Из-за большого диапазона нормальных показателей концентрации фосфора в плазме крови определение гипофосфатемии зависит от возраста (см. табл. 8). Нормальные показатели, которые указываются лабораторией, м.б. справедливы только для взрослых и непригодны для интерпретации результатов анализа у детей. Уровень фосфора в сыворотке 0,96 ммоль/л является нормальным значением для взрослого, указывает на клинически значимую гипофосфатемию у младенца.
Уровень фосфора в плазме крови далеко не всегда отражает его общие запасы в организме, т.к. только 1% фосфора является внеклеточным. Т.о., у ребенка м.б. значительный дефицит фосфора, несмотря на его нормальную концентрацию в плазме, когда он перемещается туда из в/клеточного пространства.
а) Этиология и патофизиология. Причины гипофосфатемии весьма разнообразны (табл. 9). Трансцеллюлярный сдвиг фосфора в кл. возникает при активации процессов, которые стимулируют использование фосфора кл. (гликолиз). Обычно этот сдвиг вызывает лишь незначительное, временное снижение концентрации фосфора в плазме крови, но при наличии в/клеточного дефицита фосфора его уровень в плазме может значительно снизиться, приводя к появлению симптомов острой гипофосфатемии.
Инфузия глюкозы стимулирует высвобождение инсулина, что приводит к попаданию глюкозы и фосфора в кл. Впоследствии фосфор используется в реакциях гликолиза и др. метаболических процессах. Описанные изменения могут отмечаться при лечении ДКА, и у детей с ДКА, как правило, отмечается истощение запасов фосфора из-за его потерь с мочой.
Возобновление питания у пациентов с белково-калорийной недостаточностью вызывает анаболизм, что приводит к значительному увеличению потребностей кл. в фосфоре. Повышенное поглощение фосфора для включения во вновь синтезированные соединения, содержащие фосфор, приводит к гипофосфатемии, которая м.б. тяжелой и симптоматической. Гипофосфатемия возобновления питания часто возникает во время лечения тяжелой нервной анорексии.
Это может также отмечаться во время лечения детей с недоеданием по любой причине, напр. кистозного фиброза, болезни Крона, ожогов, пренебрежения лечением, хронической инфекции или голода. Гипофосфатемия обычно возникает в течение первых пяти дней после возобновления кормления и профилактируется постепенным увеличением питания с помощью обоснованного добавления фосфора. Полное парентеральное питание без достаточной дотации фосфора также может вызвать гипофосфатемию.
Фосфор перемещается во в/клеточное пространство на фоне респираторного алкалоза и регрессирования респираторного ацидоза. Резкое снижение рСО2 за счет повышения в/клеточного pH стимулирует гликолиз, что приводит к интрацеллюлярному использованию фосфора и гипофосфатемии. Поскольку метаболический алкалоз оказывает меньшее влияние на в/клеточный pH (углекислый газ диффундирует через клеточные мембраны намного быстрее, чем бикарбонат), трансцеллюлярное перемещение фосфора минимально при метаболическом алкалозе.
Опухоли, для которых характерен динамичный рост, напр. лейкемия и лимфомы, могут потреблять большое количество фосфора, что приводит к гипофосфатемии. Подобное явление может возникнуть во время восстановления кроветворения после трансплантации костного мозга. При синдроме «голодных костей» наблюдается повышенное поглощение костной тканью фосфора, а также кальция и магния, что может вызвать дефицит в плазме всех трех ионов. Синдром «голодных костей» чаще всего встречается после паратиреоидэктомии по поводу гиперпаратиреоза, поскольку стимулирующий фактор остеолизиса быстро устраняется, но синтез костей продолжается.
Дефицит фосфора в питательных в-вах не характерен, поскольку фосфор содержится в большинстве продуктов. Однако младенцы весьма восприимчивы к нему из-за высокой потребности в фосфоре для адекватного роста, особенно скелета. Младенцы с ЭНМТ имеют очень быстрый рост скелета, а дефицит фосфора и рахит могут развиться, если их кормить только грудным молоком или смесью для доношенных детей. Наблюдается и относительный дефицит кальция. Дополнительное введение кальция и фосфора с использованием обогатителя грудного молока или специальной смеси для недоношенных детей предотвращает это осложнение.
Дефицит фосфора, иногда с сопутствующим дефицитом кальция и витамина D, возникает у младенцев, которые не получают достаточного количества молока или получают вскармливание заменителем молока, не соответствующим потребностям организма и неподходящим с точки зрения рациона.
Антациды, содержащие гидроксид алюминия (напр., Маалокс, миланта), связывают пищевой фосфор и секретируемый фосфор, ингибируя его всасывание. Это м.б. причиной дефицита фосфора и рахита у растущих детей. Похожий механизм вызывает гипофосфатемию у пациентов, которые принимают избыточное количество фосфорсвязывающих ЛС при лечении гиперфосфатемии. Добавление диализа к фосфорсвязывающим ЛС Т риск ятрогенной гипофосфатемии у детей с ХПН и с нормальной гиперфосфатемией. Такое осложнение, которое чаще встречается у младенцев, может усугубить почечную остеодистрофию.
Чрезмерная потеря фосфора почками возникает при различных наследственных и приобретенных заболеваниях. Поскольку ПТГ ингибирует резорбцию фосфора в проксимальных канальцах, гиперпаратиреоз вызывает гипофосфатемию. Однако преобладающим клиническим проявлением является гиперкальциемия, а гипофосфатемия обычно протекает бессимптомно. Уровень фосфора при гиперпаратиреозе не является чрезвычайно низким, и нет постоянной потери фосфора, потому что новое устойчивое состояние достигается при более низком уровне фосфора в плазме.
Т.о., почечная экскреция не превышает потребление в течение длительного времени. Атипичные ЗНО продуцируют ПТГ-подобный пептид, который имеет то же действие, что и ПТГ, вызывая гипофосфатемию и гиперкальциемию.
Различные заболевания м.б. причиной ренальных потерь фосфата, гипофосфатемии и рахита, возникающих на фоне избытка FGF-23. Эти нарушения включают Х-сцепленный гипофосфатемический рахит, индуцированную опухолью остеомаляцию, АуД-гипофосфатемический рахит и АуР-гипофосфатемический рахит 1-го и 2-го типов.
Синдром Фанкони является генерализованным дефектом проксимального канальца нефрона, приводящим к потере с мочой бикарбоната, фосфора, аминокислот, мочевой кислоты и глюкозы. Клинические проявления обусловлены наличием метаболического ацидоза и гипофосфатемии. У детей синдром Фанкони часто развивается на фоне основного генетического заболевания, обычно цистиноза, но он м.б. и вторичным по отношению к разл. токсинам и приобретенным заболеваниям. У некоторых пациентов наблюдается неполный синдром Фанкони, одним из проявлений которого м.б. потеря фосфора.
Болезнь Дента, Х-сцепленное заболевание, может вызывать потери фосфора почками и гипофосфатемию, хотя последняя в большинстве случаев отсутствует. Др. возможные проявления болезни Дента включают тубулярную протеинурию, гиперкальциурию, нефролитиаз, рахит и снижение функции почек. Болезнь Дента м.б. вторичной по отношению к мутациям в гене, кодирующем Cl--канал, или гене OCRL1, который также может вызывать синдром Лоу. Гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией является редким АуР-заболеванием, описанным в основном у родственников с Ближнего Востока.
Мутации в Na+-фосфатном ко-транспортере при этом заболевании вызывают гипофосфатемию, а осложнения могут включать нефролитиаз и остеопороз.
Метаболический ацидоз подавляет резорбцию фосфора в проксимальных канальцах. Кроме того, метаболический ацидоз вызывает трансцеллюлярный сдвиг фосфора из кл. из-за в/клеточного катаболизма. Этот свободный фосфор впоследствии теряется с мочой, что приводит к значительному истощению его запасов, даже если уровень фосфора в плазме м.б. нормальным. Обычно это отмечается при ДКА, при котором потери фосфора почками дополнительно увеличиваются за счет осмотического диуреза. После регрессирования метаболического ацидоза и назначения инсулина отмечается трансцеллюлярное перемещение фосфора в кл., при этом концентрация фосфора в плазме значительно снижается.
Увеличение ОЦК, обусловленное любой причиной, напр. гиперальдостеронизмом или синдромом неадекватной секреции АДГ, подавляет резорбцию фосфора в проксимальных канальцах. Это также отмечается при в/в-введении больших объемов жидкостей. Тиазидные и петлевые диуретики могут увеличивать выведение фосфора почками, но такое повышение редко бывает клинически значимым. Глюкозурия и глюкокортикоиды подавляют сохранение фосфора почками. Гипофосфатемия часто возникает после трансплантации почки в результате потери фосфора с мочой.
Возможные объяснения включают ранее существовавший вторичный гиперпаратиреоз в результате ХПН, терапию ГКС и активацию FGF-23 перед трансплантацией. Гипофосфатемия обычно купируется через несколько месяцев.
Как приобретенные, так и генетические причины дефицита витамина D связаны с гипофосфатемией, при этом имеет место многофакторный патогенез. При дефиците витамина D отмечается нарушение всасывания кальция в ЖКТ, что приводит к вторичному гиперпаратиреозу, при котором потери фосфора с мочой значительно увеличиваются. Отсутствие витамина D ингибирует всасывание фосфора в кишке и напрямую снижает резорбцию фосфора почками. Основным клиническим проявлением является рахит, хотя у некоторых пациентов наблюдается мышечная слабость, которая м.б. связана с дефицитом фосфора.
Алкоголизм является наиболее частой причиной тяжелой гипофосфатемии у взрослых. К счастью, многие факторы риска, которые предрасполагают взрослых алкоголиков к гипофосфатемии, обычно не проявляются у подростков (недоедание, злоупотребление антацидами, повторяющиеся эпизоды ДКА). Гипофосфатемия часто возникает при сепсисе, но механизм не ясен. Агрессивный, длительный гемодиализ, который может использоваться для лечения отравлений метанолом или этиленгликолем, также вызывает гипофосфатемию.
б) Клинические проявления. Различают острые и хронические проявления гипофосфатемии. Рахит возникает у детей с длительно сохраняющимся дефицитом фосфора. Клинические признаки рахита описаны в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
При гипофосфатемии тяжелой степени (обычно <0,32-0,48 ммоль/л) может поражаться любой орган, потому что фосфор играет решающую роль в поддержании адекватной энергии кл. Фосфор входит в состав АТФ и необходим для гликолиза. При неадекватном содержании фосфора уровни 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах снижаются, что ухудшает высвобождение кислорода из окси-Hb и тканевое дыхание. Тяжелая гипофосфатемия может вызвать гемолиз и дисфункцию лейкоцитов. Хроническая гипофосфатемия вызывает слабость и атрофию проксимальных мышц. У пациентов ОРИТ дефицит фосфора м.б. причиной неудач при отлучении от ИВЛ или вызвать ОДН.
Рабдомиолиз является наиболее частым осложнением острой гипофосфатемии, обычно возникающим при резком трансцеллюлярном перемещении фосфора в кл. у ребенка с его хронической потерей (нервная анорексия). На самом деле в некоторой степени рабдомиолиз является защитным механизмом, поскольку происходит высвобождение фосфора из кл. Др. проявления тяжелой гипофосфатемии включают кардиальную дисфункцию и неврологические расстройства, такие как тремор, парестезии, атаксия, судороги, делирий и кома.
в) Диагностика. Анамнез и рутинное лабораторное обследование часто позволяют предположить этиологию гипофосфатемии. При сборе анамнеза следует оценить питание, используемые ЛС и семейные заболевания. Гипофосфатемия и рахит у ЗЛ младшего возраста позволяют заподозрить генетический дефект реабсорбции фосфора в почках, синдром Фанкони, необоснованное применение антацидов, нерациональное питание, дефицит витамина D или генетический дефект метаболизма витамина D.
У пациента с синдромом Фанкони обычно наблюдаются метаболический ацидоз, глюкозурия, аминоацидурия и низкий уровень мочевой кислоты в плазме. Исследование концентрации 25-гидроксивитамина D, 1,25-гидроксивитамина D, кальция и ПТГ позволяет провести ДД разл. заболеваний, сопровождающихся дефицитом витамина D и первичными потерями фосфатов с мочой. Гиперпаратиреоз легко диагностируется на основании увеличения концентрации ПТГ и кальция в плазме крови.
г) Лечение. Уровень фосфора в плазме, наличие симптомов, вероятность хронической потери и продолжающиеся потери определяют подход к терапии. Легкая гипофосфатемия не требует лечения, если только клиническая ситуация не предполагает хронической потери фосфора или продолжающихся потерь. Пероральный фосфор может вызвать диарею, поэтому суточную дозу следует разделить. В/в-инфузия эффективна у пациентов с тяжелым дефицитом или непереносимостью пероральных ЛП.
Фосфор для в/в-введения доступен в виде натрия фосфата* или калия фосфата*, выбор р-ра обычно зависит от концентрации К+ в плазме крови пациента. Начальные дозы составляют 0,08-0,16 ммоль/кг в течение 6 ч. Доступны пероральные ЛП фосфора с разл. соотношением Na+:K+. Это важные сведения, поскольку некоторые пациенты могут не переносить нагрузку К+, тогда как добавление К+ м.б. полезным при некоторых заболеваниях, таких как синдром Фанкони и недоедание.
Поддерживающая доза для перорального приема составляет 2-3 ммоль/кг в сутки (дробно), хотя значительно варьирует и зависит от индивидуальных особенностей пациентов.
P.S. *В РФ не зарегистрирован.
Повышение содержания фосфора в рационе является единственным вмешательством, необходимым младенцам с недостаточным потреблением. Др. пациентам также м.б. полезно повышенное содержание фосфора в рационе, обычно из молочных продуктов. Пациентам с гипофосфатемией следует прекратить прием фосфоросвязывающих антацидов. Некоторые заболевания требуют специфической терапии.
