а) Альбинизм. Врожденный кожно-глазной альбинизм — частичное или полное отсутствие образования меланина в коже, волосах и глазах, несмотря на нормальное количество, структуру и распределение меланоцитов. Врожденный кожно-глазной альбинизм можно разделить на два основных класса: альбинизм с аномальной функцией белков, участвующих в образовании и переносе меланина, и альбинизм с дефектами меланосом (табл. 1).
Тирозиназа — медьсодержащий фермент, который катализирует несколько этапов биосинтеза меланина. Тирозиназа-«+» варианты характеризуются потемнением волосяной луковицы при инкубации с тирозином.
Кожно-глазной альбинизм 1-го типа характеризуется значительным снижением или отсутствием активности тирозиназы. Кожно-глазной альбинизм 1А типа, самая тяжелая форма, характеризуется отсутствием видимого пигмента в волосах, коже и радужной оболочке глаз (рис. 1). Это проявляется светобоязнью, нистагмом, снижением остроты зрения, белыми волосами и белой кожей. Радужная оболочка глаз серо-голубая при косом освещении и ярко-розовая в отраженном свете.
Рисунок 1. Белые волосы и кожа при кожно-глазном альбинизме 1-го типа
Кожно-глазной альбинизм 1В типа, или желтый мутантный альбинизм, проявляется при рождении в виде белых волос, розовой кожи и серых глаз. Этот тип особенно распространен в общинах амишей (североамериканская религиозная группа). Постепенно волосы становятся рыжими, кожа слегка загорает на солнце, а радужная оболочка глаз может накапливать некоторое количество коричневого пигмента, что приводит к улучшению остроты зрения. Светобоязнь и нистагм выражены незначительно.
При чувствительном к температуре кожно-глазном альбинизме аномальная тирозиназа характеризуется сниженной активностью при температуре 35-37 °C (95-98,6 °F). Поэтому более холодные области тела, такие как конечности и голова, в некоторой степени пигментированы, а др. участки кожи остаются депигментированными.
При кожно-глазном альбинизме 2-го типа фенотип может различаться от почти нормального до очень похожего на альбинизм 1-го типа. Это самая распространенная форма альбинизма в мире. При рождении меланин присутствует в небольшом количестве или отсутствует полностью, но пигмент, особенно оранжевый, может накапливаться в детском возрасте, придавая коже соломенный или светло-коричневый цвет у лиц европеоидной расы.
Могут появляться пигментные невусы. С возрастом происходит прогрессирующее улучшение остроты зрения и уменьшение нистагма. У чернокожих людей м.б. желто-коричневая кожа, темно-коричневые веснушки на участках, подвергающихся воздействию солнечного света, и карие глаза. Коричневый кожно-глазной альбинизм — аллельный вариант кожно-глазного альбинизма 2-го типа.
Синдромы Прадера-Вилли (Prader-Willi syndrome) и Ангельмана (Angelman syndrome) также характеризуются гипопигментацией и имеют делеции, включающие ген (OCA2). Этот ген участвует в развитии кожно-глазного альбинизма 2-го типа.
Кожно-глазной альбинизм 3-го типа (рыжеватый альбинизм) наблюдается преимущественно у пациентов африканского происхождения. Он характеризуется рыжими волосами, красновато-коричневой кожей, пигментными невусами, веснушками, красновато-коричневыми или карими глазами, нистагмом, светобоязнью и снижением остроты зрения.
Кожно-глазной альбинизм 4-го типа — редкий вариант альбинизма, клинически похожий на кожно-глазной альбинизм 2-го типа.
Синдром Кросса-Мак-Кьюсика-Брина (Cross-McKusick-Breen syndrome) включает ти-розиназа-«+» альбинизм с аномалиями глаз, когнитивными нарушениями, спастичностью и атетозом. Генетический дефект не идентифицирован.
Из-за отсутствия нормальной защиты, обеспечиваемой в норме достаточным количеством эпидермального меланина, люди с альбинизмом предрасположены к развитию солнечного кератоза и рака кожи, вызванных повреждением кожи УФ. Им следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем широкого спектра действия.
1. Кожно-глазной альбинизм с патологией меланосом. Синдром Херманского-Пудляка — совокупность АуР генетических нарушений, характеризующихся кожно-глазным альбинизмом, накоплением цероидов в лизосомах и увеличением времени кровотечения. У мышей обнаружены 16 различных генетических локусов, которые продуцируют мутантные фенотипы окраски шерсти, связанные с дефицитом тромбоцитов. У людей идентифицировано 10 локусов.
Синдром Шедьяка-Хигаси — еще одна генетическая аномалия, связанная с дисфункцией лизосомных органелл. У пациентов с синдромом Шедьяка-Хигаси наблюдается гипопигментация кожи, глаз и волос; увеличение времени кровотечения и легкое образование экхимозов; рецидивирующие инфекции; нарушение функции естественных клеток-киллеров; и периферическая нейропатия. Синдром Шедьяка-Хигаси вызван мутациями в гене CHS1/LYST, который регулирует лизосомальную миграцию.
б) Нарушения миграции меланобластов. См. табл. 1.
1. «Пегая кожа», пьебалдизм (частичный альбинизм). Это врожденное АуД-заболевание, характеризующееся четко очерченными беспигментными пятнами, которые чаще всего появляются на лбу, передней части кожи головы (образуя белую «челку»), вентральной стороне туловища, локтях и коленях. В лишенных пигмента областях могут присутствовать островки нормальной или более темной пигментации (рис. 2).
Рисунок 2. Беспигментное пятно с островками гиперпигментации при частичном альбинизме
Пятна — результат постоянного локального отсутствия меланоцитов в результате дефекта протоонкогена KIT, который кодирует трансмембранную тирозинкиназу рецептора клеточной поверхности.
Области депигментации возникают из-за дефекта миграции меланобластов из нервного гребня во время в/утробного развития. Причина того, что «пегая кожа» — локальный, а не генерализованный процесс, неизвестна. Частичный альбинизм следует дифференцировать от витилиго (м.б. прогрессирующим и обычно это не врожденное заболевание), беспигментного невуса и синдрома Варденбурга.
2. Синдром Варденбурга. Синдром Варденбурга также проявляется при рождении в виде локальных участков депигментированной кожи и волос. Выделяют четыре типа синдрома Варденбурга. Отличительная черта синдрома Варденбурга 1-го типа — белая «челка», которая наблюдается у 20-60% пациентов. Только 15% пациентов имеют участки гипопигментации кожи. Глухота отмечается у 9-37% пациентов, гетерохромия радужки — у 20%, сросшиеся брови (синофриз) — у 17-69% пациентов.
Dystopia canthorum (т.е. телекант, латеральное смещение внутреннего угла глаза) наблюдается у всех пациентов с синдромом Варденбурга 1-го типа. Синдром Варденбурга 2-го типа аналогичен типу 1, за исключением того, что у пациентов с типом 2 отсутствует телекант, но частота глухоты также повышена. Синдром Варденбурга 3-го типа аналогичен типу 1, за исключением того, что пациенты также имеют аномалии конечностей. Его также называют синдромом Клейна-Варденбурга (Klein-Waardenburg syndrome).
Синдром Варденбурга 4-го типа также называют синдромом Шаха-Варденбурга (Shah-Waardenburg syndrome). Все пациенты этого типа страдают болезнью Хиршспрунга (Hirschsprung), телекант у них встречается редко.
3. Комплекс туберозного склероза (гены TSC1, TSC2). См. обсуждение этого комплекса в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
4. Гипомеланоз Ито. Гипомеланоз Ито (Hypomelanosis of Ito) — редкое врожденное заболевание кожи, которым страдают мальчики и девочки. Возможны сопутствующие дефекты в нескольких системах органов. Не обнаружено доказательств генетической передачи. Описан хромосомный мозаицизм и хромосомные транслокации. Гипомеланоз Ито в настоящее время считается скорее описательным, чем окончательным диагнозом. Блашкоидный или мозаичный гипомеланоз — лучший описательный термин.
Поражения кожи при гипомеланозе Ито обычно присутствуют при рождении, но могут появляться позже, в первые 2 года жизни. Кожные элементы похожи на негативное изображение изменений при синдроме недержания пигмента и состоят из причудливых, образующих узор гипопигментированных пятен, расположенных на поверхности тела в виде четко ограниченных завитков, полос и пятен вдоль линий Блашко (Blaschko lines) (рис. 3). Кожа на ладонях, подошвах и слизистые оболочки остаются интактными.
Рисунок 3. Мраморные гипопигментированные полосы на животе при гипомеланозе Ито
Гипопигментация неизменна в детстве, но постепенно исчезает в зрелом возрасте. Степень депигментации различается от гипопигментации до ахромии. Развитию пигментных изменений не предшествуют ни воспалительные, ни везикулярные поражения, как при синдроме недержания пигмента. Гипопигментированные области характеризуются меньшим количеством мелких меланоцитов и уменьшением числа гранул меланина в базальном слое клеток по сравнению с нормальной кожей. Воспалительные клетки и недержание пигмента отсутствуют.
У большинства пациентов с мозаичным гипомеланозом нет сопутствующих пороков развития, но изредка могут поражаться др. системы органов. Чаще всего наблюдается патология НС, включая умственную отсталость (70%), судороги (40%), микроцефалию (25%) и мышечную гипотонию (15%). На втором месте находится костно-мышечная система: отмечаются сколиоз и деформации ГК и конечностей. Незначительные офтальмологические нарушения (косоглазие, нистагм) присутствуют у 25% пациентов, а у 10% обнаруживают пороки сердца.
Эти показатели, вероятно, завышены, потому что пациенты с изолированным кожным заболеванием часто не обращаются за дальнейшим обследованием.
ДД включает систематизированный беспигментный невус, который представляет собой стабильную лейкодерму, не связанную с системными проявлениями. ДД с недержанием пигмента, особенно с гипопигментированной IV стадией, имеет решающее значение для генетического консультирования, поскольку недержание пигмента, в отличие от гипомеланоза Ито, наследуется.
5. Витилиго:
- Эпидемиология и этиология. Витилиго — приобретенная депигментация в виде пятен, связанная с разрушением меланоцитов. Заболевание представляет собой клиническую конечную точку — результат сложного взаимодействия экологических, генетических и иммунологических факторов. Предложены аутоиммунные, генетические, аутоцитотоксические и нейронные теории. Распространенность в большинстве популяций составляет 0,5-2,0%.
В развитии витилиго есть аутоиммунный компонент. У 80% пациентов с активным заболеванием есть АТл к поверхностному АГн на пигментированных меланоцитах. Эти АТл цитотоксичны для меланоцитов. Также обнаружена корреляция между активностью заболевания и титром сывороточных антимеланоцитарных АТл. Меланоцит-специфические CD8+ Т-лимфоциты также участвуют в патогенезе витилиго. Эти АТл и Т-клетки распознают множество ферментативных и структурных белков меланоцитов.
Генетическая эпидемиология витилиго — часть более широкого генетически детерминированного аутоиммунного и аутовоспалительного диатеза. У 15-20% пациентов с генерализованным витилиго есть один или несколько родственников первой степени родства с этим же заболеванием. В этих семьях генетический образец наводит на мысль о полигенном многофакторном наследовании.
У остальных пациентов заболевание возникает спорадически. Полногеномные исследования ассоциаций у пациентов с витилиго выявили значительное количество ассоциированных генов, среди которых наблюдается регулярная взаимосвязь с DDR1, ХВР1, NLRP1, PTPN22 и СОМТ, хотя обнаружена роль и многих др. генов.
Многие специалисты считают, что причина разрушения меланоцитов при витилиго — эндогенная аномалия клеток. Ученые предположили, что меланоциты разрушаются из-за накопления токсичного промежуточного продукта синтеза меланина и/или отсутствия защиты от перекиси водорода и др. кислородных радикалов. Есть данные in vitro, что некоторые из этих метаболитов м.б. летальными для меланоцитов. Др. ученые считают, что нейрохимические факторы повреждают меланоциты и вызывают депигментацию. Эта возможность объяснила бы локализацию сегментарного витилиго, которое примерно соответствует ходу дерматома.
- Клинические проявления. Выделяют два подтипа витилиго: генерализованное (несегментарное) и сегментарное. Эти подвиды представляют собой совершенно разные заболевания (табл. 2). Генерализованное витилиго (85-90% случаев) можно разделить на распространенное (тип А) и локализованное (тип В). У ~50% всех пациентов с витилиго заболевание манифестирует до 18 лет, и у 25% депигментация обнаруживается в возрасте <8 лет.
У большинства детей наблюдается генерализованная форма, но сегментарный тип чаще встречается у детей, чем у взрослых. Пациенты с генерализованной формой обычно имеют удивительно симметричный узор из белых пятен (рис. 4), края которых м.б. несколько гиперпигментированы. Пятна располагаются на дистальных отделах конечностей и/или вокруг естественных отверстий (напр., вокруг рта, глаз, ноздрей и т.п.). Иногда почти вся поверхность кожи лишена пигмента. Витилиго может развиваться на участках травмированной кожи (феномен Кёбнера (Koebner phenomenon)) (рис. 5).
Рисунок 4. Симметричные депигментированные участки витилиго с четкими границами
Рисунок 5. Феномен Кёбнера на фоне повседневной деятельности: A, B — потирание век; C, D — следы от нижнего белья; E, F — следы от обуви
Существует несколько разновидностей локализованного витилиго. Одна из форм локализованного витилиго — феномен галоневуса, при котором на периферии доброкачественных родинок образуются беспигментные кольца. Преждевременное поседение волос на коже головы (полиоз) также считается формой локализованного витилиго. При сегментарном витилиго беспигментные области ограничены квазидерматомным распределением. Этот тип витилиго быстро развивается и прогрессирует в определенной области без появления депигментации в др. областях.
У 20% пациентов с витилиго встречается ряд аутоиммунных заболеваний, включая болезнь Аддисона, тиреоидит Хасимото (Hashimoto thyroiditis), пернициозную анемию, СД, гипопаратиреоз и полигландулярный аутоиммунный синдром с селективным дефицитом IgA. У пациентов с витилиго описаны и др. заболевания с возможными иммунными дефектами, такие как очаговая алопеция и ограниченная склеродермия.
Синдром Фогта-Коянаги-Харады (Vogt-Koyanagi-Harada syndrome) — витилиго в сочетании с увеитом, дизакузией, менингоэнцефалитом и депигментацией кожи, волос на коже головы, бровей и ресниц. При синдроме Алессандрини (Alezzandrini syndrome) витилиго сочетается с тапеторетинальной дегенерацией и глухотой.
Исследование ранних изменений кожи под световым микроскопом выявляет легкие воспалительные изменения. Со временем в меланоцитах происходят дегенеративные изменения, приводящие к их полному исчезновению.
ДД витилиго включает др. причины обширной приобретенной лейкодермы. Два самых распространенных диагноза — разноцветный лишай и поствоспалительная гипопигментация.
В РФ при витилиго также назначают*:
{5С} анализ крови биохимический общетерапевтический (общий белок, глюкоза, креатинин, билирубин общий, билирубин прямой, АЛТ и ACT) для оценки общего состояния, выявления противопоказаний к фототерапии и системной терапии, контроля безопасности проводимого лечения;
{5С} ОАМ для выявления противопоказаний к фототерапии.
P.S. * КР РФ «Витилиго», 2020 г.
- Лечение. Локальные участки витилиго могут уменьшаться под действием местных ГКС с высокой активностью, такролимуса или пимекролимуса для местного применения. У пациентов с более обширным поражением предпочтительным методом лечения считается узкополосный УФ типа В с длиной волны 311.
Системную терапию и депигментацию всего тела у детей применяют редко. При всех формах витилиго ответ на терапию медленный, занимает от многих месяцев до нескольких лет. Если пациент не заинтересован в лечении, можно использовать косметический камуфляж. Все области витилиго чувствительны к воздействию солнечных лучей, поэтому следует соблюдать осторожность, чтобы минимизировать попадание солнечного света на пораженные участки. В небольшом проценте случаев наблюдается спонтанная ремиссия.
В РФ для лечения витилиго также назначают*:
{2В} флутиказон крем 0,05% (с 1 года), наносить 1 р/сут тонким слоем до 3 мес в соответствии с непрерывной схемой лечения и до 6 мес при прерывистой схеме;
{5С} бетаметазон крем, мазь 0,05% (с 1 года), наносить на пораженные участки кожи тонким слоем 1 р/сут до 3 мес в соответствии с непрерывной схемой лечения и до 6 мес при прерывистой схеме;
{5С} метилпреднизолона ацепонат 0,1% мазь, крем (с 4 мес) наносить на пораженные участки кожи 1 р/сут до 3 мес в соответствии с непрерывной схемой лечения и до 6 мес при прерывистой схеме.
