная вероятность бессобытийной выживаемости после ТГСК может достигать 80%, рецидив заболевания наблюдается редко. Это наблюдение легло в основу экспериментального исследования режимов пониженной интенсивности у этих пациентов.
ж) Неходжкинская лимфома и болезнь Ходжкина. Детская неходжкинская лимфома и болезнь Ходжкина восприимчивы к традиционной химиолучевой терапии, но в некоторых случаях пациенты страдают от рефрактерного заболевания или подвержены высокому риску рецидива. ТГСК имеет некоторый процент эффективности в лечении пациентов с рецидивом детской неходжкинской лимфомой и болезнью Ходжкина, но ее следует предлагать сразу после рецидива, пока болезнь все еще чувствительна к терапии. При наличии HLA-совместимого донора, пациентам с детской неходжкинской лимфомой м.б. предложена аллогенная трансплантация, чтобы воспользоваться эффектом «трансплантат против лейкоза». Для пациентов с восприимчивой к лечению формой заболевания и ограниченной опухолевой массой исход лечения как правило благоприятный, с частотой долгосрочной вероятности бессобытийной выживаемости 50-60%.
В результате исследований также было выявлено, что пациенты с рецидивирующей или рефрактерной болезнью Ходжкина поправляются после аутологичной ТГСК с долгосрочной вероятностью бессобытийной выживаемости 50-60%. Кроме того, при проведении аллотрансплантата пациентам с болезнью Ходжкина может принести пользу эффект «трансплантат против лейкоза».
з) Приобретенная апластическая анемия. Поскольку вероятность долгосрочной выживаемости трансплантата костного мозга от близкого родственника у детей и молодых людей составляет >80%, для представите лей данных возрастных категорий с приобретенной тяжелой апластической анемией ТГСК является методом выбора. Исторически сложилось, что лечением выбора для детей и молодых людей, не имеющих HLA-совместимого брата или сестры, была интенсивная иммуносупрессия. Поскольку результаты трансплантации от совместимого неродственного донора для детей с приобретенной апластической анемией повысились до вероятности выживаемости >75%, возможность использования ТГСК от неродственного донора и без предварительной иммуносупрессивной терапии рассматривается все чаще; 2-летняя общая выживаемость может достигать 96% у реципиентов трансплантата от совместимых неродственных доноров.
Ранее для пациентов, не имеющих совместимого родственного или совместимого неродственного донора, варианты трансплантации были очень разочаровывающими. К счастью, в ходе текущих исследований, посвященных гаплоидентичной трансплантации, при этой болезни были получены обнадеживающие результаты. Несмотря на малочисленность экспериментов, использование циклофосфамида после трансплантации показало себя более эффективным по сравнению с предыдущим опытом. Есть надежда, что все дети и молодые люди с тяжелой апластической анемией, которым нужна трансплантация, получат успешное лечение посредством трансплантации костного мозга.
и) Синдромы наследственной недостаточности костного мозга. Анемия Фанкони и врожденный дискератоз — генетические заболевания, связанные с высоким риском развития панцитопении. Анемия Фанкони — это АуР-заболевание, характеризующееся спонтанной ломкостью хромосом, которая усиливается после воздействия на лимфоциты периферической крови ДНК-сшивающих агентов, включая кластогенные соединения, такие как диэпоксибутан, митомицин С и мелфалан. Пациенты с анемией Фанкони, помимо риска развития панцитопении, проявляют высокую склонность к развитию клональных заболеваний кроветворения, таких как миелодиспластические синдромы и острый миелолейкоз. ТГСК может вылечить апластическую анемию и предотвратить возникновение клональных гемопоэтических нарушений. Ввиду нарушений механизмов репарации ДНК, ответственных за ломкость хромосом, пациенты с анемией Фанкони обладают исключительной чувствительностью к алкилирующим агентам и лучевой терапии.
Т.о., они должны быть подготовлены к аллотрансплантату уменьшенными дозами циклофосфамида и строго рациональным применением радиации. Многим пациентам с анемией Фанкони была успешно проведена трансплантация после приема низких доз циклофосфамида и торакоабдоминального облучения. Однако использование этого режима связано с увеличением случаев посттрансплантационных ЗНО головы и шеи. Циклофосфамид в низких дозах в сочетании с флударабином очень хорошо переносится пациентами с анемией Фанкони, имеющими родственного донора. Назначение низких доз общего облучения тела и антитимоцитарного глобулина пациентам с неродственным донором также привело к успешным результатам. В настоящее время 5-летняя общая выживаемость у пациентов с анемией Фанкони, реципиентов ТГСК до трансформации в гематологическое ЗНО, составляет свыше 90%.
Однако из-за основного заболевания за пациентами с анемией Фанкони необходимо непрерывное наблюдение в течение нескольких лет после трансплантации для оценки поздних эффектов, включая вторичные ЗНО и эндокринопатии. Аллогенная ТГСК остается единственным методом способным излечить тяжелую форму недостаточности костного мозга, связанную с врожденным дискератозом, редким врожденным синдромом, характеризующимся также атрофией и ретикулярной пигментацией кожи, дистрофией ногтей и лейкоплакией слизистых оболочек. Пересадка аллотрансплантата этим пациентов не дала хороших результатов, 10-летняя выживаемость составляла 20-30% как из-за ранних, так и из-за поздних осложнений, отражающих повышенную чувствительность эндотелиальных клеток к лучевой терапии и алкилирующим агентам.
к) Талассемия. Традиционное лечение (т.е. регулярное переливание крови и железохелатная терапия) значительно улучшило как выживаемость, так и качество жизни пациентов с талассемией, изменив ранее смертельное заболевание с ранней смертностью до хронического, медленно прогрессирующего заболевания, совместимого с длительным выживанием. Однако ТГСК остается единственным терапевтическим методом для пациентов с талассемией. У этих пациентов риск смерти от осложнений, связанных с трансплантацией, зависит в первую очередь от возраста, перегрузки железом и сопутствующих вирусных инфекций печени. У взрослых, особенно при хроническом активном гепатите, наблюдается худший исход, чем у детей. Среди детей было выделено 3 класса риска по 3 параметрам: регулярность предшествующей железохелатной терапии, увеличение печени и наличие портального фиброза. У педиатрических пациентов без заболеваний печени, которые регулярно получали хелатное железо (пациенты класса 1), вероятность выживания при независимости от переливания составляет >90%, тогда как для пациентов с низкой приверженностью к железохелатной терапии и признаками тяжелого поражения печени (пациенты класса 3) вероятность выживания составляла 60%.
С улучшением поддерживающей терапии и режимов кондиционирования даже у пациентов с более поздними стадиями заболевания печени наблюдались отличные клинические исходы (рис. 2). Для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» следует использовать наиболее эффективные фармакологические комбинации (напр., циклоспорин и метотрексат). Сообщается, что клинический исход у пациентов при трансплантации от неродственного донора аналогичен исходу у HLA-идентичных реципиентов трансплантата от братьев и сестер. Внедрение расширенного использования пуповинной крови и гаплоидентичных доноров в этой группе пациентов изучается с целью увеличения числа реципиентов ТГСК. Кроме того, на ранних этапах исследований подтвердилась эффективность генной терапии в области талассемии, что в итоге может изменить терапевтический подход к лечению этой болезни.
Рисунок 2. Общая выживаемость (ОВ) и бессобытийная выживаемость (несостоятельность трансплантата) после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей >1 года после трансплантации большой β-талассемии
л) Серповидноклеточная анемия. Тяжесть заболевания сильно различается среди пациентов со СКА, при этом 5-20% всего населения страдает от вазоокклюзионных кризов, легочных, почечных или неврологических повреждений. Гидроксимочевина, агент, способствующий синтезу Hb плода, снижает частоту и тяжесть вазоокклюзионных кризов и улучшает качество жизни пациентов с СКА; однако в настоящее время аллогенная ТГСК является единственным эффективным методом лечения этого заболевания. Хотя ТГСК является эффективным методом лечения болезни с гомозиготным HbS, HbSβ0 или HbSC, выбор подходящих кандидатов для трансплантации затруднен. Пациенты с СКА могут выжить в течение десятилетий, но некоторые пациенты имеют низкое качество жизни из-за неоднократных госпитализаций по поводу болезненных вазоокклюзионных кризов и инфарктов ЦНС.
Основными показаниями для выполнения ТГСК у пациентов с СКА являются инсульты в анамнезе, заключения МРТ о поражениях ЦНС, сопряженных с нарушением нейропсихологической функции, отсутствие реакции на гидроксимочевину, что проявляется рецидивирующим острым грудным синдромом и/или рецидивирующими вазоокклюзионными кризами, тяжелой анемией или остеонекрозом. Дети-реципиенты ТГСК от HLA-идентичных братьев и сестер имеют лучшие результаты. Вероятность излечения в этом случае составляет 80-90%. Однако использование альтернативных донорских трансплантатов в этой группе пациентов, включая совместимых неродственных доноров и гаплоидентичных доноров, изучается в ходе ряда клинических исследований и может увеличить количество реципиентов потенциально излечивающей ТГСК. Режимы с пониженной интенсивностью и пониженной токсичностью также исследуются для дальнейшего снижения заболеваемости и смертности, связанных с трансплантацией, хотя несостоятельность трансплантата остается важной проблемой для этой группы пациентов.
л) Иммунодефицитные заболевания. ТГСК является методом выбора для детей, страдающих тяжелым комбинированным иммунодефицитом, а также др. наследственными иммунодефицитами, включая синдром Вискотта-Олдрича, дефицит адгезии лейкоцитов и хроническую гранулематозную болезнь (см. табл. 1). С HLA-идентичным родственным донором вероятность выживания приближается к 100%, пациенты, перенесшие трансплантацию от частично HLA-совместимого родственника, имеют менее благоприятные результаты. Некоторым детям с тяжелым комбинированным иммунодефицитом, в основном детям без остаточной активности естественных киллеров или приживления материнских Т-клеток, трансплантацию можно проводить без назначения какой-либо подготовительной схемы, при этом донорские лимфоидные клетки обычно являются единственными элементами, характеризующимися способностью к хорошему приживлению.
У детей с синдромом Оменна, гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом или дефицитом адгезии лейкоцитов добиться устойчивого донорского приживления труднее. Опасные для жизни оппортунистические грибковые и вирусные инфекции, предшествующие аллотрансплантату, «-» влияют на исход ТГСК. Из-за этого пациентам с наиболее тяжелыми иммунодефицитами необходимо как можно раньше проводить трансплантацию, чтобы предотвратить инфекционные осложнения.
м) Наследственные заболевания обмена веществ. Наследственные метаболические заболевания объединяют широкую группу заболеваний, обусловленных избытком субстрата в тканях, вследствие дисфункций лизосом или пероксисом. ТГСК подтвердила свою эффективность для множества наследственных метаболических заболеваний, включая мукополисахаридоз 1-го типа (синдром Гурлер (Hurler, Gertrud)) и адренолейкодистрофию. Хотя некоторые из этих заболеваний поддаются лечению с помощью заместительной терапии экзогенными ферментами, клинические проявления заболевания имеют тенденцию прогрессировать с течением времени, особенно болезни ЦНС, при которых надежная доставка фермента невозможна. Считается, что ТГСК приводит к приживлению клеток микроглии, которые способны обеспечить новыми ферментами области, где заместительная ферментативная терапия, если таковая имеется, не может оказать существенного воздействия. Многочисленные исследования выявили значительное улучшение результатов для пациентов с относительно рано диагностированными основными заболеваниями, которые м.б. подвергнуты ТГСК прежде, чем возникнет серьезный, порой необратимый, ущерб от избытка субстрата.
