Известны два врожденных дефекта в специализированном пути метаболизма фруктозы: доброкачественная или эссенциальная фруктозурия и наследственная непереносимость фруктозы. Недостаточность фруктозо-1,6-бисфосфатазы, хотя в строгом смысле не является дефектом специализированного пути фруктозы, обсуждается в отдельной статье на сайте - просим вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
а) Недостаточность фруктокиназы (эссенциальная или доброкачественная фруктозурия). Недостаточность фруктокиназы клинически не проявляется. Фруктозурия обычно является случайной находкой, так как моча бессимптомного пациента содержит восстанавливающее в-во. Лечение не требуется, прогноз благоприятный.
Наследование является АуР, частота составляет 1:120 000 живорождений. Ген, кодирующий фруктокиназу (КНК), расположен на хромосоме 2p23.3.
Фруктокиназа катализирует первую стадию метаболизма пищевой фруктозы: превращение фруктозы во фруктозо-1-фосфат (см. рис. ниже). Без этого фермента поступившая с пищей фруктоза не метаболизируется; ее уровень повышен в крови, и она выводится с мочой, поскольку почечный порог для фруктозы практически отсутствует.
Результаты Clinitest выявляют вещество, уменьшающее количество мочи, которое м.б. идентифицировано как фруктоза методом хроматографии.
б) Дефицит фруктозо-1,6-бисфософатальдолазы (альдолаза В, наследственная непереносимость фруктозы). Недостаточность фруктозо-1,6-бисфосфатальдолазы (альдолазы-В) — тяжелое состояние младенцев, вызванное недостаточностью активности альдолазы В в печени, почках и кишечнике. Этот фермент катализирует гидролиз фруктозо- 1,6-бисфосфата до триозофосфата и глицеральдегидфосфата.
Этот же фермент также гидролизует фруктозо-1-фосфат. При отсутствии активности ферментов происходит быстрое накопление фруктозо-1-фосфата, что проявляется серьезными симптомами при приеме пищи, содержащей фруктозу.
1. Эпидемиология и генетика. Точная частота наследственной непереносимости фруктозы (ННФ) неизвестна, но, по оценкам, составляет один случай на каждые 26 000 живорождений. ННФ наследуется по АуР-типу. Ген ALDOB находится на хромосоме 9q22.3. Известно не менее 40 патогенных вариантов, вызывающих ННФ.
Наиболее распространенный патогенный вариант, идентифицированный у северных европейцев, — это единственный миссенс-вариант, трансверсия G → С в экзоне 5, что приводит к замене нормального аланина в положении 149 на пролин. Этот вариант, наряду с двумя др. вариантами миссенс (p.A174D и p.N334K), составляет 80-85% ННФ в Европе и США.
Диагностика ННФ м.б. произведена прямым анализом ДНК на общие варианты и фосфорной магнитно-резонансной спектроскопией.
2. Клинические проявления. У заболевших не наблюдается симптомов до тех пор, пока в рацион не будет введена фруктоза или сахароза (столовый сахар) (обычно из фруктов, фруктового сока или подслащенных злаков). Признаки и симптомы обычно проявляются в младенчестве, когда вводятся продукты или смеси, содержащие эти сахара.
Некоторые пациенты очень чувствительны к фруктозе, тогда как др. могут переносить умеренный прием (до 250 мг/кг в сутки). Среднее потребление фруктозы в западных странах составляет 1-2 г/кг в сутки. Ранние клинические проявления напоминают галактоземию и включают желтуху, гепатомегалию, рвоту, летаргию, раздражительность и судороги. Также может наблюдаться более высокая частота глютеновой болезни у пациентов с ННФ (>10%), чем в общей популяции (1-3%).
По мере взросления у пациентов обычно появляется отвращение к продуктам, содержащим фруктозу, из-за связанных с ними симптомов тошноты, рвоты и боли в животе.
Характерные лабораторные данные включают лактаацидоз, гипофосфатемию, гиперурикемию и гипермагниемию. Также наблюдаются увеличенное время свертывания крови, гипоальбуминемия, повышение уровня билирубина и трансаминаз и дисфункция проксимальных канальцев.
Употребление фруктозы в большом количестве вызывает симптоматическую гипогликемию; чем выше потребление, тем тяжелее клиническая картина. Хроническое употребление в пищу приводит к нарушению нормального роста и заболеваниям печени. Если потребление фруктозы сохраняется, эпизоды гипогликемии повторяются, что приводит к прогрессирующей почечной и печеночной недостаточности и, в конечном счете, к смерти.
3. Диагностика. Присутствие восстанавливающего в-ва в моче во время острого приступа повышает вероятность ННФ. Введение фруктозы внутрь больше не считается диагностическим подходом из-за высокого риска для пациента, который может серьезно заболеть после теста. Окончательный диагноз ставится путем демонстрации двух патогенных вариантов ALDOB при молекулярно-генетическом тестировании.
Распространенный патогенный вариант (замена Pro на Ala в положении 149) составляет 53% аллелей ННФ во всем мире. Альтернативой является выявление недостаточной активности печеночной фруктозо-1-фосфатальдолазы (альдолазы В) при биопсии печени.
4. Лечение. Симптоматическое лечение острых эпизодов достигаются путем коррекции гипогликемии с помощью в/в введения декстрозы («Глюкозы»), поддерживающего лечения печеночной недостаточности и коррекции метаболического ацидоза. Полное выведение фруктозы обычно быстро меняет симптомы и приводит к нормализации связанных с ними метаболических нарушений.
Краеугольным камнем длительного лечения является полное удаление всех источников сахарозы, фруктозы и сорбита из рациона. Это м.б. сложно, так как эти сахара являются широко используемыми добавками, которые содержатся даже в большинстве ЛП. При лечении улучшается дисфункция печени и почек и обычно наблюдается отставание в росте.
Интеллектуальное развитие обычно не нарушается. По мере взросления пациента симптомы становятся слабее даже после приема фруктозы; долгосрочный прогноз хороший. Из-за добровольного отказа от сахарозы в рационе пациенты редко страдают кариесом. Следует проявлять осторожность во избежание в/в введения жидкости, содержащей фруктозу, во время госпитализации.
